Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása
Citromsav-monohidrát Nátrium-hidroxid
Injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatíbilitások
Az INTEGRILIN inkompatíbilis furoszemiddel.
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó.
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
1 db. 100 ml-es, I. típusú üvegből készült injekciós üveg, butil-gumidugóval és rollnizott alumínium kupakkal lezárva.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk
A fizikai és kémiai kompatíbilitási vizsgálatok azt mutatják, hogy az INTEGRILIN közös infúziós szereléken keresztül adható atropin szulfáttal, dobutaminnal, heparinnal, lidokainnal, meperidinnel, metoprolollal, midazolammal, morfinnal, nitroglicerinnel, szöveti plazminogén aktivátorral, vagy verapamillal. Az INTEGRILIN kompatíbilis 0,9%-os nátrium-klorid infúzióval és 5%-os glükózzal Normosol R-ben, kálium-kloriddal vagy anélkül. Összetételének részleteit illetően kérjük, olvassa el a Normosol R alkalmazási előírását.
Felhasználás előtt az injekciós üveg tartalmát ellenőrizni kell. Nem használható fel, ha részecskék láthatók benne vagy elszíneződött. Az alkalmazás alatt az INTEGRILIN oldatot nem kell fénytől védeni.
A felbontás után a fel nem használt gyógyszert meg kell semmisíteni.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin 24
Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
EU/1/99/109/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1999. július. 01. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. július. 09.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.
1. A GYÓGYSZER NEVE
INTEGRILIN 2 mg/ml oldatos injekció
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Az oldatos injekció 2 mg eptifibatidet tartalmaz milliliterenként.
Egy10 ml-es injekciós üveg oldatos injekció 20 mg eptifibatidet tartalmaz.
Imsert hatású segédanyagok
13,8 mg nátriumot tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció.
Tiszta, színtelen oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az INTEGRILIN acetilszalicilsavval és frakcionálatlan heparinnal történő alkalmazásra készült.
Az INTEGRILIN a korai myocardialis infarctus megelőzésére szolgál instabil anginában vagy non-Q infarktusban szenvedő felnőtteknél, ha az utolsó mellkasi fájdalom 24 órán belül jelentkezett és elektrokardiogram (EKG) eltéréssel és/vagy szívenzim emelkedéssel járt.
Az INTEGRILIN kezelés azon betegek számára a legelőnyösebb, akik esetében jelentős a myocardialis infarctus kialakulásának veszélye a heveny anginás panaszok jelentkezését követő 3-4 napos időszakban, beleértve a korai PTCA-ra (percutan transluminalis coronaria angioplasticára) szoruló betegeket is (lásd 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A készítményt csak kórházi felhasználásra szolgál. Az akut coronaria-szindrómák kezelésében jártas szakorvos alkalmazhatja.
Az INTEGRILIN oldatos injekciót az INTEGRILIN oldatos infúzióval együtt kell alkalmazni.
Heparin egyidejű adása javasolt, amennyiben az nem ellenjavallt valamilyen okból, például az anamnézisben szereplő, a heparin alkalmazásával összefüggő thrombocytopenia miatt (lásd "Heparin adás", 4.4 pont). Az INTEGRILIN acetilszalicilsavval történő együttadásra is alkalmas, tekintve, hogy az az akut coronaria szindrómában szenvedő betegek standard kezelésének része, amennyiben adása nem ellenjavallt.
Adagolás
Felnőttek (? 18 év felett) instabil angináva (UA)l vagy non-Q myocardialis infarctussal (NQMI) A diagnózis felállítása után a javasolt adag 180 mikrogramm/ttkg/perc intravénás bólusban amilyen hamar csak lehet, amit legfeljebb 72 óráig tartó folyamatos infúzió követ 2,0 mikrogramm/ttkg/perc adagban a koszorúér bypass műtét (CABG) elkezdéséig, vagy a kórházból történő elbocsátásig (amelyik először bekövetkezik). Ha az eptifibatid alkalmazásának ideje alatt perkután koszorúér intervenciót (PCI) végeznek, az infúziót a PCI-t követően 20-24 óráig folytatni kell, a kezelés teljes időtartama 96 óra lehet.
Sürgősségi vagy szemi-elektív műtétek
Ha a betegnek sürgősségi ellátásra vagy sürgős szívsebészeti beavatkozásra van szüksége az eptifibatid kezelés folyamán, az infúziót azonnal le kell állítani. Ha a beteg szemi-elektív műtétre kerül, az eptifibatid infúziót úgy kell leállítani, hogy a thrombocyta funkció visszatérhessen a normáltartományba.
Májkárosodás
A májkárosodásban szenvedő betegre vonatkozó tapasztalat nagyon korlátozott. Azoknak a májkárosodásban szenvedő betegeknek, akiknek a véralvadása érintett lehet, csak elővigyázatossággal adható (lásd 4.3 pont, prothrombin idő). Klinikailag jelentős májkárosodásban szenvedő betegek esetében ellenjavallt.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknek (kreatinin clearance ? 30 - < 50 ml/perc)
180 mikrogramm/ttkg adása javasolt intravénás bolusban, melyet 1,0 mikrogramm/ttkg/perc adagú folyamatos infúzió követ a kezelés egész időtartama alatt. Ez az ajánlás farmakodinámiás és farmakokinetikai adatokon alapul. Ugyanakkor a rendelkezésre álló klinikai evidenciák nem alkalmasak annak megerősítésére, hogy ez a dózismódosítás változatlan terápiás hasznot eredményez (lásd 5.1 pont). Súlyosabb vesekárosodásban szenvedő betegek esetében alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Gyermekek és serdülők
Nem javasolt 18 életév alatti gyermekek és serdülők számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt.
