Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Fehér vagy csaknem fehér színű, kapszula formájú tabletta, mindkét oldalán mélynyomású "AC" jelöléssel és az egyik oldalán bemetszéssel ellátva. A bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő dózisokra ossza. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóGlaxoSmithKline Trading Services Ltd. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 875 mg amoxicillinnek megfelelő amoxicillin-trihidrátot és 125 mg klavulánsavnak megfelelő kálium-klavulanátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: magnézium-sztearát karboximetilkeményítő-nátrium (A-típusú) vízmentes kolloid szilícium-dioxid mikrokristályos cellulóz Filmbevonat: titán-dioxid (E171) hipromellóz makrogol (4000, 6000) dimetikon Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Augmentin a következő fertőzések kezelésére javallott felnőtteknek és gyermekeknek (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pontok). * Akut bakteriális sinusitis (megfelelően diagnosztizált). * Akut otitis media. * Krónikus bronchitis akut exacerbációja (megfelelően diagnosztizált). * Területen szerzett pneumonia. * Cystitis. * Pyelonephritis. * Bőr- és lágyrész fertőzések, főként a cellulitis, az állatharapások, a kiterjedt cellulitisszel járó súlyos fogtályogok. * Csont- és ízületi fertőzések, főként az osteomyelitis. Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos útmutatást. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A dózisok mindig az amoxicillin/klavulánsav-tartalomra vonatkoznak, kivéve, amikor a dózisok csak az egyes összetevőkre vannak megadva. Az egyes fertőzések kezelésére alkalmazandó Augmentin dózis megállapításánál a következőket kell figyelembe venni: * A feltételezett patogének és azok várható érzékenysége az antibakteriális szerekre (lásd 4.4 pont) * A fertőzés súlyossága és helye * A beteg életkora, testtömege és veseműködése, az alábbiak szerint. A szükségletnek megfelelően mérlegelni kell az alternatív Augmentin készítmények (pl. amelyekben nagyobb amoxicillin-dózis van, és/vagy különböző az amoxicillin és klavulánsav arány) alkalmazását (lásd 4.4 és 5.1 pontok). Felnőtteknél és 40 kg-os vagy ennél nagyobb testtömegű gyermekeknél ezzel az Augmentin készítménnyel napi kétszeri adagolással 1750 mg amoxicillin/250 mg klavulánsav, és napi háromszori adagolással 2625 mg amoxicillin/375 mg klavulánsav teljes napi dózis érhető el az alábbiakban javasolt adagolás esetén. 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél ezzel az Augmentin készítménnyel 1000-2800 mg amoxicillin/143-400 mg klavulánsav maximális napi dózis érhető el az alábbiakban javasolt adagolás esetén. Amennyiben az amoxicillin magasabb napi dózisára van szükség, ajánlatos egy másik Augmentin készítményt választani, elkerülve a klavulánsav szükségtelenül magas napi dózisban történő alkalmazását (lásd 4.4 és 5.1 pontok). A terápia időtartamát a beteg válaszától függően kell meghatározni. Egyes fertőzések (pl. osteomyelitis) hosszabb kezelést igényelnek. A kezelés a beteg újabb felülvizsgálata nélkül legfeljebb 14 napig folytatható (a tartós kezelésre vonatkozóan lásd 4.4 pontot). Felnőttek és 40 kg-os vagy ennél nagyobb testtömegű gyermekek Ajánlott dózis: * Szokásos dózis (minden javallat esetén): 875 mg/125 mg naponta kétszer; * Emelt dózis- (különösen olyan fertőzések, mint otitis media, sinusitis, alsó légúti fertőzések és húgyúti fertőzések esetében): 875 mg/125 mg naponta háromszor. 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek: Gyermekeknek Augmentin tabletta vagy szuszpenzió adható. Ajánlott dózis: * 25 mg/3,6 mg/ttkg - 45 mg/6,4 mg/ttkg naponta, két egyenlő dózisra osztva; * legfeljebb 70 mg/10 mg/ttkg naponta, két egyenlő dózisra osztva, mérlegelhető egyes fertőzések esetén (mint pl. otitis media, sinusitis és alsó légúti fertőzések). Mivel a tabletta nem osztható egyenlő dózisokra, ezért a 25 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek nem kezelhetőek Augmentin tablettával. Az alábbi táblázat ismerteti a 25 kg-40 kg testtömegű gyermekek által bevett dózist (mg/ttkg-ban megadva) 875 mg/125 