Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Fehér, háromszögletű, 8,5 mm átmérőjű filmtabletta, melynek egyik oldalán "GSI", a másik oldalán "150" szerepel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóGilead Sciences Ireland UC Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 123 mg tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 78 mg laktóz (monohidrát formájában) tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag Kroszkarmellóz-nátrium Laktóz-monohidrát Magnézium-sztearát (E 572) Mikrokristályos cellulóz (E 460) Hidegen duzzadó keményítő Filmbevonat Glicerin-triacetát (E 1518) Hipromellóz (E 464) Laktóz-monohidrát Titán-dioxid (E 171) Javallat4.1 Terápiás javallatok HIV-1-fertőzés A Viread 123 mg filmtabletta más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt alkalmazva, HIV-1-fertőzött, NRTI-rezisztenciát vagy az elsővonalbeli gyógyszerek alkalmazását kizáró toxicitást mutató, 6 - <12 éves, 17 - <22 kg testtömegű gyermekgyógyászati betegek kezelésére javallott. Korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt HIV-1-fertőzött betegeknél a Viread alkalmazásáról a betegek egyéni vírusrezisztencia vizsgálatának és/vagy kezelési kórtörténetének alapján kell dönteni. Hepatitis B-fertőzés A Viread 123 mg filmtabletta krónikus hepatitis B kezelésére javallott 6 és <12 éves kor közötti gyermekeknél, akiknek testtömege legalább 17 kg és kevesebb mint 22 kg, és: • kompenzált májbetegség és immunaktív betegség bizonyítéka, azaz aktív vírusreplikáció és tartósan emelkedett szérum GPT-szint, vagy közepes-súlyos gyulladás és/vagy fibrosis szövettani bizonyítéka. A gyermekgyógyászati betegek kezelésének megkezdéséről szóló döntéssel kapcsolatban lásd a 4.2, 4.4, 4.8 és 5.1 pontot. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A terápiát a HIV-fertőzés és/vagy a krónikus hepatitis B kezelésében gyakorlott orvosnak kell kezdeményeznie. Adagolás HIV-1 és krónikus hepatitis B: A javasolt adag HIV-1-fertőzés és krónikus hepatitis B kezelésére, 6 - <12 éves, 17 - <22 kg testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél, akik le tudják nyelni a filmtablettát, naponta egyszer egy 123 mg-os tabletta per os, étkezés közben bevéve. A HIV-1-fertőzés és krónikus hepatitis B, 6 - <12 éves gyermekgyógyászati betegeknél való kezeléssel kapcsolatban lásd a Viread 163 mg filmtabletta alkalmazási előírását 22 - <28 kg testtömegű, illetve a Viread 204 mg filmtabletta alkalmazási előírását 28 - <35 kg testtömegű gyermekek esetében. A Viread 33 mg/g granulátum formájában is kapható HIV-1-fertőzés és krónikus hepatitis B kezelésére, 2 - <12 éves, <17 kg testtömegű, vagy a filmtablettát lenyelni nem tudó gyermekgyógyászati betegeknél. Lásd a Viread 33 mg/g granulátum alkalmazási előírását. A gyermekgyógyászati betegek kezelésére vonatkozó döntést az egyes betegek igényeinek gondos mérlegelése és a jelenlegi gyermekgyógyászati kezelési irányelvek, beleértve a kiindulási szövettani információk alapján kell meghozni. A hosszú távú virológiai szuppresszió előnyeit a terápia folytatásával mérlegelni kell a tartós kezelés kockázatával szemben, beleértve a rezisztens hepatitis Bvírus megjelenését és a csont- és a vesetoxicitás hosszú távú hatását illető bizonytalanságot (lásd 4.4 pont). A szérum GPT-értéknek tartósan, a kezelés előtt legalább 6 hónapig emelkedettnek kell lennie az olyan gyermekgyógyászati betegeknél, akiknek kompenzált májbetegsége van HBeAg-pozitív hepatitis B miatt, és legalább 12 hónapig a HBeAg-negatív hepatitis B betegeknél. A kezelés időtartama krónikus hepatitis B-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél A kezelés optimális időtartama nem ismert. A kezelés megszakítása a következőképpen mérlegelhető: - HBeAg-pozitív, cirrhosisban nem szenvedő betegeknél legalább 12 hónapon keresztül kell alkalmazni a kezelést a HBe szerokonverzió igazolása (HBeAg és HBV DNS eltűnése, anti-HBe kimutatásával két egymást legalább 3-6 hónappal követő szérummintán) után, illetve a HBs szerokonverzióig, vagy ha a hatásosság csökken (lásd 4.4 pont). A szérum GPT- és HBV DNS-szintje a kezelés befejezése után a késői virológiai relapszus észlelése érdekében rendszeresen ellenőrizendő. - HBeAg-negatív, cirrhosisban nem szenvedő betegek esetén a kezelést legalább a HBs szerokonverzióig, vagy a hatásosság bizonyított elmúlásáig folytatni kell. A kezelés megszakítása szintén fontolóra vehető stabil virológiai szuppresszió elérése után (azaz legalább 3 évig), feltéve hogy a szérum GPT- és HBV DNS-szinteket a kezelés megszakítása után rendszeresen utánkövetik bármely virológiai relapszus detektálásához. 2 évnél hosszabb kezelés esetén rendszeres felülvizsgálat ajánlott annak megállapítására, hogy a választott kezelés folytatása továbbra is megfelelő-e a beteg számára. Kihagyott adag Ha egy beteg a szokásos bevételi időponttól számított 12 órán belül elfelejt bevenni egy Viread adagot, a beteg a lehető leghamarabb vegye be a Vireadot étkezés alkalmával, és folytassa a szokásos adagolását. Ha több mint 12 óra telt el a Viread adag kihagyása óta, és már majdnem elérkezett a következő adag bevételének ideje, a beteg ne vegye be a kihagyott adagot, hanem egyszerűen folytassa a szokásos adagolást. Ha a Viread bevétele után több mint 1 órával a beteg hány, be kell venni egy másik tablettát. Ha a Viread bevételét követő 1 óra után hány a beteg, nem szükséges egy másik adagot bevenni. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A tenofovir-dizoproxil alkalmazása vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis beállítására (lásd 4.4 és 5.2 pont). Ha egyidejű HIV és hepatitis B (HBV) fertőzésben szenvedő betegeknél leállítják a Viread 123 mg filmtabletta alkalmazását, akkor ezeknél a betegeknél gondosan figyelni kell a hepatitis exacerbatiójának jeleit (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb, HIV-1-fertőzött vagy krónikus hepatitis B-ben szenvedő gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Viread 123 mg filmtablettát naponta egyszer, per os, étkezés közben kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános A HBV-fertőzött betegeknek a tenofovir-dizoproxil-kezelés megkezdése előtt HIV-antitest-vizsgálatot kell ajánlani (lásd alább az Együttes fertőzés HIV-1-gyel és hepatitis B-vel). Hepatitis B A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a tenofovir-dizoproxilról nem bizonyították be, hogy megakadályozza a HBV másoknak való átadásának kockázatát szexuális érintkezés vagy vérrel való szennyezés esetén. Megfelelő óvintézkedéseket kell továbbra is alkalmazni. Együttes alkalmazás más gyógyszerekkel - A Viread más, tenofovir-dizoproxilt vagy tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszerrel egyidejűleg nem alkalmazható. - A Viread egyidejűleg nem alkalmazható adefovir-dipivoxillal - Tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Hármas nukleozid-/nukleotid terápia HIV-1-fertőzött betegeknél a korai stádiumban jelentkező nagyarányú virológiai hatástalanságról és rezisztencia kialakulásáról számoltak be abban az esetben, ha a tenofovir-dizoproxilt lamivudinnal és abakavirral, illetve lamivudinnal és didanozinnal kombinálva adták, naponta egyszer. Vesére és csontra gyakorolt hatások felnőtteknél Vesére gyakorolt hatások A tenofovir elsősorban a vese útján távozik a szervezetből. A tenofovir-dizoproxil klinikai alkalmazása során veseelégtelenségről, vesekárosodásról, emelkedett kreatinin-szintről, hypophosphataemiáról és proximalis tubulopathiáról (beleértve a Fanconi-szindrómát is) számoltak be (lásd 4.8 pont). Vesekárosodás A tenofovir renális biztonságosságának tekintetében csak nagyon korlátozott mértékű vizsgálatokat végeztek csökkent veseműködésű felnőtt betegeknél (kreatinin-clearance < 80 ml/perc). Csontra gyakorolt hatások A tenofovir-dizoproxil által kiváltott proximalis renalis tubulopathiához olyan csontrendellenességek társulhatnak, mint az osteomalacia, amely tartós vagy romló csontfájdalomként jelenhet meg, és amely ritkán csonttöréshez járulhat hozzá (lásd 4.8 pont). A csontsűrűség (bone mineral density, BMD) csökkenését figyelték meg a tenofovir-dizoproxilkezelés mellett, randomizált, kontrollos, legfeljebb 144 hétig tartó klinikai vizsgálatokban, HIV- vagy HBV-fertőzött betegeknél (lásd 4.8 és 5.1 pont). A BMD csökkenése általában javult a kezelés abbahagyását követően. Egyéb (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a BMD-ben bekövetkezett legkifejezettebb csökkenést a megerősített hatású proteáz-inhibitort tartalmazó kezelés részeként tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél tapasztalták. Összességében, tekintettel a tenofovir-dizoproxilhoz társuló csontrendellenességekre és a tenofovir-dizoproxilnak a csont egészségére és a törési kockázatra gyakorolt hatására vonatkozó hosszú távú adatok korlátozottságára, az osteoporosisos betegeknél illetve akiknek az anamnézisében csonttörés szerepel, megfontolandó más kezelések alkalmazása. Amennyiben csontrendellenességek gyanúja merül fel vagy azok kimutatásra kerülnek, megfelelő szakemberhez kell fordulni. Vesére és csontra gyakorolt hatások gyermekgyógyászati populációban A csontra gyakorolt és a nephrotoxicitással kapcsolatos hosszú távú hatásokat illetően jelenleg még bizonytalanság van. Továbbá nem lehet teljes bizonyossággal kijelenteni, hogy a nephrotoxicitás reverzibilis. Ezért a kezelés előny-kockázat profiljának minden esetre, külön-külön történő, megfelelő meghatározásához, a kezelés alatti megfelelő monitorozással kapcsolatos döntéshez (beleértve a kezelés leállításával kapcsolatos döntést is), valamint a kiegészítés megfontolásához multidiszciplináris megközelítés javasolt. Vesére gyakorolt hatások A GS-US-104-0352 jelű vizsgálat során a proximalis renalis tubulopathiának megfelelő, vesével kapcsolatos mellékhatásokról számoltak be, HIV-1-fertőzött 2 - <12 éves gyermekgyógyászati betegeknél (lásd 4.8 és 5.1 pont). Vesefunkció monitorozása A tenofovir-dizoproxil-kezelés megkezdése előtt minden betegnél javasolt a vesefunkció felmérése (kreatinin-clearance és szérum foszfátszint), valamint a veseműködés monitorozása a veseműködési zavar kockázati tényezőivel nem rendelkező betegek esetében két-négyhetes kezelés után, háromhavi kezelés után, ezt követően pedig három-hathavonta. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél a veseműködés ennél gyakoribb ellenőrzése szükséges. Vesével kapcsolatos kezelés Ha bármelyik, tenofovir-dizoproxillal kezelt gyermekgyógyászati beteg szérum foszfátszintje igazoltan < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vér káliumszint, valamint a vizelet cukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Amennyiben vese-rendellenességek gyanúja merül fel vagy azok kimutatásra kerülnek, nefrológushoz kell fordulni, a tenofovir-dizoproxillal történő kezelés megszakításának mérlegelése céljából. A tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg. Együttes alkalmazás és a nephrotoxicitás kockázata Kerülendő a tenofovir-dizoproxil nephrotoxikus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása (pl. aminoglikozidokkal, amfotericin B-vel, foszkarnettel, ganciklovirrel, pentamidinnel, vankomicinnel, cidofovirrel vagy interleukin-2-vel). Ha a tenofovir-dizoproxil és a nephrotoxikus hatóanyag egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciós értékeket hetente ellenőrizni kell. Tenofovir-dizoproxillal kezelt és veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be, nagy dózisú vagy többféle nem szteroid gyulladásgátló gyógyszer (NSAID) alkalmazásának megkezdése után. A vesefunkciót megfelelően ellenőrizni kell, amennyiben a tenofovir-dizoproxilt valamilyen NSAID-dal együtt alkalmazzák. Tenofovir-dizoproxilt ritonavirral vagy kobicisztáttal megerősített proteáz inhibitorral kombinációban kapó betegeknél vesekárosodás magasabb kockázatáról számoltak be. Ezeknél a betegeknél a vesefunkció