4.3 Ellenjavallatok
Nem alkalmazható INTEGRILIN-kezelés a következő esetekben:
- a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt, bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység
- nyilvánvaló tápcsatornavérzés, jelentős húgy-ivarszervi vérzés, illetve egyéb kóros vérzés a kezelést megelőző 30 napban
- a kórelőzményben szereplő, a kezelést megelőző 30 napon belül kialakult stroke vagy bármilyen vérzéses stroke az anamnézisben
- a kórelőzményben szereplő ismert intracranialis betegség (daganat, arteriovenosus malformáció, aneurysma
- a kezelést megelőző 6 hetes időszakban elvégzett jelentős műtét vagy elszenvedett súlyos trauma
- a kórelőzményben szereplő vérzéses diathesis
- thrombocytopenia (< 100 000 sejt/mm3)
- prothrombin idő hosszabb, mint a kontroll 1,2-szerese vagy a Nemzetközi Normalizált Arány (INR) ? 2,0
- súlyos hypertonia (szisztolés vérnyomás > 200 Hgmm, vagy a diasztolés vérnyomás
> 110 Hgmm antihypertenzív kezelés mellett)
- súlyos vesekárosodás (kreatinin clearance < 30 ml/perc), vagy ha a beteg dialízisre szorul
- klinikailag jelentős májkárosodás
- egyéb parenterális glikoprotein (GP) IIb/IIIa inhibitor egyidejű alkalmazása, vagy ha ezt tervezik
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Vérzés
Az INTEGRILIN antithrombotikus gyógyszer, amely a thrombocyta aggregáció gátlásán keresztül hat, ezért a betegeknél a kezelés ideje alatt a vérzés jeleire figyelni kell (lásd 4.8 pont). ). A nőknél, időseknél, alacsony testtömegű vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő
(kreatinin-clearance > 30 - < 50 ml/perc) betegeknél fokozott lehet a vérzésveszély. Ezeket a betegeket a vérzés szempontjából gondosan monitorozni kell.
Fokozott vérzésveszély is megfigyelhető meg azoknál a betegeknél, akiknél korán (pl. mindjárt a diagnózis felállítása után) elkezdik az INTEGRILIN adását, azokhoz képest, akik közvetlenül a PCI előtt kapják, amint az az EARLY ACS vizsgálatban látható. Az EU-ban jóváhagyott adagolástól eltérően, ebben a vizsgálatban minden beteg kétszeri bolust kapott az infúzió előtt (lásd 5.1 pont),
Perkután artéria beavatkozásokra kerülő betegeknél a vérzés leggyakrabban az artériaszúrás helyén jelentkezik. Minden lehetséges vérzésforrást (pl. a katéterek bevezetési helyeit, az artériás-, vénás- vagy tűszúrási pontokat, sebeket, a tápcsatornát és a húgy-ivarszerveket) gondosan figyelni kell. Egyéb lehetséges vérzésforrásokra, mint a központi és perifériás idegrendszer és a retroperitoneum, szintén gondolni kell.
Mivel az INTEGRILIN a thrombocyta aggregációt gátolja, elővigyázatosság szükséges, ha olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek befolyásolják a véralvadást, ilyenek például a tiklopidin, a klopidogrel, a thrombolitikus gyógyszerek, az orális antikoagulánsok, a dextrán oldatok, az adenozin, a szulfinpirazon, a prosztaciklin, a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek vagy a dipiridamol
(lásd 4.5 pont).
Az INTEGRILIN és az alacsony molekulatömegű heparinok együttes alkalmazására vonatkozóan nincs tapasztalat.
Csak korlátozott terápiás tapasztalat áll rendelkezésre az INTEGRILIN-nel olyan betegeknél, akiknél a thrombolitikus kezelés általában javallt (pl. akut transzmurális myocardialis infarktus új kóros Qhullámmal, vagy elevált ST-szakasz vagy bal Tawara-szárblokk az EKG-n). Ezért az INTEGRILIN alkalmazása ilyen körülmények között nem javasolt (lásd 4.5 pont).
Azonnal le kell állítani az INTEGRILIN infúziót, ha thrombolitikus kezelést szükségessé tevő körülmény merül fel, vagy a betegnek CABG műtétre kell kerülnie, vagy intraaortikus ballonpumpára van szüksége.
Ha súlyos, nyomással nem szüntethető vérzés jelentkezik, azonnal le kell állítani az INTEGRILIN infúziót és az egyidejűleg adott nem frakcionált heparint is.
Artériás beavatkozások
Az eptifibatide kezelés alatt jelentősen megnő a vérzések száma, különösen a femorális artéria környékén, ahol a katéter hüvelyét bevezetik. Vigyázni kell, hogy csak az artéria elülső falát szúrják meg. Az artériás hüvelyt akkor lehet eltávolítani, ha az alvadás visszatért a normál értékre (pl. az aktivált alvadási idő [ACT] kevesebb, mint 180 másodperc (rendszerint 2 - 6 órával a heparin kezelés leállítása után). A bevezető hüvely eltávolítását követően gondos vérzéscsillapítást kell biztosítani szoros megfigyelés mellett.
Thrombocytopenia és a GP IIb/IIIa inhibitorokkal összefüggő immunogenitás
Az INTEGRILIN gátolja a thrombocyta aggregációt, de úgy tűnik, hogy a thrombocyták életképességét nem befolyásolja. Ahogy a klinikai vizsgálatokban kimutatták, a thrombocytopenia gyakorisága alacsony, és az eptifibatiddel vagy placebóval kezelt betegeknél hasonló.
Thrombocytopeniát - beleértve az akut, súlyos thrombocytopeniát - figyeltek meg az eptifibatid forgalomba hozatalt követő alkalmazása során (lásd 4.8 pont).
A mechanizmus (legyen akár immun- és/vagy nem immunmediált), melynek révén az eptifibatid kiválthatja a thrombocytopeniát, nem teljesen ismert. Mindazonáltal, az eptifibatid-kezelés olyan antitestek előfordulásával járt együtt, melyek felismerik az eptifibatid által elfoglalt GP IIb/IIIa-t, ez pedig immunmediált mechanizmusra utal. A GP IIb/IIIa inhibitor első beadását követően előforduló thrombocytopenia magyarázható lehet azzal a ténnyel, hogy az antitestek egyes egészséges személyekben természetes módon jelen vannak.