mg tabletta egyszeri alkalmazása esetén. Testtömeg [kg] 40 35 30 25 Ajánlott egyszeri dózis [mg/ttkg] (lásd fent) Amoxicillin [mg/ttkg] egyszeri dózisonként (1 db filmtabletta) 21,9 25,0 29,2 35,0 12,5 - 22,5 (35-ig) Klavulánsav [mg/ttkg] egyszeri dózisonként (1 db filmtabletta) 3,1 3,6 4,2 5,0 1,8 - 3,2 (5-ig) 25 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek kezelésére az Augmentin szuszpenzió ajánlott. Két évesnél fiatalabb gyermekek esetében nincs klinikai adat a 7:1 arányú Augmentin készítmények napi 45 mg/6,4 mg/ttkg-ot meghaladó dózisaira vonatkozóan. Nincsenek klinikai adatok az Augmentin 7:1 készítményekkel kapcsolatban 2 hónaposnál fiatalabb gyermekekre vonatkozóan, ezért ennek a betegcsoportnak dózisajánlás nem adható. Idősek A dózis módosítása nem szükséges. Vesekárosodás Nem szükséges a dózis módosítása 30 ml/perc feletti kreatinin-clearance (CrCl) esetén. Az amoxicillint és klavulánsavat 7:1 arányban tartalmazó Augmentin készítmények nem ajánlottak olyan betegeknek, akik kreatinin-clearance-e kisebb, mint 30 ml/perc, mivel nincsenek dózismódosítási ajánlások. Májkárosodás A készítmény adagolása fokozott elővigyázatosságot igényel a májfunkció rendszeres ellenőrzése mellett (lásd 4.3 és 4.4 pontok). Az alkalmazás módja Az Augmentin szájon át történő alkalmazásra szolgál. Az Augmentint étkezés közben kell bevenni az esetleges gasztrointesztinális intolerancia minimálisra csökkentése érdekében. A kezelés elkezdhető parenterálisan, az iv. készítmény alkalmazási előírása szerint, majd egy oralis készítménnyel folytatható. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival, bármelyik penicillinnel vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos, azonnali típusú túlérzékenységi reakció (pl. anaphylaxia) az anamnézisben egy másik béta-laktám-típusú szerrel (pl. cefalosporin, karbapenem vagy monobaktám) szemben. Amoxicillin/klavulánsavval összefüggésbe hozható icterus/májkárosodás az anamnézisben (lásd 4.8 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az amoxicillin/klavulánsav-terápia megkezdése előtt alaposan tájékozódni kell, hogy a kórelőzményben előfordult-e túlérzékenységi reakció penicillinekre, cefalosporinokra vagy egyéb béta-laktám-típusú hatóanyagokra (lásd 4.3 és 4.8 pontok). Súlyos és néha halálos túlérzékenységi reakciókat (beleértve az anaphylactoid és a bőrt érintő súlyos mellékhatásokat is) jelentettek penicillin-terápiával kezelt betegeknél. A túlérzékenységi reakciók Kounis-szindrómává súlyosbodhatnak, ami egy súlyos allergiás reakció, és akár myocardialis infarctust is okozhat (lásd 4.8 pont). Ezek a reakciók nagyobb valószínűséggel fordulnak elő olyan egyéneknél, akiknek anamnézisében penicillin-túlérzékenység szerepel, illetve atópiás személyeknél. Gyógyszer okozta enterocolitis szindrómáról (drug-induced enterocolitis syndrome, DIES) számoltak be, elsősorban amoxicillin/klavulánsav-kezelésben részesült gyermekeknél (lásd 4.8 pont). A DIES olyan allergiás reakció, amelynek vezető tünete az elhúzódó hányás (1-4 órával a gyógyszer alkalmazása után), amelyhez sem allergiás bőrreakciók, sem légzőrendszeri tünetek nem társulnak. A további tünetek közé tartozhat a hasi fájdalom, a hasmenés, a hypotensio, illetve a neutrophiliával járó leukocytosis. Előfordultak súlyos esetek is, ideértve a sokkig súlyosbodó eseteket is. Ha allergiás reakció jelentkezik, az amoxicillin/klavulánsav-kezelést azonnal le kell állítani, és terápiás lehetőséggel végzett kezelést kell indítani. Amennyiben egy fertőzésről bebizonyosodik, hogy amoxicillin-érzékeny mikroorganizmus(ok) okozta/okozták, meg kell fontolni az átállást amoxicillin/klavulánsavról amoxicillinre, a hivatalos ajánlások szerint. Ez az Augmentin készítmény nem alkalmazható olyan esetekben, amikor nagy a kockázata annak, hogy a feltételezett kórokozók rezisztensek a béta-laktám szerekkel szemben, és ezt nem a klavulánsav gátló hatására érzékeny béta-laktamázok közvetítik. Ez a készítmény nem alkalmazható penicillin-rezisztens S. pneumoniae kezelésére. Convulsiók fordulhatnak elő károsodott vesefunkciójú betegek esetén, vagy azoknál, akik nagy dózisokat