szoros ellenőrzése szükséges (lásd 4.5 pont). A veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél a tenofovir-dizoproxil és egy megerősített proteáz inhibitorral együtt történő alkalmazását gondosan értékelni kell. A tenofovir-dizoproxilt klinikailag nem értékelték ki olyan betegeknél, akik olyan gyógyszereket kaptak, amelyek ugyanazon a renális úton választódnak ki (ilyen pl. a cidofovir, amely ismert nephrotoxikus gyógyszer), beleértve a humán szerves anion transzporter (human organic anion transporter, hOAT) 1 és 3 vagy az MRP 4 transzportfehérjéket. Ezen vese-transzporter fehérjék felelősek valószínűleg a tubuláris szekrécióért, továbbá a tenofovir és a cidofovir vese útján történő kiürítésében is szerepük van. Ezért együttes alkalmazás esetén, az ugyanazon a renális úton (beleértve a hOAT 1 és 3 vagy az MRP 4 transzportfehérjéket) kiválasztódó gyógyszerek farmakokinetikai tulajdonságai megváltozhatnak. Ha lehetséges, kerülni kell ezeknek az ugyanazon a renális úton kiválasztódó gyógyszereknek az együttes alkalmazását, de ha ez elkerülhetetlen, a vesefunkciós értékeket hetente ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont). Vesekárosodás A tenofovir-dizoproxil alkalmazása vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont). A tenofovir-dizoproxil kezelés nem kezdhető meg vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, illetve a kezelést meg kell szakítani annál a gyermekgyógyászati betegnél, akiknél a tenofovir-dizoproxil-kezelés során vesekárosodás lép fel. Csontra gyakorolt hatások A Viread a BMD csökkenését okozhatja. A tenofovir-dizoproxil-kezeléssel kapcsolatos BMDváltozások a csontok hosszú távú egészségi állapotára és a későbbi csonttörési kockázatra gyakorolt hatásai jelenleg bizonytalanok (lásd 5.1 pont). Amennyiben a gyermekgyógyászati betegeknél csontrendellenességeket észlelnek vagy azok gyanúja merül fel, endokrinológushoz és/vagy nefrológushoz kell fordulni. Májbetegségek A tenofovirt és a tenofovir-dizoproxilt nem metabolizálják a májenzimek. Farmakokinetikai vizsgálatot végeztek különböző fokú májkárosodásban szenvedő felnőtt, nem HIV-fertőzött betegekkel. Ezeknél a betegeknél nem észleltek jelentős változást a farmakokinetikában (lásd 5.2 pont). Hepatitis exacerbációk Fellángolások a kezelés során: A krónikus hepatitis B spontán exacerbációi viszonylag gyakoriak, és ezeket a szérum GPT-érték átmeneti növekedése jellemzi. A vírusellenes kezelés megkezdése után egyes betegeknél a szérum GPT-érték emelkedhet (lásd 4.8 pont). Kompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a szérum GPT-emelkedés általában nem jár a szérum bilirubin koncentrációjának emelkedésével vagy a máj dekompenzációjával. A cirrhosisban szenvedő betegeknél a hepatitis exacerbációja után nagyobb a májdekompenzáció kockázata, ezért ezt a terápia alatt szigorúan ellenőrizni kell. Fellángolások a kezelés befejezése után: A hepatitis akut exacerbációját is jelentették azoknál a betegeknél, akik a hepatitis B terápiát abbahagyják. A kezelés utáni exacerbációk általában a HBV DNS emelkedésével járnak, és a többségük önkorlátozónak tűnik. Ugyanakkor beszámoltak súlyos exacerbációkról, köztük halálesetekről. A hepatitis B terápia leállítása után legalább 6 hónapig a klinikai és laboratóriumi megfigyeléssel ismételten ellenőrizni kell a májfunkciót. Adott esetben indokolt lehet a hepatitis B terápia folytatása. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegeknél a kezelés abbahagyása nem ajánlott, mivel a hepatitis kezelés utáni exacerbációja májdekompenzációhoz vezethet. A máj betegségeinek fellángolásai különösen súlyosak, és néha végzetesek a dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél. Együttes fertőzés hepatitis C-vel vagy D-vel: Nincsenek adatok a tenofovir hatásosságáról hepatitis C- vagy D-vírussal fertőzött betegeknél. Együttes fertőzés HIV-1-gyel és hepatitis B-vel: A HIV-rezisztencia kialakulásának kockázata miatt a tenofovir-dizoproxil csak a megfelelő antiretrovirális kombinációs adagolási rend részeként alkalmazható egyidejűleg HIV/HBV-fertőzött betegeknél. A már korábban fennálló májműködési zavarban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májműködési rendellenességek a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) ideje alatt, ezért állapotukat az előírt gyakorlat szerint figyelemmel kell követni. A májbetegség súlyosbodására utaló jelek esetén a kezelés felfüggesztése vagy megszakítása mérlegelendő. Meg kell azonban jegyezni, hogy az GPT-érték emelkedése a tenofovir-kezelés alatt a HBV clearance-ének része lehet, lásd fent Hepatitis exacerbációk. Egyes hepatitis C vírusellenes szerekkel történő alkalmazás A tenofovir-dizoproxil és a ledipaszvir/szofoszbuvir, a szofoszbuvir/velpataszvir vagy a szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir együttes alkalmazásáról kiderült, hogy növeli a tenofovir plazmakoncentrációit, különösen akkor, ha együtt alkalmazzák egy tenofovir-dizoproxilt és farmakokinetikai fokozót (ritonavir vagy kobicisztát) tartalmazó HIV-kezeléssel. A tenofovirdizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir és farmakokinetikai fokozó alkalmazása mellett nem állapították meg. Figyelembe kell venni a ledipaszvir/szofoszbuvir, a szofoszbuvir/velpataszvir vagy a szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir tenofovir-dizoproxillal együttes alkalmazásával járó potenciális kockázatokat és előnyöket, melyet fokozott HIV-proteáz-gátlóval (pl. atazanavir vagy darunavir) egyidejűleg adnak, különösen a megnövekedett vesekárosodási kockázatú betegeknél. A tenofovirdizoproxillel kapcsolatos mellékhatásokat figyelemmel kell kísérni az olyan betegeknél, akik tenofovir-dizoproxillal és egy fokozott HIV-proteáz-gátlóval egyidejűleg ledipaszvirt/szofoszbuvirt, szofoszbuvirt/velpataszvirt vagy szofoszbuvirt/velpataszvirt/voxilaprevirt kapnak. Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy a születés után nukleozid analóg-expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematologiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran csak átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak. Osteonecrosis Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. Segédanyagok A Viread 123 mg filmtabletta laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a gyógyszer nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindemellett a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a tenofovir-dizoproxilkezelés során szédülés léphet fel. 4.9 Túladagolás Tünetek Túladagolás esetén a beteget monitorozni kell a toxicitás tüneteinek megjelenésére (lásd 4.8 és 5.3 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni. Kezelés A tenofovir hemodialízis útján távolítható el; a tenofovir hemodialízis clearance középértéke (median) 134 ml/perc. Ezidáig nem ismert, hogy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Figyelembe véve az in vitro kísérletek eredményeit és a tenofovir ismert kiürülési útvonalát, kicsi a valószínűsége, hogy a tenofovir, illetve más gyógyszerek között a CYP450 által mediált gyógyszerkölcsönhatások alakuljanak ki. Egyidejű alkalmazás nem javasolt A Viread más, tenofovir-dizoproxilt vagy tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszerrel egyidejűleg nem alkalmazható. A Viread nem alkalmazható egyidejűleg adefovir-dipivoxillal. Didanozin Tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont és 1. táblázat). Vesén keresztül kiválasztott gyógyszerek Mivel a tenofovir elsősorban a veséken keresztül ürül a szervezetből, a tenofovir-dizoproxil együttes adása a veseműködést csökkentő vagy a hOAT 1, hOAT 3 vagy MRP 4 transzportfehérjéken keresztül zajló aktív tubuláris szekrécióban kompetíciót jelentő gyógyszerekkel (pl. cidofovir), a tenofovir és/vagy az együttesen alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációjának emelkedését okozhatja. Kerülendő a tenofovir-dizoproxil nephrotoxikus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása. Egyebek között ide tartoznak az aminoglikozidok, az amfotericin B, a foszkarnet, a ganciklovir, a pentamidin, a vankomicin, a cidofovir vagy az interleukin-2 (lásd 4.4 pont). Mivel a takrolimusz befolyásolhatja a veseműködést, tenofovir-dizoproxillal való együttes alkalmazása esetén szoros monitorozás javasolt. Egyéb interakciók A tenofovir-dizoproxil és egyéb gyógyszerek közötti interakciókat az alábbi, 1. táblázat sorolja fel (az emelkedést "^", a csökkenést "ˇ", a változatlan állapotot "-"; a napi kétszeri adagot "b.i.d." és a napi egyszeri adagot "q.d." jelzi). 1. táblázat: Kölcsönhatások a tenofovir-dizoproxil és más gyógyszerek között Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, Cmax-, és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás FERTŐZÉS-ELLENES SZEREK Antiretrovirális készítmények Proteáz-inhibitorok Atazanavir/Ritonavir (300 q.d./100 q.d.) Atazanavir: AUC: ˇ 25% Cmax: ˇ 28% Cmin: ˇ 26% Tenofovir: AUC: ^ 37% Cmax: ^ 34% Cmin: ^ 29% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovirexpozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek közt vesebetegségek kialakulását. A veseműködést fokozott figyelemmel kell követni (lásd 4.4 pont). Lopinavir/Ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d.) Lopinavir/ritonavir: Nincs számottevő hatása a lopinavir/ritonavir farmakokinetikai paramétereire. Tenofovir: AUC: ^ 32% Cmax: - Cmin: ^ 51% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovirexpozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek közt vesebetegségek kialakulását. A veseműködést fokozott figyelemmel kell követni (lásd 4.4 pont). Darunavir/Ritonavir (300/100 b.i.d.) Darunavir: Nincs számottevő hatása a darunavir/ritonavir farmakokinetikai paramétereire. Tenofovir: AUC: ^ 22% Cmin: ^ 37% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovirexpozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek közt vesebetegségek kialakulását. A veseműködést fokozott figyelemmel kell követni (lásd 4.4 pont). Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, Cmax-, és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás NRTI-k Didanozin Tenofovir-dizoproxil és didanozin együttes alkalmazása a szisztémás didanozin-expozíció 40-60%-os fokozódásához vezet. A tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). A szisztémás didanozin-expozíció fokozódása növelheti a didanozinnal összefüggésbe hozható nemkívánatos mellékhatások veszélyét. Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, amely néha végzetes kimenetelű volt. Tenofovirdizoproxil és napi 400 mg didanozin együttes alkalmazásakor a CD4-sejtszám jelentős csökkenéséről számoltak be, mely lehetséges, hogy egy intracelluláris kölcsönhatás miatt megemelkedő foszforilált (azaz aktív) didanozinszint miatt jön létre. A HIV-1fertőzés kezelése során a csökkentett, 250 mg-os dózisú didanozin és tenofovir-dizoproxilkezelés együttes alkalmazásakor, számos tesztelt kombináció esetén nagyarányú virológiai hatástalanságról számoltak be. Adefovir-dipivoxil AUC: - Cmax: - A tenofovir-dizoproxil nem alkalmazható együtt adefovirdipivoxillal (lásd 4.4 pont). Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, Cmax-, és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Hepatitis C vírus elleni antivirális szerek Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1 Ledipaszvir: AUC: ^ 96% Cmax: ^ 68% Cmin: ^ 118% Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 42% Atazanavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 63% Ritonavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 45% Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: - Cmax: ^ 47% Cmin: ^ 47% A tenofovir-dizoproxil, ledipaszvir/szofoszbuvir és atazanavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha alternatív kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont). Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, Cmax-, és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1 Ledipaszvir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Szofoszbuvir: AUC: ˇ 27% Cmax: ˇ 37% GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - Darunavir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Ritonavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 48% Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 50% Cmax: ^ 64% Cmin: ^ 59% A tenofovir-dizoproxil, ledipaszvir/szofoszbuvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha alternatív kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont). Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, Cmax-, és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir-dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Ledipaszvir: AUC: ˇ 34% Cmax: ˇ 34% Cmin: ˇ 34% Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - Efavirenz: AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 98% Cmax: ^ 79% Cmin: ^ 163% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabin/Rilpivirin/ Tenofovir-dizoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) Ledipaszvir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Rilpivirin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 40% Cmax: - Cmin: ^ 91% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, Cmax-, és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutegravir (50 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072 AUC: - Cmax: - Cmin: - Ledipaszvir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Dolutegravir AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 65% Cmax: ^ 61% Cmin: ^ 115% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, Cmax-, és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir- dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 42% Velpataszvir: AUC: ^ 142% Cmax: ^ 55% Cmin: ^ 301% Atazanavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 39% Ritonavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ^ 29% Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: - Cmax: ^ 55% Cmin: ^ 39% A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és atazanavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont). Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, Cmax-, és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC:ˇ 28% Cmax: ˇ 38% GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - Velpataszvir: AUC: - Cmax: ˇ 24% Cmin: - Darunavir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Ritonavir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 39% Cmax: ^ 55% Cmin: ^ 52% A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont). Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, Cmax-, és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir- dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC: ˇ 29% Cmax: ˇ 41% GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - Velpataszvir: AUC: - Cmax: ˇ 30% Cmin: ^ 63% Lopinavir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Ritonavir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: - Cmax: ^ 42% Cmin: - A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és lopinavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont). Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, Cmax-, és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Raltegravir (400 mg b.i.d) + Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - Velpataszvir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Raltegravir: AUC: - Cmax: - Cmin: ˇ 21% Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 40% Cmax: ^ 46% Cmin: ^ 70% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir-dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: ^ 38% GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - Velpataszvir: AUC: ˇ 53% Cmax: ˇ 47% Cmin: ˇ 57% Efavirenz: AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 81% Cmax: ^ 77% Cmin: ^ 121% A szofoszbuvir/velpataszvir és efavirenz egyidejű alkalmazása mellett a velpataszvir plazmakoncentrációjának csökkenése várható. A szofoszbuvir/velpataszvirnek efavirenz tartalmú kezelési sémákkal egyidőben történő alkalmazása nem ajánlott. Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, Cmax-, és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdizoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: - GS-3310072: AUC: - Cmax: - Cmin: - Velpataszvir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Rilpivirin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 40% Cmax: ^ 44% Cmin: ^ 84% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, Cmax-, és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Szofoszbuvir/Velpataszvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg + 100 mg q.d.)3 + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: ˇ 30% Cmin: nem áll rendelkezésre GS-3310072: AUC: - Cmax:- Cmin: nem áll rendelkezésre Velpataszvir: AUC: - Cmax: - Cmin: - Voxilaprevir: AUC: ^ 143% Cmax:^ 72% Cmin: ^ 300% Darunavir: AUC: - Cmax: - Cmin: ˇ 34% Ritonavir: AUC: ^ 45% Cmax: ^ 60% Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: ^ 39% Cmax: ^ 48% Cmin: ^ 47% A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovirplazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovirdizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont). Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása (mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Átlagos, %-ban kifejezett AUC-, Cmax-, és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Szofoszbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir-dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC: - Cmax: ˇ 19% GS-3310072: AUC: - Cmax: ˇ 23% Efavirenz: AUC: - Cmax: - Cmin: - Emtricitabin: AUC: - Cmax: - Cmin: - Tenofovir: AUC: - Cmax: ^ 25% Cmin: - Nem szükséges a dózis módosítása. 1 A ledipaszvir/szofoszbuvir egyidejű beadásából származó adatok. A váltott (12 órával eltolt) beadás hasonló eredményeket adott. 