Mivel akár valamely GP IIb/IIIa ligand-mimetikus szer (mint az abciximab vagy az eptifibatid) ismételt alkalmazásához, akár egy GP IIb/IIIa inhibitor első beadásához társulhatnak immunmediált thrombocytopeniás reakciók, rendszeres ellenőrzés szükséges, azaz a vérlemezkeszámot a kezelés előtt, majd a beadást követően 6 órán belül, továbbá ezután naponta legalább egyszer ellenőrizni kell a kezelés során, valamint váratlan vérzési hajlam klinikai jeleinek megjelenése esetén azonnal.
Ha a thrombocytaszám igazoltan 100 000/mm3 alá csökken, vagy akut, súlyos thrombocytopeniát figyelnek meg, mérlegelni kell minden, ismerten vagy gyaníthatóan thrombocytopeniás hatással rendelkező gyógyszer (pl. eptifibatid, heparin és klopidogrél) alkalmazásának azonnali felfüggesztését. Vérlemezke transzfúzió adásának olyan klinikai döntésen kell alapulnia, amely egyéni elbírálást vesz figyelembe.
Azoknál a betegeknél, akik korábban más parenterális GP IIb/IIIa inhibitorok adására immunmediált thrombocytopeniával reagáltak, nincs adat az INTEGRILIN alkalmazásával. Ezért nem ajánlott eptifibatidet adni olyan betegeknek, akiknél korábban GP IIb/IIIa inhibitorokkal, köztük eptifibatiddel kapcsolatatban immunmediált thrombocytopeniát tapasztaltak.
Heparin adás
A heparin adása javasolt, ha ellenjavallatok (pl. a heparin alkalmazásával összefüggésben kialakult thrombocytopenia az anamnézisben) nem állnak fenn.
UA/NQMI: ? 70 kg-os betegeknél 5000 egység bólus adása javasolt, amit folyamatos intravénás infúzió követ 1000 egység/órával. Ha a beteg testsúlya kevesebb 70 kg-nál, 60 egység/ttkg bólus javasolt, amit 12 egység/ttkg/óra infúzió követ. Az aktivált parciális tromboplasztin időt (aPTT) kell monitorozni, és 50 és 70 másodperc között kell tartani; 70 másodperc felett a vérzés kockázata fokozódhat.
Ha UA/NQMI esetén PCI-t végeznek, az aktivált alvadási időt (ACT) kell monitorozni és az értékét 300-350 másodperc között tartani. Le kell állítani a heparin adását, ha az ACT meghaladja a
300 másodpercet; nem adható addig, míg az ACT 300 másodperc alá nem csökken.
A laboratóriumi értékek monitorozása
Az INTEGRILIN infúzió alkalmazása előtt a következő laboratóriumi vizsgálatok elvégzése javasolt a fennálló véralvadási zavarok kimutatására: prothrombin idő (PT) és aPTT, szérum kreatinin, thrombocytaszám, hemoglobin és hematokrit érték. A hemoglobin, a hematokrit értéket és thrombocytaszámot monitorozni kell a kezelés kezdetét követően 6 órával, és a kezelés ideje alatt legalább naponta egyszer (vagy gyakrabban, ha jelentős csökkenés van). Ha a thrombocytaszám
100 000/mm3 alá csökken, további thrombocytaszám meghatározások szükségesek a pseudothrombocytopenia kizárására. Állítsa le a nem frakcionált heparin adását. PCI-re kerülő betegeknél az ACT-is mérni kell.
Nátrium
Ez a gyógyszer 13,8 mg nátriumot tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi adag 2 g mátriumbevitel 0,69%ának felnőtteknél.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Warfarin és dipiridamol
Az INTEGRILIN valószínűleg nem növeli a warfarin és a dipiridamol egyidejű adásával összefüggő nagyobb vagy kisebb vérzés veszélyét. Azoknál az INTEGRILIN-nel kezelt betegeknél, akiknek a prothrombin ideje (PT) > 14,5 másodperc volt, és egyidejűleg warfarint kaptak, nem észlelték a vérzésveszély fokozódását.
INTEGRILIN és thrombolyticus szerek
Thrombolytikus kezelésben részesülő betegek esetében kevés a tapasztalat az INTEGRILIN alkalmazásával kapcsolatban. Egy PCI-val kezelt, ill. egy másik, akut myocardialis infarctust elszenvedett betegeken elvégzett vizsgálat eredményei alapján nincs konzekvens bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a plasminogén aktivátorral egyidejűleg adott eptifibatid fokozná az enyhe vagy a súlyos vérzés kockázatát. Egy akut myocardialis infarctusos beteg körében végzett vizsgálat tapasztalatai szerint sztreptokinázzal együttadva az eptifibatid fokozhatja a vérzés veszélyét. Egy akut ST-elevációs myocardialis infarctusos betegek körében végzett vizsgálatban a csökkentett adagban eptifibatiddel adott tenektepláz a placebo és az eptifibatid egyidejű adásához képest jelentős mértékben növelte mind a nagy, mind a kis vérzések kockázatát.
181 akut myocardialis infarktusban szenvedő beteg vizsgálata során az eptifibatidet
(180 mikrogramm/ttkg bólust követően 72 órán át 2 mikrogramm/ttg/perc infúzió) streptokinázzal
(1,5 millió egység 60 perc alatt) adták együtt. A leggyorsabb ütemben infundált (1,3 és 2,0 µg/ttkg/perc) eptifibatiddel kezelt csoportokban nagyobb volt a vérzés gyakorisága és a transzfúziós szükséglet, mint a monoterápiaként adott sztreptokinázzal kezelt csoportban.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az eptifibatid tekintetében.