kapnak (lásd 4.8 pont). Mononucleosis infectiosa gyanúja esetén az amoxicillin/klavulánsav alkalmazását kerülni kell, mivel ilyen betegeknél az amoxicillin adása során morbilliform bőrkiütések jelentkezhetnek. Amoxicillin és allopurinol egyidejű alkalmazása fokozhatja az allergiás bőrreakciók gyakoriságát. A készítmény tartós alkalmazása esetenként a nem-érzékeny mikroorganizmusok elszaporodását okozhatja. A terápia kezdetén előforduló, lázzal járó, pustulákkal kísért generalizált erythema az akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) tünete lehet (lásd 4.8 pont). Ha ilyen reakció előfordul, az Augmentint le kell állítani, és minden további amoxicillin-kezelés ellenjavallt. Az amoxicillin/klavulánsav bizonyítottan májkárosodásban szenvedő betegeknek csak óvatosan adható (lásd 4.2, 4.3 és 4.8 pontok). A májat érintő események túlnyomórészt férfiaknál és időskorúaknál fordultak elő, és az elhúzódó kezeléssel lehetnek összefüggésben. Ilyen eseteket nagyon ritkán jelentettek gyermekeknél. A jelek és tünetek minden betegcsoportban általában a kezelés alatt, vagy röviddel a kezelés megkezdése után jelentkeznek, de egyes esetekben hetekkel a kezelés befejezése után lépnek csak fel. Általában reverzibilisek. A májat érintő események súlyosak is lehetnek, és rendkívül ritka esetben haláleseteket is jelentettek. Ezekben az esetekben majdnem mindig súlyos alapbetegség állt a háttérben, vagy a beteg egyidejűleg egyéb, bizonyítottan potenciális májkárosító gyógyszert is szedett (lásd 4.8 pont). Szinte mindegyik antibakteriális szer, köztük az amoxicillin, esetében leírtak az antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitist, melynek súlyossága az enyhétől az életet veszélyeztetőig terjedhet (lásd 4.8 pont). Ezért fontos antibiotikum kezelés alatt vagy után jelentkező hasmenés esetén erre a diagnózisra is gondolni. Antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitis előfordulása esetén az amoxicillin/klavulánsav alkalmazását azonnal le kell állítani, orvos tanácsát kell kérni, és megfelelő kezelést kell indítani. Antiperisztaltikus gyógyszerek alkalmazása ebben az esetben ellenjavallt. Hosszan tartó kezelés esetén ajánlott időszakosan ellenőrizni a vese-, a máj- és a vérképzőrendszer működését. Amoxicillin/klavulánsavval kezelt betegnél ritkán a protrombin-idő megnyúlását észlelték. Antikoagulánsok egyidejű alkalmazása esetén megfelelő monitorozás szükséges. Az orális antikoagulánsok dózisának módosítására lehet szükség a kívánt véralvadási szint fenntartásához (lásd 4.5 és 4.8 pontok). Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolást a károsodás mértékének megfelelően kell módosítani (lásd 4.2 pont). Csökkent mennyiségű vizeletet ürítő betegeknél, főleg parenterális adagolás esetén nagyon ritkán előfordult crystalluria (beleértve az akut vesekárosodást is). Nagy amoxicillin-dózisok alkalmazása esetén tanácsos a megfelelő folyadékbevitelt és a vizeletürítést folyamatosan biztosítani az amoxicillin-crystalluria elkerülése érdekében. A hólyagkatéterezett betegeknél a katéter átjárhatóságát szabályos időközönként ellenőrizni kell (lásd 4.8 és 4.9 pont). Amoxicillin-terápia során a glükóz vizeletből történő kimutatásához minden esetben enzimatikus glükóz-oxidáz módszereket kell használni, mivel a nem-enzimatikus módszerek álpozitív eredményt adhatnak. A klavulánsav jelenléte az Augmentinben az IgG és az albumin vörösvértest-membránhoz való nem specifikus kötődését okozhatja, ami álpozitív eredményt ad Coombs teszt alkalmazása esetén. Amoxicillin/klavulánsav kombinációval kezelt betegeknél pozitív teszteredményekről számoltak be a Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA tesztjét használva, bár a betegeket később Aspergillus-fertőzéstől mentesnek találták. Beszámoltak keresztreakciókról a nem-Aspergillus poliszacharidok és polifuranózok között a Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA tesztjével. Ezért az amoxicillin/klavulánsavval kezelt betegek pozitív teszteredményeit óvatosan kell értelmezni, és más diagnosztikai módszerrel kell igazolni. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Nemkívánatos hatások azonban (pl. allergiás reakciók, szédülés, convulsiók) előfordulhatnak, melyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A túladagolás jelei és tünetei Gastrointestinalis tünetek, valamint a víz- és elektrolit háztartás zavarai jelentkezhetnek. Amoxicillin-crystalluria kialakulását figyelték meg, amely néhány esetben veseelégtelenséghez vezetett (lásd 4.4 pont). Convulsiók előfordulhatnak vesekárosodásban szenvedő vagy nagy dózisokkal kezelt betegeknél. Az amoxicillin hólyagkatéterben való lerakódásáról számoltak be, elsősorban nagy dózisok intravénás alkalmazása után. A katéterek átjárhatóságát rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). A mérgezés kezelése Gastrointestinalis tünetek esetén tüneti kezelés alkalmazható, figyelemmel a víz- és elektrolit háztartás egyensúlyára. Az amoxicillin/klavulánsav hemodialízissel eltávolítható a keringésből. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Orális antikoagulánsok A gyakorlatban széles körben alkalmaznak együtt orális antikoagulánsokat és penicillin antibiotikumokat anélkül, hogy kölcsönhatást észleltek volna. Azonban a szakirodalom ismer olyan eseteket, amikor acenokumarolra vagy warfarinra állított betegeknél megnőtt az International Normalised Ratio (INR) értéke azután, hogy amoxicillint kaptak. Ha az együttes alkalmazásra szükség van, a protrombin idő illetve az INR gondos monitorozása szükséges, az amoxicillin szükség szerinti hozzáadásával vagy megvonásával. Emellett az orális antikoagulánsok dózismódosítására is szükség lehet (lásd 4.4 és 4.8 pont). Metotrexát A penicillinek csökkenthetik a metotrexát kiválasztódását, ami potenciálisan toxicitásnövekedést okoz. Probenecid A probeneciddel történő egyidejű alkalmazás nem ajánlott. A probenecid csökkenti az amoxicillin renális tubuláris szekrécióját. Probenecid egyidejű alkalmazása az amoxicillin vérszintjének megemelkedését és a vérszint csökkenésének lelassulását okozhatja, de nem befolyásolja a klavulánsav vérszintjét. Mikofenolát-mofetil A mikofenolát-mofetillel kezelt betegeknél a mikofenolsav (MPA) aktív metabolit adagolás előtti koncentrációjának kb. 50%-os csökkenését jelentették per os amoxicillin és klavulánsav bevételét követően. Az adagolás előtti szintek változása nem feltétlenül tükrözi az általános MPA expozíció változásait. Ezért normális esetben nem kell feltétlenül módosítani a mikofenolát-mofetil dózisát a graft diszfunkcióra utaló klinikai bizonyíték hiányában. Azonban szoros klinikai megfigyelés szükséges a kombináció alkalmazása során és röviddel az antibiotikum kezelést követően. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A leggyakrabban észlelt gyógyszermellékhatások a hasmenés, a hányinger és a hányás. Az Augmentinnel folytatott klinikai vizsgálatokból és posztmarketing megfigyelésekből származó gyógyszermellékhatások a MedDRA szervrendszerek szerinti csoportosítása alapján az alábbiakban vannak felsorolva. A nemkívánatos hatások gyakoriság szerinti besorolására az alábbi kifejezések szolgálnak. Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Ritka (?1/10 000 - <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Mucocutan candidiasis Gyakori A nem-érzékeny mikroorganizmusok elszaporodása Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Reverzibilis leukopenia (beleértve a neutropeniát) Ritka Thrombocytopenia Ritka Reverzibilis agranulocytosis Nem ismert Haemolyticus anaemia Nem ismert Megnyúlt vérzési idő és protrombin idő1 Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek8 Angioneurotikus oedema Nem ismert Anaphylaxia Nem ismert Szérumbetegséghez hasonló tünetcsoport Nem ismert Túlérzékenységi vasculitis Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Nem gyakori Fejfájás Nem gyakori Reverzibilis hiperaktivitás Nem ismert Convulsiók1 Nem ismert Asepticus meningitis Nem ismert Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Kounis-szindróma Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés Nagyon gyakori Hányinger2 Gyakori Hányás Gyakori Emésztési zavarok Nem gyakori Antibiotikum-terápiával összefüggő colitis3 Nem ismert Gyógyszer