2 A szofoszbuvir elsődleges metabolitja a keringésben. 3 A vizsgálatot további 100 mg voxilaprevirrel végezték, hogy HCV-fertőzött betegeknél várható voxilaprevir-expozíciókat érjenek el. Más gyógyszerekkel végzett vizsgálatok Együttes alkalmazás esetén nem alakult ki klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás a tenofovir-dizoproxil és az alábbi gyógyszerek között: emtricitabin, lamivudin, indinavir, efavirenz, nelfinavir, szakvinavir (ritonavirral megerősített hatású), metadon, ribavirin, rifampicin, takrolimusz vagy a hormonális fogamzásgátló norgesztimát/etinil-ösztradiol. A tenofovir-dizoproxilt étkezés közben kell bevenni, mivel az étel fokozza a tenofovir biohasznosulását (lásd 5.2 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása HIV-1 és hepatitis B: Tenofovir-dizoproxilt kapó betegeknél vesekárosodás, veseelégtelenség ritka eseteiről és néha csontrendellenességhez (ritkán csonttöréshez) vezető proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi-szindrómát is) nem gyakori eseteiről számoltak be. Azoknál a betegeknél, akik Vireadot kapnak, a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). HIV-1: A tenofovir-dizoproxil és egyéb antiretrovirális hatóanyag együttes alkalmazása esetén a betegek körülbelül harmadánál várható mellékhatások megjelenése. Ezek általában enyhe vagy mérsékelt emésztőrendszeri panaszokban nyilvánulnak meg. A tenofovir-dizoproxillal kezelt felnőtt betegek mintegy 1%-a szakította meg a kezelést emésztőrendszeri panaszok miatt. Hepatitis B: A tenofovir-dizoproxil-kezelés után a betegek körülbelül egynegyede várhatóan mellékhatásokat tapasztal, amelyek többsége enyhe. A HBV-fertőzött betegek klinikai vizsgálataiban a tenofovir-dizoproxil leggyakrabban előforduló mellékhatása a hányinger volt (5,4%). A hepatitis akut exacerbációját jelentették a kezelés alatt álló betegeknél, és a hepatitis B-kezelést megszakított betegeknél is (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos összefoglalása A tenofovir-dizoproxil mellékhatásainak felmérése klinikai vizsgálatokból származó biztonságossági adatokon és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapul. A 2. táblázat az összes mellékhatást tartalmazza. HIV-1 klinikai vizsgálatok: A mellékhatások HIV-1 klinikai vizsgálatok adataiból származó felmérése két vizsgálat tapasztalatain alapul, melyekben összesen 653, korábban már kezelt felnőtt beteg 24 hétig tenofovir-dizoproxilt (n = 443) vagy placebót (n = 210) kapott, mindkét esetben egyéb antiretrovirális gyógyszerrel kombinálva. Ezen kívül kettős vak, összehasonlító kontrollos vizsgálatot is végeztek, melyben összesen 600, korábban nem kezelt felnőtt beteg vett részt, akik 144 hétig lamivudinnal és efavirenzzel kombinált 245 mg-os tenofovir-dizoproxil-kezelést (n = 299) vagy sztavudint (n = 301) kaptak. Hepatitis B klinikai vizsgálatok: A HBV klinikai vizsgálati adatokból származó mellékhatások felmérése elsősorban két kettős vak összehasonlító kontrollos vizsgálatban szerzett tapasztalatokon alapul, amelyben 641 krónikus hepatitis B-ben és kompenzált májbetegségben szenvedő felnőtt napi 245 mg tenofovir-dizoproxil- (n=426) vagy napi 10 mg adefovir-dipivoxil-kezelést kapott (n=215) 48 héten át. A 384 hetes kezelés során megfigyelt mellékhatások összhangban voltak a tenofovirdizoproxil biztonságossági profiljával. A kezdeti körülbelül -4,9 ml/perc (Cockcroft-Gault egyenlet alkalmazásával) vagy -3,9 ml/perc/1,73 m2-es csökkenés után (az étrend módosítása a vesebetegségben [MDRD] egyenlet szerint) az első 4 kezelési hetet követően, a vesefunkció kiindulás utáni éves csökkenés mértéke tenofovir-dizoproxil-kezelésben részesülő betegeknél -1,41 ml/perc volt (Cockcroft-Gault egyenlet alkalmazásával) és -0,74 ml/perc/1,73 m2 évente (MDRD egyenlet alkalmazásával). Dekompenzált májbetegségben szenvedő betegek: A dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a tenofovir-dizoproxil biztonságossági profilját egy kettős vak, aktív kontrollos vizsgálatban (GS-US-174-0108) mérték fel, amelyben felnőtt betegek tenofovir-dizoproxil- (n=45) vagy emtricitabin- és tenofovir-dizoproxil-kezelésben (n=45) vagy entekavir (n=22) kezelésben részesültek 48 héten át. A tenofovir-dizoproxil-kezelésben részesülő csoportban a betegek 7%-a abbahagyta a kezelést egy nemkívánatos esemény miatt; a betegek 9%-ánál a szérum igazolt ?0,5 mg/dl-es kreatininszint emelkedését, vagy a szérum igazolt <2 mg/dl-es foszfátkoncentrációját tapasztalták a 48. hétig; nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a kombinált tenofovirt tartalmazó karok és az entekavir kar között. 168 hét elteltével a tenofovir-dizoproxil-csoport 16%-a (7/45), az emtricitabin- és tenofovirdizoproxil-csoport 4%-a (2/45) és az entekavir-csoport 14%-a (3/22) tapasztalt tolerálhatósági kudarcot. A tenofovir-dizoproxil-csoport 13%-a (6/45), az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-csoport 13%-a (6/45) és az entekavir csoport 9%-a (2/22) ?0,5 mg/dl igazolt szérum kreatininszint emelkedést mutatott vagy a szérum igazolt foszfátkoncentrációja <2 mg/dl volt. A 168. hétre ebben a dekompenzált májbetegségben szenvedő betegcsoportban a halálozási arány 13% (6/45) volt a tenofovir-dizoproxil-csoportban, 11% (5/45) az emtricitabin- és tenofovir-dizoproxilcsoportban és 14% (3/22) az entekavir-csoportban. A hepatocellulárus carcinoma aránya a tenofovirdizoproxil-csoportban 18% (8/45), az emtricitabin- és tenofovir-dizoproxil-csoportban 7% (3/45) és az entekavir-csoportban 9% (2/22) volt. A magas kiindulási CPT-pontszámmal rendelkező betegeknél nagyobb volt a súlyos nemkívánatos események kialakulásának kockázata (lásd 4.4 pont). Lamivudin rezisztens krónikus hepatitis B betegek: Nem találtak új tenofovir-dizoproxilra kialakult mellékhatásokat egy randomizált, kettős vak vizsgálatban (GS-US-174-0121), amelyben 280 lamivudin-rezisztens beteg kapott tenofovir-dizoproxil- (n=141) vagy emtricitabin/tenofovirdizoproxil-kezelést (n=139) kezelését 240 hétig. A kezeléssel feltételezhetően összefüggésbe hozható (legalábbis lehetséges) mellékhatások az alábbiakban szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) vagy ritka (? 