Az állatokon végzett kísérletek nem kielégítőek a terhesség, embrionális/magzati fejlődés, szülés vagy szülés utáni fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pontban). Emberben a potenciális veszély nem ismert. INTEGRILIN-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az eptifibatid kiválasztódik-e az anyatejbe. A kezelés idejére javasolt a szoptatás megszakítása.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Nem értelmezhető, mivel az INTEGRILIN csak kórházi körülmények között lévő betegnek adható.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Az eptifibatiddel kezelt betegek által észlelt mellékhatások többsége általában vérzéssel vagy olyan cardiovascularis eseményekkel volt kapcsolatos, amelyek ebben a betegcsoportban gyakran előfordulnak.
Klinikai vizsgálatok
Két fázis-III klinikai vizsgálat (PURSUIT és ESPRIT) szerepelt a mellékhatások gyakoriságának meghatározására használt adatforrások között. A vizsgálatok rövid leírása alább található.
PURSUIT: Ez egy randomizált, kettős-vak vizsgálat volt, az Integrilin biztonságosságának és hatásosságának értékelésére placebóval összehasonlítva, a mortalitás és a myocardialis (re)infarctusok csökkentése szempontjából, instabil anginában vagy non-Q myocardialis infarctusban szenvedő betegeknél.
ESPRIT: Ez egy kettős-vak, multicentrikus, randomizált, parallel csoportos, placebo-kontrollos vizsgálat volt, az eptifibatid terápia biztonságosságának és hatásosságának értékelésére stent-beültetéssel végzett, nem sürgős percutan coronaria interventióra (PCI) váró betegeken.
A PURSUIT-vizsgálatban a kórházból való távozás és a 30. napi kontroll között eltelt időben bekövetkezett vérzéses és nem vérzéses eseményeket gyűjtötték össze. Az ESPRIT-vizsgálatban a vérzéses eseményeket 48 óra után, a nem vérzéses eseményeket a 30. napon jelentették. Jóllehet mind a PURSUIT-, mind az ESPRIT-vizsgálatban a súlyos és enyhe vérzések gyakoriságát a Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) vérzési kritériumok alapján kategorizálták, a PURSUIT adatokat 30 napon belül gyűjtötték össze, míg az ESPRIT adatok a 48 órán belül vagy a kórházból való távozásig bekövetkezett eseményekre korlátozódtak, attól függően, hogy melyik volt előbb.
A nemkívánatos hatások szervrendszerenként és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000). Ezek abszolút bejelentési gyakoriságok, a placebo arányok figyelembe vétele nélkül. Egy adott mellékhatásnál, ha mind a PURSUIT-, mind az ESPRIT-vizsgálatból voltak adatok, a mellékhatás gyakoriságának meghatározásához a legmagasabb jelentett előfordulási gyakoriságot használták fel.
Megjegyzendő, hogy nem minden mellékhatás esetében állapították meg az okozati összefüggést.
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori
Vérzés (súlyos és enyhe vérzések, köztük az arteria femoralison történt behatolás helyével, CABG-vel összefüggő, gyomor- és bélrendszeri, húgy-ivarszervi,
retroperitonealis, intracranialis, haematemesis, haematuria, szájüregi/oropharyngealis, haemoglobin/haematocrit csökkenés és egyéb).
Nem gyakori
Thrombocytopenia.
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nem gyakori
Agyi ischaemia.
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Gyakori
Szívmegállás, kamrafibrilláció, kamrai tachycardia, pangásos szívelégtelenség, atrioventricularis blokk, pitvarfibrilláció.
Érbetegségek és tünetek
Gyakori
Shock, hypotonia, phlebitis.
A szívmegállás, a pangásos szívelégtelenség, a pitvarfibrilláció, a hypotonia és a shock, melyek a PURSUIT-vizsgálatban gyakran jelentett események voltak, az alapbetegséggel összefüggő események voltak.
Az eptifibatid adásával összefüggésben nőtt a TIMI vizsgálati csoport kritériumai alapján definiált súlyos és enyhe vérzések gyakorisága. A javasolt terápiás adagokban, ahogy azt a közel
11 000 beteget vizsgáló PURSUIT-vizsgálatban alkalmazták, a vérzés volt a leggyakrabban észlelt szövődmény az eptifibatid-kezelés alatt. A leggyakoribb vérzéses szövődmények az invazív kardiológiai beavatkozásokkal voltak kapcsolatosak (koszorúér bypass graft műtéttel [CABG] kapcsolatban vagy az arteria femoralis katéterezés helyén jelentkeztek).
Enyhe vérzésnek minősült a PURSUIT-vizsgálatban a spontán macroscopos haematuria, a spontán haematemesis, a több mint 3 g/dl hemoglobinszint-csökkenéssel járó látható vérvesztés vagy a több mint 4 g/dl-es hemoglobinszint-csökkenés, látható vérzésforrás nélkül. Ebben a vizsgálatban az Intergrilin-kezelés nagyon gyakori szövődménye volt az enyhe fokú vérzés (> 1/10 vagy 13,1% az Integrilin- vs. 7,6% a placebo-csoportban). A vérzéses események gyakoribbak voltak a PCI alatt egyidejűleg heparint is kapó betegeknél, ha az ACT meghaladta a 350 másodpercet (lásd 4.4 pont, Heparin adása).
A PURSUIT-vizsgálatban az intracranialis vérzést vagy a hemoglobin-koncentráció 5 g/dl-nél nagyobb arányú csökkenését minősítették súlyos vérzésnek. A súlyos vérzés szintén nagyon gyakori volt a PURSUIT-vizsgálatban, és gyakrabban tapasztalták az Integrilin-nel, mint a placebóval kezelt betegeknél (>1/10 vagy 10,8% versus 9,3%), viszont ritán fordult elő a vizsgálat elkezdését követő 30 napon belül CABG-re nem kerülő betegek túlnyomó többségénél. A CABG-n áteső betegek esetében az Integrilin nem növelte a vérzés gyakoriságát a placebo-t kapó betegekhez képest. A PCI-ben részesülő betegek alcsoportjában gyakran figyeltek meg súlyos vérzést, az Integrilin-nel kezelt betegek 9,7%-ánál, szemben a placebót kapott betegek 4,6%-ával.