okozta enterocolitis szindróma Nem ismert Akut pancreatitis Nem ismert Fekete szőrös nyelv Nem ismert Máj- és epebetegségek, illetve tünetek GOT- és/vagy GPT-szint emelkedése4 Nem gyakori Hepatitis5 Nem ismert Cholestaticus icterus5 Nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei6 Bőrkiütés Nem gyakori Pruritus Nem gyakori Urticaria Nem gyakori Erythema multiforme Ritka Stevens-Johnson-szindróma Nem ismert Toxikus epidermális necrolysis Nem ismert Bullosus exfoliativ dermatitis Nem ismert Akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP)1 Nem ismert Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS-szindróma) Nem ismert Lineáris IgA-betegség Nem ismert Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Interstitialis nephritis Nem ismert Crystalluria (beleértve az akut vesekárosodást)7 Nem ismert 1Lásd 4.4 pont. 2A hányinger többnyire nagy per os dózisok esetén jelentkezik. Amennyiben gyomor-bélpanaszok jelentkeznek, azok enyhíthetők az amoxicillin/klavulánsav étkezés közben történő alkalmazásával. 3Beleértve a pseudomembranosus colitist és a haemorrhagiás colitist is (lásd 4.4 pont). 4A GOT- és/vagy GPT-szint mérsékelt emelkedését figyelték meg béta-laktám antibiotikumokkal kezelt betegeknél, de ezen megfigyelések klinikai jelentősége még nem tisztázott. 5Ezeket a tüneteket egyéb penicillinekkel és cefalosporinokkal kapcsolatban figyelték meg (lásd 4.4 pont). 6Ha bármilyen túlérzékenységi bőrreakció lép fel, a kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). 7Lásd 4.9 pont. 8Lásd 4.4 pont. 9Lásd 4.3 és 4.4 pontok. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Penicillinek kombinációi, beleértve a béta-laktamáz inhibitorokat; ATC kód: J01CR02 Hatásmechanizmus Az amoxicillin félszintetikus penicillin (béta-laktám antibiotikum), mely a bakteriális peptidoglikán bioszintézis folyamatában egy vagy több enzimet gátol (ezeket gyakran penicillin-kötő fehérjének - penicillin-binding proteins, PBS - nevezik). A peptidoglikán a bakteriális sejftal szerves része és a peptidoglikán szintézis gátlása gyengíti a sejtfalat, amit rendszerint a sejt lízise és a baktérium pusztulása követ. Az amoxicillin érzékeny a rezisztens baktériumok által termelt béta-laktamázok bontó hatására, így önmagában az amoxicillinnek a hatásspektrumába az ilyen enzimeket termelő mikroorganizmusok nem tartoznak bele. A klavulánsav a penicillinekkel szerkezetileg rokon béta-laktám, és egyes béta-laktamáz enzimek inaktiválásával akadályozza meg az amoxicillin inaktiválódását. A klavulánsav önmagában nem fejt ki klinikailag hasznos antibakteriális hatást. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés Az amoxicillin hatékonyságát meghatározó legfontosabb tényező az, hogy a szérum koncentráció mennyi ideig haladja meg a minimális gátló koncentrációt (T>MIC). Rezisztencia mechanizmusok Az amoxicillin/klavulánsavval szembeni rezisztencia két fő mechanizmusa: * Olyan bakteriális béta-laktamázok általi intaktiválás, melyeket a klavulánsav nem gátol, idértve a B, C és D osztályt is. * A penicillin-kötő fehérjék (PBP) megváltozása, ami csökkenti az antibakteriális szer célpont iránti affinitását. A baktériumok impermeabilitása és az efflux pumpa mechanizmusok okozhatják vagy segíthetik a bakteriális rezisztencia kialakulását, különösen a Gram-negatív baktériumok esetében. Határértékek Az amoxicillin/klavulánsav kombináció MIC határértékeit a European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) határozza meg. Mikroorganizmus Érzékenységi határértékek (?g/ml) Érzékeny Rezisztens Haemophilus influenzae ? 0,0011 > 21 Moraxella catarrhalis ? 11 > 11 Staphylococcus spp. Megjegyzés2a,3a,3b,4 Megjegyzés2a,3a,3b,4 Enterococcus spp.7 ? 41,5 > 81,5 Streptococcus A, B, C, G csoport2b,8 (meningitistől eltérő javallatoknál) Megjegyzés2b Megjegyzés2b, Streptococcus pneumoniae8 ? 0,51, 6 > 11, 6 Enterobacterales szövődménymentes húgyúti fertőzésekben ? 321 > 321 Gram-negatív anaerobok ? 41 > 81 Gram-pozitív anaerobok (kivéve Clostridioides difficile) ? 41 > 81 Fajtól független határértékek ? 21 > 81 Streptococcus viridans csoport8 Megjegyzés2a,9 Megjegyzés2a,9 Pasteurella multocida ? 