1/10 000 - < 1/1000). 2. táblázat: A tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások táblázatos összefoglalása klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján Gyakoriság Tenofovir-dizoproxil Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: hypophosphataemia1 Nem gyakori: hypokalaemia1 Ritka: tejsavas acidózis Gyakoriság Tenofovir-dizoproxil Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: szédülés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: hasmenés, hányás, hányinger Gyakori: flatulentia Nem gyakori: pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Gyakori: emelkedett transzaminázszint Ritka: hepaticus steatosis, hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Nagyon gyakori: kiütések Ritka: angiooedema A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Gyakori: csontsűrűség csökkenés3 Nem gyakori: rhabdomyolysis1, izomgyengeség1 Ritka: osteomalacia (csontfájdalom formájában jelentkezik és ritkán csonttöréshez vezet)1, 2, myopathia1 Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Nem gyakori: emelkedett kreatininszint, proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi-szindrómát is) Ritka: akut veseelégtelenség, veseelégtelenség, akut tubularis necrosis, nephritis (beleértve az akut interstíciális nephritist)2, nephrogen diabetes insipidus Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nagyon gyakori: asthenia 1 Ez a mellékhatás a proximalis renalis tubulopathia következtében léphet fel. Ezen kórállapot hiányában az említett mellékhatás nem hozható ok-okozati összefüggésbe a tenofovir-dizoproxillal. 2 Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során azonosították, de randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban vagy a tenofovir-dizoproxil meghosszabbított hozzáférhetőségi programjának keretei között nem figyelték meg. A gyakorisági kategóriát statisztikai számításokkal becsülték meg, a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és a meghosszabbított hozzáférhetőségi program keretei között a tenofovir-dizoproxil-expozíciónak kitett összes beteg száma alapján (n = 7319). 3 Ennek a mellékhatásnak a gyakoriságát TDF-fel kezelt, HBV-fertőzött betegek bevonásával végzett, különböző klinikai vizsgálatokból származó biztonságossági adatok alapján becsülték meg. Lásd 4.4 és 5.1 pont. Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése HIV-1 és hepatitis B: Vesekárosodás Mivel a Viread vesekárosodást okozhat, ezért a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 és 4.8 pont A biztonságossági profil összefoglalása). A proximalis renalis tubulopathia a tenofovir-dizoproxil elhagyása után általában rendeződött vagy javult. Néhány betegnél azonban a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződött teljes mértékben a kreatinin-clearance csökkenése. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél (például a kezelés megkezdésekor veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, előrehaladott HIV-betegségben szenvedő vagy egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszerekkel kezelt betegeknél) fokozottabb a kockázata annak, hogy a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződik teljes mértékben a vesefunkció (lásd 4.4 pont). Tejsavas acidózis A tenofovir-dizoproxil önmagában vagy egyéb antiretrovirális hatóanyaggal való együttes alkalmazása után néhány esetben tejsavas acidózist jelentettek. Hajlamosító tényezők fennállása esetén, pl. dekompenzált májbetegségben szenvedő, vagy más, egyidejűleg alkalmazott, ismerten tejsavas acidózist okozó gyógyszerekkel kezelt betegeknél magasabb a súlyos, esetenként halálos kimenetelű tejsavas acidózis kialakulásának a kockázata a tenofovir-dizoproxil kezelés során. HIV-1: Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). Osteonecrosis Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Hepatitis B: A hepatitis exacerbációk a kezelés alatt A nukleozidokkal még nem kezelt betegeknél végzett vizsgálatokban a tenofovir-dizoproxilkezelésben részesült betegek 2,6%-ánál az GPT-emelkedés a normál tartomány felső határértékének (ULN) >10-szerese és a kiindulási érték >2-szerese volt. Az GPT-emelkedés kezdetének medián ideje 8 hét volt, a folyamatos kezelés során rendeződött, és az esetek többségében ehhez járult az GPTemelkedés előtt vagy azzal egybeesően a vírusterhelés ?2 log10 kópia/ml csökkenése. A kezelés ideje alatt ajánlott a májműködés időszakos monitorozása (lásd 4.4 pont). Hepatitis exacerbációk a kezelés abbahagyása után HBV-fertőzött betegeknél a hepatitis exacerbációk klinikai és laboratóriumi bizonyítékai jelentkeztek a HBV-kezelés felfüggesztése után (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők HIV-1 A mellékhatások felmérése két randomizált vizsgálaton (GS-US-104-0321 és GS-US-104-0352 vizsgálat) alapul, amelyet 184, HIV-1-fertőzött gyermekgyógyászati beteg (2 és < 18 éves kor közötti) bevonásával végeztek, akik 48 héten keresztül tenofovir-dizoproxilt (n = 93) vagy placebót/aktív összehasonlító készítményt (n = 91) kaptak, más antiretrovirális hatóanyagokkal kombinációban (lásd 5.1 pont). A tenofovir-dizoproxillal kezelt gyermekgyógyászati betegnél megfigyelt mellékhatások megegyeztek a tenofovir-dizoproxil felnőttekkel végzett vizsgálatai során észleltekkel (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása és 5.1 pont). Gyermekgyógyászati betegeknél a BMD csökkenéséről számoltak be. HIV-1-fertőzött serdülőknél a tenofovir-dizoproxilt kapó betegeknél észlelt BMD Z pontérték alacsonyabb volt, mint a placebót kapottaknál. HIV-1-fertőzött gyermekek esetében alacsonyabb BMD Z pontértéket észleltek azoknál a betegeknél, akik a tenofovir-dizoproxil-kezelésre tértek át, mint azoknál, akik