A súlyos vagy életveszélyes vérzéses események gyakorisága az Integrilin-csoportban 1,9% volt, összehasonlítva a placebo-csoporban észlelt 1,1%-kal. Az Integrilin-kezelés következtében mérsékelten növekedett a transzfúzió iránti igény (11,8% versus 9,3% a placebo-csoportban).
Az eptifibatid-kezelés alatt észlelt változások az ismert farmakológiai hatás, azaz a vérlemezke aggregáció gátlásának eredményei. Ezért a vérzéssel összefüggő laboratóriumi paraméterek (pl. a vérzési idő) változásai gyakoriak és várhatóak. A májfunkciós értékekben (SGOT/AST, SGPT/ALT, bilirubin, alkalikus foszfatáz) és a vesefunkciós értékekben (szérum kreatinin, vér karbamid nitrogén) nem észleltek látható különbséget az eptifibatiddel és a placebóval kezelt betegek között.
Forgalomba kerülés utáni tapasztalatok
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon ritka
Fatális kiementelű vérzés (többségük központi és perifériás idegrendszeri betegségekkel volt kapcsolatban: cerebralis vagy intracranialis vérzések); tüdővérzés, akut, súlyos thrombocytopenia, haematoma.
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon ritka Anaphylaxiás reakciók.
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon ritka
Bőrkiütés, az alkalmazás helyén jelentkező rendellenességek, például urticaria.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Az eptifibatid túladagolásával kapcsolatos humán tapasztalatok rendkívül korlátozottak. A véletlen nagy bólus adagokkal, túladagolásként jelentett gyors infúzióval vagy nagy kumulatív dózisokkal összefüggő súlyos mellékhatásokra utaló jelek nem voltak. A PURSUIT vizsgálatban 9 olyan beteg volt, akik az ajánlott adagnál több mint kétszer nagyobb bólus és/vagy infúzió adagot kaptak, vagy akiknél a vizsgáló úgy ítélte meg, hogy túladagolást szenvedtek. Ezeknél a betegnél nem jelentkezett túlzott mértékű vérzés, bár egy, CABG műtéten átesett beteg esetében mérsékelt vérzést jelentettek. Egyetlen betegnél sem alakult ki intracranialis vérzés.
Elméletileg az eptifibatid túladagolása vérzést eredményezhet. Mivel a felezési ideje rövid és a clearance-e gyors, az eptifibatid hatása leállítható az infúzió leállításával. Így, bár az eptifibatid dializálható, a dialysis szükségessége nem valószínű.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: antithrombotikus gyógyszerek (thrombocyta-aggregációgátlók, kivéve heparin), ATC kód: B01A C16
Hatásmechanizmus
Az eptifibatid egy hat aminosavat, köztük egy cisztein-amidot és egy merkaptopropionil (dezaminociszteinil) gyököt tartalmazó szintetikus heptapeptid, a thrombocyta aggregáció gátlója és az RGD
(arginin-glicin-aszpartát)-mimetikumok csoportjába tartozik.
Az eptifibatid a fibrinogén, a von Willebrand faktor és egyéb adhéziós ligandok glycoprotein (GP) IIb/IIIa receptorokhoz történő kötődésének megakadályozásával reverzíbilisen gátolja a thrombocyta aggregációt.
Farmakodinámiás hatások
Az eptifibatid a thrombocyta aggregációt dózis- és koncentráció-függő módon gátolja, ahogy azt ex vivo thrombocyta aggregációval adenozin-difoszfát (ADP) és egyéb, thrombocyta aggregációt indukáló agonisták segítségével kimutatták. Az eptifibatid hatása a 180 mikrogramm/ttkg-os bólus adása után azonnal megfigyelhető. Ha ezt követően 2,0 mikrogramm/ttkg/perc-es folyamatos infúziót adtak, fiziológiás kalcium koncentráció mellett a betegek több mint 80%-ánál > 80%-ban gátolta az ADP-vel kiváltott ex vivo thrombocyta aggregációt.
A thrombocyta gátlás gyorsan megszűnt, és a thrombocytafunkció visszatért a kiindulási értékhez (> 50%-os thrombocyta aggregáció) a 2,0 mikrogramm/ttkg/perc-es folyamatos infúzió leállítását követően 4 órával. Instabil anginában és non-Q myocardialis infarktusban szenvedő betegeknél fiziológiás kalcium koncentrációknál (D-fenilalanin-L-propil-L-arginin klórmetil keton antikoagulánssal) mért, ADP-vel indukált ex vivo thrombocyta aggregáció koncentráció-függő gátlást mutatott, ahol az IC50 (50%-os gátlókoncentráció) körülbelül 550 ng/ml, az IC80 (80%-os gátlókoncentráció) pedig 1100 ng/ml volt.
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a thrombocytagátlásra vonatkozóan. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 30-50 ml/perc) a 2 mikrogramm/ttkg/perc dózis alkalmazását követő
24. órában100%-os gátlást értek el. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatininclearance< 30 ml/perc), akik 1 mikrogramm/ttkg/perc dózist kaptak, a 24. órában 80%-os gátlást értek el a betegek több, mint 80%-ánál.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
PURSUIT-vizsgálat
Az instabil anginával (UA)/non-Q myocardialis infarktussal (NQMI) kapcsolatos pivotális vizsgálat volt a PURSUIT. A vizsgálatot 726 centrumban, 27 országban végezték, kettős vak, randomizált, placebo kontrollos volt és 10.948 UA-ban vagy NQMI-ban szenvedő beteget vontak be. A betegeket csak akkor lehetett bevonni, ha ?10 perces nyugalmi szívizom ischemiájuk volt az elmúl 24 óra során és:
• ST-szakasz eltérésük volt: 30 percnél rövidebb ideig észlelhető ST depresszió > 0,5 mm, vagy perzisztáló, 0,5 mm-nél nagyobb ST eleváció, ami reperfúziós kezelést vagy thrombolitikus kezelést nem tett szükségessé, T hullám inverzió (> 1 mm),
• vagy emelkedett volt a CK-MB.