11 > 11 Burkholderia pseudomallei ? 0,0011 > 81 1 Érzékenységi vizsgálat céljára a klavulánsav-koncentrációt 2 mg/l-ben rögzítették. 2a A táblázatban szereplő határértékekhez a benzilpenicillin határértékeit vették alapul. Az érzékenység a benzilpenicillin-érzékenységből következik. 2b Az A, B, C és G csoportú Streptococcusok (meningitistől eltérő javallatoknál) penicillin-érzékenysége a benzilpenicillin-érzékenységből következik, kivéve a B csoportú Streptococcus-ok fenoximetilpenicillinnel és az izoxazolilpenicillinekkel szembeni érzékenységét. 3a A legtöbb Staphylococcus penicillinázt termel és néhányuk meticillin-rezisztens. Mindkét mechanizmussal rezisztenssé válnak a benzilpenicillinnel, fenoximetilpenicillinnel, ampicillinnel, amoxicillinnel, piperacillinnel és tikarcillinnel szemben. Azok a Staphylococcusok, amelyek a vizsgálat alapján érzékenyek a benzilpenicillinre és a cefoxitinre, minden penicillinre érzékenynek tekinthetők. Azok a Staphylococcusok, amelyek a vizsgálat alapján rezisztensek a benzilpenicillinre, de érzékenyek a cefoxitinre, érzékenyek a béta-laktamáz-gátló kombinációkra, az izoxazolilpenicillinekre (oxacillin, kloxacillin, dikloxacillin és flukloxacillin) és a nafcillinre. A per os adott szerek esetében ügyelni kell arra, hogy a fertőzés helyén megfelelő expozíciót érjenek el. Azok a Staphylococcusok, amelyek a vizsgálat alapján rezisztensek a cefoxitinre, minden penicillinnel szemben rezisztensek. 3b A legtöbb koaguláz-negatív Staphylococcus penicillinázt termel és néhányuk meticillin-rezisztens. Mindkét mechanizmussal rezisztenssé válnak a benzilpenicillinnel, fenoximetilpenicillinnel, ampicillinnel, amoxicillinnel, piperacillinnel és tikarcillinnel szemben. Jelenleg nincs olyan módszer, amellyel a koaguláz-negatív Staphylococcusokban megbízhatóan ki lehetne mutatni a penicillináz-termelődést, de a meticillin-rezisztencia cefoxitinnel kimutatható a fent leírtak szerint. 4 Az ampicillinre érzékeny S. saprophyticus mecA-negatív és érzékeny az ampicillinre, amoxicillinre és piperacillinre (béta-laktamáz-gátlóval vagy anélkül). 5 Az ampicillinnel, amoxicillinnel és piperacillinnel (béta-laktamáz-gátlóval vagy anélkül) szembeni érzékenység az ampicillin-érzékenységből következik. Az ampicillin-rezisztencia nem gyakori az E. faecalis esetében (MIC érték meghatározásával igazolandó), de az E. faecium-nál gyakran előfordul. 6A béta-laktám-rezisztencia kizárására 1 µg oxacillinnel végzett korongdiffúziós vizsgálat vagy a benzilpenicillin MIC érték meghatározása alkalmas. Ha a vizsgálat negatív (az oxacillin gátlási zónája ? 20 mm, vagy a benzilpenicillin MIC értéke ? 0,06 mg/l), minden olyan béta-laktám antibiotikum, amely rendelkezik klinikai határértékkel, további vizsgálat nélkül érzékenyként tekinthető. 7 Az Enterococcus minták aminopenicillin-érzékenységi határértékei intravénás alkalmazásra vonatkoznak. A per os alkalmazás csak húgyúti fertőzéseknél releváns. 8 Béta-laktamáz-gátló hozzáadása nem jelent klinikai előnyt. 9 A Streptococcus viridans csoport béta-laktám-rezisztenciájának kimutatására benzilpenicillin (MIC határérték meghatározás vagy korongdiffúziós módszer) alkalmas. A negatív vizsgálati eredményt mutató izolátumok minden béta-laktám antibiotikumra, amely rendelkezik klinikai határértékkel, érzékenynek tekinthetők. A pozitív vizsgálati eredményt mutató izolátumoknál az egyes szerek iránti érzékenységet vizsgálni kell. A benzilpenicillinre negatív vizsgálati eredményt mutató izolátumok (MIC ? 