a sztavudint vagy zidovudint tartalmazó kezelést folytatták (lásd 4.4 és 5.1 pont). A GS-US-104-0352 vizsgálat során a tenofovir-dizoproxilt kapó (medián tenofovir-dizoproxil expozíció: 331 hét) 89 gyermek- és serdülőkorú beteg közül 8 beteg (9,0%) megszakította a vizsgálati készítmény alkalmazását a vesét érintő nemkívánatos események miatt. Öt betegnél (5,6%) a proximalis renalis tubulopathiának klinikailag megfelelő laboratóriumi eredményeket kaptak, a betegek közül 4 megszakította a tenofovir-dizoproxil kezelést. Hét betegnél a becsült glomeruláris filtrációs ráta (GFR) értéke 70 és 90 ml/perc/1,73 m2 között volt. Közülük 3 betegnél tapasztaltak klinikailag jelentős hanyatlást a becsült GFR-ben, ami a tenofovir-dizoproxil alkalmazásának abbahagyását követően javult. Krónikus hepatitis B A mellékhatások felmérése egy randomizált vizsgálaton (GS-174-0115-ös vizsgálat) alapul, amelyben 106 krónikus hepatitis B-ben szenvedő serdülő (12-től <18 éves korig) kapott 245 mg (n=52) tenofovir-dizoproxil-kezelést vagy placebót (n =54) 72 héten keresztül, és egy randomizált vizsgálaton (GS-US-174-0144-es vizsgálat), amelyben 89 krónikus hepatitis B-ben szenvedő beteg (2- <12 éves korú), kapott tenofovir-dizoproxil-kezelést (n=60) vagy placebót (n=29) 48 héten át. A tenofovirdizoproxil-kezelésben részesülő gyermekgyógyászati betegeknél észlelt mellékhatások összhangban voltak a tenofovir-dizoproxil felnőtteknél végzett klinikai vizsgálatokban megfigyeltekkel (lásd 4.8 pont A mellékhatások táblázatos összefoglalása és 5.1 pont). HBV-fertőzésben szenvedő, 2- <18 éves korú gyermekgyógyászati betegeknél a BMD csökkenését figyelték meg. A tenofovir-dizoproxil-kezelésben részesülőknél megfigyelt BMD Z-pontszámok alacsonyabbak voltak, mint a placebót kapó alanyoknál (lásd 4.4 és 5.1 pont). Egyéb különleges betegcsoport(ok) Vesekárosodásban szenvedő betegek A tenofovir-dizoproxil alkalmazása vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 és 4.4 pont). A hepatitis exacerbatiója a kezelés megszakítását követően Egyidejű HBV-fertőzésben szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a hepatitis klinikai és laboratóriumi bizonyítékai jelentkeztek a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítását követően (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek; nukleozid és nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok, ATC kód: J05AF07 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A tenofovir-dizoproxil-fumarát a tenofovir-dizoproxil prodrug fumarátsója. A tenofovir-dizoproxil felszívódik és a tenofovir nevű aktív hatóanyaggá alakul, amely egy nukleozid monofoszfát (nukleotid) analóg. Ezután konstitutívan expresszálódó sejtenzimek az aktív metabolittá, tenofovirdifoszfáttá, egy obligát láncterminátorrá alakítják. A tenofovir-difoszfát intracelluláris felezési ideje a vér aktivált perifériás mononukleáris sejtjeiben 10 óra, míg a nyugvó sejtekben 50 óra. A tenofovirdifoszfát kompetitíven gátolja a HIV-1 reverz transzkriptázt és a HBV polimerázt, úgy, hogy az enzim természetes dezoxiribonukleotid szubsztrátjával verseng a bekötődésért, és a DNS láncba beépülve DNS lánc terminációt idéz elő. A tenofovir-difoszfát az ?-, ß- és ?-sejtpolimerázok gyenge inhibitora. In vitro vizsgálatokban 300 µmol/l koncentrációig a tenofovir szintén nem befolyásolta a mitokondriális DNS szintézist vagy a tejsavtermelést. HIV-re vonatkozó adatok HIV antivirális aktivitás in vitro: A laboratóriumi vad HIV-1IIIB törzsek 50%-os gátlásához szükséges tenofovir koncentráció (EC50) a lymphoid sejtvonal sejtjeiben 1-6 µmol/l, míg a perifériális vér mononukleáris sejtjeiből priméren izolált B altípusú HIV-1 sejtekben 1,1 µmol/l. A tenofovir szintén aktív az A, C, D, E, F, G és O HIV-1 altípusokkal szemben, továbbá a HIVBaL-lel szemben a primér monocita/makrofág sejtekben. In vitro körülmények között a tenofovir aktív a HIV-2-vel (az MT-4 sejtekben az EC50 értéke 4,9 µmol/l). Rezisztencia: In vitro és egyes betegekből (lásd Klinikai hatásosság és biztonságosság) olyan HIV-1 törzseket tenyésztettek ki, amelyek érzékenysége csökkent a tenofovirral szemben és a reverz transzkriptáz K65R mutációját hordozzák. Kerülendő a tenofovir-dizoproxil alkalmazása olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeken, akiknél K65R mutációt hordozó törzsek jelentek meg (lásd 4.4 pont). Ezenkívül a HIV-1 reverz transzkriptázban a tenofovir hatására K70E-szubsztitúció szelekciója következett be, ami a tenofovirral szemben csökkent érzékenységet eredményez. Korábban kezelt betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban állapították meg a 245 mg tenofovir-dizoproxil nukleozid-inhibitorokra rezisztens HIV-1 vírustörzsekre gyakorolt anti-HIV aktivitását. Az eredmények azt mutatják, hogy az olyan betegek, akiknél három vagy több, M41L vagy L210W reverz transzkriptáz mutációt tartalmazó timidin-analóggal összefüggésbe hozható HIV-mutáció (TAM) jelent meg, csökkent választ mutattak a 245 mg-os tenofovir-dizoproxillal szemben. Klinikai hatásosság és biztonságosság A tenofovir-dizoproxil hatását korábban már kezelt és korábban nem kezelt HIV-1-fertőzött felnőttekre 48, illetve 144 hetes vizsgálatokon keresztül mutatták be. A GS-99-907 klinikai vizsgálatban 550, korábban már kezelt felnőtt beteg kapott 24 hétig placebót, illetve 245 mg-os tenofovir-dizoproxilt. A CD4 sejtszám kezdeti értéke átlagban 427 sejt/mm3, míg a HIV-1 RNS plazmakoncentráció kezdeti értéke átlagban 3,4 log10 kópia/ml (a betegek 78%-ánál a virális terhelés < 5000 kópia/ml) volt. A korábbi HIV-ellenes kezelés átlagos időtartama 5,4 év volt. A kezelés kezdetekor 253 betegből izolált HIV genotípus vizsgálat szerint a betegek 94%-ánál nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorral, 58%-ánál proteáz inhibitorral, míg 48%-ánál nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorral összefüggésbe hozható rezisztens HIV-1 mutációt mutattak ki. A 24 | 