A betegek randomszerűen placebót, vagy eptifibatidet kaptak, az eptifibatid adagja 180 mikrogramm/ttkg bólust követően 2,0 mikrogramm/ttkg/perc infúzióban (180/2,0), vagy 180 mikrogramm/ttkg bólust követően 1,3 mikrogramm/ttkg/perc infúzió (180/1,3) volt.
Az infúzió adását a kórházból történő elbocsátásig, a koszorúér artériás bypass graft műtétig (CABG) vagy akár 72 óráig adták, attól függően, hogy melyik következett be előbb. Ha PCI-t végeztek, az eptifibatid infúziót folytatták a beavatkozás után 24 órán át, és így az infúzió maximális időtartama
96 óra lehetett.
A 180/1,3 vizsgálati kart a protokollban előírt időközi elemzés után megszüntették, ugyanis kiderült, hogy a két aktív szerrel kezelt betegcsoportban nagyjából azonos a vérzés gyakorisága.
A betegeket a vizsgálati központban szokványos klinikai előírásoknak megfelelően kezelték, ennek megfelelően központonként és országonként különbözött az angiographia, a PCI és a CABG gyakorisága. A PURSUIT résztvevőinek 13%-át kezelték PCI-vel az eptifibatid infúzió ideje alatt; e betegek mintegy felének koszorúereibe stenteket helyeztek be, 87%-uk gyógyszeres kezelésben részesült (nem végeztek PCI-t az eptifibatid infúzió ideje alatt).
A betegek túlnyomó többsége (naponta egyszer 75-325 mg) acetilszalicilsavat is kapott.
A kezelőorvos belátása szerint frakcionálatlan heparint is alkalmaztak, rendszerint 5000 E intravénás bolusban, majd 1000 E/óra folyamatos infúzióban. A heparin kezeléssel 50-70 másodperc közé igyekeztek beállítani az aktivált parciális thromboplastin időt. A randomizálást követő 72 órán belül összesen 1250 betegnél végeztek PCI-t, és ezekben az esetekben az intravénás frakcionálatlan heparinnal az aktivált alvadási időt (ACT) 300-350 másodperc között tartották.
A vizsgálat elsődleges végpontja a bármilyen okból vagy újabb myocardialis infarktusból (MI) származó halál volt a randomizálást követő 30 napon belül (az értékelést egy Klinikai Esemény Bizottság [Clinical Events Comittee; CEC] végezte, amely előtt a beteg besorolása nem volt ismert). A MI komponensnek a meghatározás szerint tünetmentesnek kellett lennie, és CK-MB enzim emelkedéssel vagy új Q hullám megjelenésével kellett járnia.
A placebóval összehasonlítva a 180/2,0 adagban adott eptifibatid szignifikánsan csökkentette az elsődleges végponti események gyakoriságát (1. táblázat): ez 1000 kezelt beteg esetében 15 esemény prevencióját jelenti.
1. táblázat
Halálozási incidencia/CEC által MI-nak ítélt esemény incidenciája ("randomizáció szerint kezelt" populáció)
Idő
Placebo
Eptifibatid
p-érték
30 nap
743/4,697 (15,8%)
667/4,680 (14,3%)
0,034a
a: placebo és eptifibatid közötti különbség Pearson-féle khi-négyzet tesztje.
Az elsődleges végpontra vonatkozó eredmények elsősorban a myocardialis infarctus előfordulásának tulajdoníthatók. A végponti események gyakoriságának csökkenése az eptifibatidet kapó betegeknél már a kezelés elején (az első 72 - 96 órában) észlelhető volt és ez a csökkenés 6 hónapon át fennmaradt, a mortalitásra kifejtett bármilyen jelentős hatás nélkül.
Az eptifibatid kezelés azon betegek számára a legelőnyösebb, akik esetében a heveny anginás panaszok jelentkezését követő 3 - 4 napos időszakban jelentős a myocardiális infarctus kialakulásának veszélye.
Epidemiológiai vizsgálatok eredményei alapján a következő kockázati tényezőkfennállása esetén nagyobb a cardiovascularis szövődmények gyakorisága:
- életkor
- tachycardia vagy hypertonia
- perzisztáló vagy ismétlődő angina pectoris
- kifejezett EKG-elváltozások (különösen az ST-szakasz rendellenességei)
- a myocardialis enzimek és markerek (pl. CK-MB, troponinok, stb.) aktivitásának fokozódása, valamint - szívelégtelenség.
A PURSUIT-vizsgálatot olyan időszakban végezték, amikor az akut coronaria-szindrómák standard kezelése a thrombocyta ADP-receptor (P2Y12) antagonisták alkalmazását és a coronaria stentek rutinszerű használatát illetően eltért a jelenlegitől.
ESPRIT-vizsgálat
Az ESPRIT (a thrombocyta IIb/IIIa receptor fokozott szupressziója eptifibatid kezeléssel) egy kettős vak, randomizált, placebo kontrollos vizsgálat volt (n = 2064) intracoronariás stenteléssel végzett nem sürgős PCI-re kerülő betegek körében.
Minden beteg a rutin standard kezelést kapta, valamint randomszerűen vagy placebót vagy eptifibatidet (2 bólus adag 180 mikrogramm/ttkg-mal és folyamatos infúzió a kórházból történő távozásig vagy maximum 18 - 24 óráig).