0,25 mg/l) érzékenysége a benzilpenicillin- vagy ampicillin-érzékenységből következik. A benzilpenicillinre pozitív vizsgálati eredményt mutató izolátumok (MIC > 0,25 mg/l) érzékenysége az ampicillin-érzékenységből következik. A rezisztencia előfordulási gyakorisága egyes fajok esetében földrajzilag és időben változhat, és ajánlott beszerezni a rezisztenciára vonatkozó helyi adatokat, különösen akkor, amikor súlyos fertőzéseket kezelnek. Szükség esetén szakértő tanácsát kell kérni, ha a rezisztencia helyi előfordulása olyan mérvű, hogy a szer hatása, legalábbis bizonyos fertőzésekben, megkérdőjelezhető. Általában érzékeny fajok Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny) L Koaguláz-negatív Staphylococcusok (meticillin-érzékeny) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes és egyéb béta-hemolizáló Streptococcusok Streptococcus viridans csoport Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Anaerob mikroorganizmusok Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp. Fajok, melyek esetében a szerzett rezisztencia probléma lehet Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Enterococcus faecium $ Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Eredendően rezisztens mikroorganizmusok Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia Egyéb mikroorganizmusok Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae $ Természetes mérsékelt érzékenység, szerzett rezisztencia mechanizmus hiányában. L Minden meticillin-rezisztens Staphylococcus rezisztens az amoxicillin/kalvulánsavval szemben is. 1Azok a Streptococcus penumoniae törzsek, amelyek rezisztensek a penicillinnel szemben, nem kezelhetők ezzel az amoxicillin/klavulánsav készítménnyel (lásd 4.2 és 4.4 pontok). 2Csökkent érzékenységű törzsekről - amelyek10%-nál nagyobb gyakorisággal fordultak elő - számoltak be néhány EU országban. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az amoxicillin és a klavulánsav vizes oldatban fiziológiás pH-nál teljes mértékben disszociál. Per os adva mindkét komponens gyorsan és jól felszívódik. Per os alkalmazást követően az amoxicillin és a klavulánsav biohasznosulása közel 70%. Mindkét komponensnek hasonló a plazmaprofilja, és a plazma csúcskoncentráció (Tmax) eléréséhez szükséges idő mindkét esetben kb. 1 óra. Az alábbi farmakokinetikai eredményeket egy olyan vizsgálatból nyerték, amelyben az egészséges önkéntesek csoportjai az amoxicillin/klavulánsavat (naponta kétszer 875 mg/125 mg tablettában) éhgyomorra kapták. Farmakokinetikai középértékek (±SD) Alkalmazott hatóanyag(ok) Dózis Cmax Tmax* AUC(0-24óra) T 1/2 (mg) (?g/ml) (óra) (?g.óra/ml) (óra) Amoxicillin AMX/CA 875 mg/125 mg 875 11,64 ±2,78 1,50 (1,0-2,5) 53,52 ±12,31 1,19 ±0,21 Klavulánsav AMX/CA 875 mg/125 mg 125 2,18 ±0,99 1,2 (1,0-2,0) 10,16 ±3,04 0,96 ±0,12 AMX - amoxicillin, CA - klavulánsav *Medián (tartomány) Az amoxicillin és a klavulánsav amoxicillin/klavulánsavval elért szérumkoncentrációja hasonló ahhoz, ami azonos amoxicillin illetve klavulánsav dózis per os adása után alakul ki. Eloszlás A plazmában található összes klavulánsav kb. 25%-a és a plazmában található összes amoxicillin 18%-a kötődik fehérjéhez. A látszólagos megoszlási térfogat 0,3-0,4 l/kg körül van az amoxicillin, és kb. 0,2 l/kg a klavulánsav esetében. Intravénás alkalmazást követően mind az amoxicillint, mind a klavulánsavat kimutatták az epehólyagban, a hasi szervek szöveteiben, a bőr-, zsír- és az izomszövetekben, továbbá a synovialis és a peritoneális folyadékokban, az epében és a gennyben. Az amoxicilin nem penetrál kellő mértékben a cerebrospinális folyadékba. Állatkísérletek alapján szignifikáns szöveti halmozódásra utaló adat nincs egyik komponens esetében sem. Az amoxicillin, mint a legtöbb penicillin, kimutatható az anyatejben. Nyomokban a klavulánsav is kimutatható az anyatejben (lásd 4.6 pont). Mind az amoxicillin, mind a klavulánsav átjut a placentán (lásd 4.6 pont). Biotranszformáció Az amoxicillin részben a vizelettel ürül, a kezdő dózis 10-25%-ának megfelelő mennyiségű inaktív penicillinsav formájában. A klavulánsav emberben jelentős mértékben metabolizálódik, és a vizelettel, a széklettel, valamint szén-dioxid formájában kilégzés útján távozik. Elimináció Az amoxicillin főként a vesén keresztül választódik ki, ugyanakkor a klavulánsav renális és nem renális úton egyaránt eliminálódik. Egészséges egyénekben az amoxicillin/klavulánsav átlagos felezési ideje megközelítőleg 1 óra, az átlagos teljes clearance pedig kb. 25 l/óra. Az amoxicillinnek megközelítőleg 60-70%-a, a klavulánsavnak kb. 40-65%-a ürül változatlan formában a vizelettel egyetlen 250 mg/125 mg-os vagy 500 mg/125 mg-os Augmentin tabletta beadását követő első 6 órán belül. Különböző vizsgálatokban