Az első bólust és az infúziót szimultán kezdték el, közvetlenül a PCI beavatkozás előtt, és a második bólus 10 perccel az első után következett. Az infúzió sebessége 2,0 mikrogramm/ttkg/perc volt azoknál a betegeknél, akiknek a szérum kreatininszintje ? 175 mikromol/l volt, és 1,0 mikrogramm/ttkg/perc azoknál, akiknek a szérum kreatininértéke 175 mikromol/l és
350 mikromol/l között volt.
A vizsgálat eptifibatid szárnyában gyakorlatilag az összes beteg kapott acetilszalicilsavat (99,7%), és 98,1%-uk kapott valamilyen tienopiridint (95,4%-ban klopidogrel, és 2,7%-ban tiklopidin) A PCI napján, a katéterezés előtt a betegek 53,2%-a kapott valamilyen tienopiridint (klopidogrel 52,7% tiklopidin 0,5%) - általában telítő dózisként (300 mg-ot vagy többet). A placebo szárny ezzel összehasonlítható volt (acetilszalicilsav 99,7%, klopidogrel 95,9%, tiklopidin 2,6%).
Az ESPRIT-vizsgálatban a heparint a PCI alatt egyszerűsített módszerrel adták, ami egy
60 egység/ttkg kezdő bólusból állt, és a cél ACT 200 -300 másodperc volt. A vizsgálat elsődleges végpontja a halál (H), MI, sürgős stentelt ér revascularisatio (UTVR) és a GP IIb/IIIa inhibitorral végzett életmentő akut antithrombotikus kezelés (RT) volt a besorolást követő 48 órán belül.
A MI meghatározása a CK-MB központi laboratóriumi kritériumai alapján történt. Ehhez a diagnózishoz a PCI beavatkozást követő 24 órában a CK-MB értékeknek legalább kétszer kellett meghaladniuk a normál felső határának háromszorosát, így a CEC jóváhagyása nem volt szükséges. A MI-t a vizsgálói jelentés CEC általi jóváhagyását követően is lehetett jelenteni.
Az elsődleges végpontelemzés [a halál, MI, a sürgős stentelt ér revascularisatio (UTVR) és a thrombolitikus segítség (TBO) négyes összetétele 48 óránál] az eptifibatid csoportban 37%-os relatív és 3,9%-os abszolút csökkenést mutatott (6,6% esemény szemben a 10,5%-kal, p = 0,0015). Az elsődleges végpontra vonatkozó eredmények főként az enzimatikus - a PCI után a szívenzimek korai emelkedésével meghatározott - MI előfordulásában észlelt csökkenésnek tulajdoníthatók (a 92 MI-ból 80 a placebo csoportban, az 56 MI-ból pedig 47 az eptifibatid csoportban). Az ilyen enzimatikus MI klinikai jelentősége még ellentmondásos.
Hasonló eredményeket kaptak a 30. napon értékelt másodlagos végpontokon; a halál, MI és UTVR hármas összetétele, valamint a halál és az MI még jelentősebb kombinációja.
A végponti események gyakoriságának csökkenése az eptifibatidet kapó betegeknél a kezelés korai szakaszában jelentkezett. Ezt követően további javulás 1 évig nem volt.
A vérzési idő megnyúlása
Az eptifibatid intravénás bólusban és infúzióban történő adás a vérzési idő 5-szörös megnyúlását okozza. A megnyúlás gyorsan normalizálódik az infúzió leállítását követően, és a vérzési idő körülbelül 6 (2-8) óra alatt tér vissza a kiindulási értékre. Ha monoterápiaként adják, az eptifibatidnek nincs mérhető hatása a prothrombin időre (PT) vagy az aktivált parciális thromboplastin időre (aPPT).
EARLY ACS vizsgálat
Az EARLY ACS (Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in Non-ST-segment Elevation Acute Coronary Syndrome [korai glikoprotein IIb/IIIa gátlás nem-ST elevációs akut coronaria szindrómában]) vizsgálat az eptifibatid korai, rutinszerű alkalmazását hasonlította össze placebóval (eptifibatid késleltetett, átmeneti alkalmazásával kísérve a szívkatéteres laborban), antithrombotikus kezeléssel (acetilszalicilsav, nem frakcionált heparin, bivalirudin, fondaparinux vagy alacsony molekulatömegű heparin) kombinálva, nagy kockázatú NSTE ACS betegeknél. A vizsgálati gyógyszer 12-96 órás alkalmazását követően invazív stratégiát terveztek további kezelés céljából. A betegek végül kaphattak konzervatív gyógyszeres kezelést, kerülhettek koszorúér bypass graft műtétre (CABG) vagy percután coronaria intervencióra (PCI). Az EU-ban jóváhagyott adagolástól eltérően, a vizsgálatban a vizsgálati gyógyszert kétszeri bolusban alkalmazták (10 perces időeltéréssel) az infúzió előtt.
Ezen nagy kockázatú, optimálisan kezelt NSTE ACS populációban, akiket invazív stratégia szerint kezeltek, a korai rutinszerű eptifibatid-kezelés nem eredményezte 96 órán belül a halálozási arányból, myocardialis infarctusból (MI), sürgős revaszkularizációt igénylő visszatérő ischaemiából (RI-UR) és a thrombolitikus segítségből (TBO - thrombolytic bail-out) álló elsődleges kompozit végpont statisztikailag szignifikáns csökkenését, összevetve a késleltetett, átmeneti eptifibatid adagolással (9,3% a korai eptifibatid-csoportban vs 10,0% a késleltetett, átmeneti eptifibatid adagolás mellett; esélyhányados = 0,920; 95%-os CI = 0,802-1,055; p = 0,234). A GUSTO-skála szerinti súlyos/életet veszélyeztető vérzés nem volt gyakori, és hasonló volt mindkét kezelési csoportban (0,8%). A GUSTO-skála szerinti közepesen súlyos vagy súlyos/életetveszélyes vérzés szignifikánsan gyakrabban fordult elő korai rutin eptifibatid alkalmazás esetén (7,4% vs 5,0% a késleltetett, átmeneti eptifibatid adagolás mellett; p < 0,001). Hasonló különbséget figyeltek meg a TIMI-skála szerinti súlyos vérzés vonatkozásában (118 [2,5%] korai rutinszerű kezelés vs 83 [1,8%] a késleltetett, átmeneti alkalmazás esetén; p = 0,016).
Az eptifibatid korai rutinszerű alkalmazása nem mutatott statisztikailag szignifikáns előnyt sem a konzervatív gyógyszeres kezelésben részesülő betegek alcsoportjában, sem a PCI-re vagy CABG-re kerülő betegek invazív beavatkozás előtti gyógyszeres kezelési periódusa alatt.
Az EARLY ACS vizsgálat egy post hoc analízisében a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazott dóziscsökkentés haszon/kockázat aránya nem egyértelmű. Az elsődleges végpont eseményrátája 11,9% volt azoknál a betegeknél, akik csökkentett dózist
(1 mikroramm/ttkg/perc) kaptak, szemben azoknál a betegeknél megfigyelt 11,2%-kal, akik a szokásos dózist (2 mikroramm/ttkg/perc) kapták, miközben az eptifibatidet a korai rutinszerű módon alkalmazták (p = 0,81). Késleltetett átmeneti eptifibatid adagolás mellett az eseményráta 10% volt azoknál a betegeknél, akik csökkentett dózist kaptak, szemben a szokásos dózisban részesült betegeknél észlelt 11,5%-kal (p = 0,61). TIMI-skála szerinti súlyos vérzés a csökkentett dózist
(1 mikroramm/ttkg/perc) kapó betegek 2,7%-ánál fordult elő, szemben a standard dózist (2 mikroramm/ttkg/perc) kapó betegeknél megfigyelt 4,2%-kal, miközben az eptifibatidet a korai rutinszerű módon alkalmazták (p = 0,36). Az eptifibatid késleltetett átmeneti alkalmazás esetén a TIMI-skála szerinti súlyos események gyakorisága 1,4% vs 2,0% volt a csökkentett illetve a szokásos dózist kapó betegeknél (p = 0,54). Nem figyeltek meg érdemi eltéréseket a súlyos vérzéses események előfordulásában a GUSTO skála alkalmazása esetén.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az eptifibatid farmakokinetikája lineáris és a dózissal arányos a 90-250 mikrogramm/ttkg bólus adagok, és 0,5-3,0 mikrogramm/ttkg/perc infúziós sebesség esetén. 2,0 mikrogramm/ttkg/perc infúzió esetén az egyensúlyi plazma eptifibatid koncentrációk 1,5-2,2 mikrogramm/ml között vannak coronaria betegeknél. Ezek a plazma koncentrációk gyorsan kialakulnak, ha az infúziót
180 mikrogramm/ttkg-os bólus előzi meg. Az eptifibatid 25%-ban kötődik az emberi fehérjékhez. Ugyanebben a populációban a plazma felezési ideje körülbelül 2,5 óra, a plazma clearance
55-80 ml/ttkg/óra és a megoszlási térfogat körülbelül 185-260 ml/ttkg.
Egészséges önkéntesekben a teljes clearance 50%-áért a renális kiválasztás felelt, és a beadott mennyiség körülbelül 50%-a ürült ki változatlan formában. Közepesen súlyos vagy súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) az eptifibatid-clearance kb. 50%-kal csökken, és az egyensúlyi plazmaszintek mintegy megkétszereződnek.
Szabályszerű farmakokinetikai interakciós vizsgálatot nem végeztek. Azonban egy populációs farmakokinetikai vizsgálatokban nem találtak arra utaló bizonyítékot, hogy farmakokinetikai kölcsönhatás lenne az eptifibatid és a következő, egyidejűleg adott gyógyszerek között: amlodipine, atenolol, atropin, kaptopril, kefazolin, diazepam, digoxin, diltiazem, difenhidramin, enalapril, fentanil, furoszemid, heparin, lidokain, lizinopril, metoprolol, midazolam, morfin, nitrátok, nifedipin, és warfarin.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Az eptifibatiddel végzett toxikológiai vizsgálatok során a következő vizsgálatokat végezték: egyszeri és ismételt dózisú vizsgálatok patkányokon, nyulakon és majmokon, reprodukciós vizsgálatok patkányokon és nyulakon, in vitro és in vivo genetikai toxicitási vizsgálatok, irritációs, túlérzékenységi és antigenitási vizsgálatok. Az ilyen farmakológiai profillal rendelkező gyógyszerek esetében váratlan toxikus hatást nem észleltek, és az eredmények előre mutatták azt a klinikai tapasztalatot, hogy a legfontosabb mellékhatás a vérzés. Az eptifibatid esetében genotoxikus hatást nem figyeltek meg.
A fejlődési rendellenességek vizsgálatára az eptifibatide-t folyamatos infúzióban adták vemhes patkányoknak napi 72 mg/ttkg/nap-ig terjedő összdózisban (ez körülbelül négyszerese az ajánlott, testfelszínre számított maximális emberi napi dózisnak), és vemhes nyulaknak napi 36 mg/ttkg/nap-ig terjedő összdózisban (ez körülbelül négyszerese az ajánlott, testfelszínre számított maximális emberi napi dózisnak). Ezek a vizsgálatok az eptifibatide termékenységet vagy a magzatot károsító hatását nem mutatták ki. Olyan állatfajokban végzett reprodukciós vizsgálatok, amelyekben az eptifibatide farmakokinetikája az emberéhez hasonló, nem állnak rendelkezésre. Ezért ezek a vizsgálatok nem alkalmasak arra, hogy az eptifibatide reproduktív funkciókra kifejtett toxicitását értékeljék (lásd 4.6 pontban).
Az eptifibatide rákkeltő hatását hosszú időtartamú vizsgálatokban nem értékelték.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Citromsav-monohidrát Nátrium-hidroxid
Injekcióhoz való víz