az amoxicillin 50-85%-a és a klavulánsav 27-60%-a ürült a vizelettel 24 óra leforgása alatt. A klavulánsav esetében a legnagyobb gyógyszermennyiség az alkalmazást követő első 2 órában eliminálódik. Probenecid és amoxicillin együttes adása késlelteti az amoxicillin kiválasztódását, de nem nyújtja meg a klavulánsav renális kiválasztását (lásd 4.5 pont). Életkor Az amoxicillin eliminációs felezési ideje 3 hónapos - 2 éves kisgyermekekben hasonló az ennél idősebb gyermekek és felnőttek esetében észlelt értékekhez. Nagyon fiatal gyermekek esetében, ideértve a koraszülött csecsemőket is, az alkalmazás gyakorisága a születés utáni első héten nem haladhatja meg a napi kétszeri alkalmazást, a kiválasztódás renális útvonalának éretlensége miatt. Mivel időseknél gyakoribb a vesekárosodás, körültekintően kell a dózist kiválasztani, és hasznos lehet a veseműködés monitorozása. Nemek Egészséges férfiaknak és nőknek per os adva az amoxicillin/klavulánsavat, nem befolyásolta jelentős mértékben a nem sem az amoxicillin, sem a klavulánsav farmakokinetikáját. Vesekárosodás Az amoxicillin/klavulánsav teljes szérum clearance-e a veseműködés csökkenésével arányosan csökken. A gyógyszer-clearance csökkenése kifejezettebb az amoxicillin, mint a klavulánsav esetében, mivel az amoxicillin nagyobb arányban választódik ki a vesén keresztül. Ezért vesekárosodás esetén olyan adagolást kell választani, amely megakadályozza az amoxicillin nemkívánatos felhalmozódását, de ugyanakkor biztosítja a megfelelő klavulánsav-szinteket (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknek a készítmény fokozott elővigyázatossággal adható, a májfunkció rendszeres monitorozása mellett. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és a reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban az amoxicillin/klavulánsav kutyáknál gyomorirritációt, hányást és a nyelv elszíneződését okozta. Karcinogenitási vizsgálatokat az amoxicillin/klavulánsavval vagy annak összetevőivel nem végeztek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Alumínium fóliával lezárt PVC/Alumínium/Poliamid laminált fóliacsík, amelyet hidegen formázott alumínium buborékcsomagolásnak (CFB - cold formed aluminium blister) neveznek, és amely 2, 4, 10, 12, 14, 16, 20, 24, 30 100, illetve 500 tablettát tartalmaz. Alumínium PVC/PVdC buborékcsomagolás nedvesség elleni védelmet biztosító laminált alumínium tasakban, nedvszívó zacskóval, amelyet nedvszívó tasakcsomagolásnak (DPP - desiccated pouch pack) neveznek, és amely 14 tablettát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év A tasakba csomagolt buborékcsomagolású kiszerelés esetén: A nedvszívó tasakban levő tabletták a felbontástól számítva 30 napon belül használhatók fel. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk, Citywest Business Campus, Dublin 24, Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-1352/08 14 x 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:1997. március 10. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. március 19. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. június 14. 8 OGYÉI/14952/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Az amoxicillin/klavulánsav humán terhességben való alkalmazásával kapcsolatban rendelkezésre álló kevés számú adat nem utal a congenitalis malformatiók nagyobb kockázatára. Egy időelőtti burokrepedést elszenvedő nők bevonásával végzett vizsgálat eredményei alapján arról számoltak be, hogy a profilaktikus amoxicillin/klavulánsav-kezelés következtében újszülöttekben fokozódhat a nekrotizáló enterocolitis kockázata. Ezért a készítmény alkalmazása terhesség alatt kerülendő, kivéve, ha az orvos azt nélkülözhetetlennek tartja. Szoptatás Mindkét hatóanyag kiválasztódik az anyatejbe (a klavulánsav hatása szoptatott csecsemők esetében nem ismert). Ezért szoptatott csecsemőknél előfordulhat hasmenés és a nyálkahártya gombás fertőzése, ilyen esetekben a szoptatást abba kell hagyni. A szenzibilizálás lehetőségével számolni kell. Az amoxicillin/klavulánsav szoptatás alatt csak akkor alkalmazható, ha a kezelőorvos kellőképpen mérlegelte a terápia előny/kockázat arányát. | 
