Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. Fehér, ill. csaknem fehér színű, gyengén jellegzetes szagú, liofilizált por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 500 mg klaritromicint tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása laktobion-sav nátrium-hidroxid nitrogén Javallat4.1 Terápiás javallatok Klaritromicinre érzékeny aerob és anaerob Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok által okozott fertőzések parenterális kezelésére: - Alsó légúti fertőzések, pl. akut és krónikus bronchitis, pneumonia (lásd a 4.4 és 5.1 pontok az érzékenység vizsgálatára vonatkozóan). - Felső légúti fertőzések, pl. sinusitis és pharyngitis. - Bőr- és lágyrész fertőzések, pl. folliculitis, cellulitis, erysipelas (lásd a 4.4 és 5.1 pontok az érzékenység vizsgálatára vonatkozóan). - Mycobacterium avium vagy Mycobacterium intracellulare okozta disszeminált vagy helyi fertőzések. - Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum vagy Mycobacterium kansasii okozta lokalizált fertőzések. A Klacid oldatos infúzió 18 év feletti felnőttek kezelésére javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás 18 év feletti felnőttek és idős betegek A Klacid oldatos infúzió javasolt adagja naponta 2-szer 500 mg klaritromicin. Adagolás mycobacteriosis esetén Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat a klaritromicin intravénás alkalmazásával kapcsolatosan csökkent immunitású betegekben, azonban a HIV fertőzött betegek orális klaritromicin kezelésével kapcsolatosan elérhetőek adatok. Mycobacterium avium, M. intracellulare, M. chelonae, M. fortuitum vagy M. kansasii által okozott disszeminált vagy lokális mycobacteriosis kezelésére felnőttek esetében 1000 mg/nap adása javasolt két részben. Súlyos betegeknél az intravénás kezelés időtartamát legfeljebb 2-5 napra kell korlátozni, és amint a kezelőorvos véleménye szerint lehetséges, a terápiát per os klaritromicinnel kell folytatni. Gyermekek és serdülők A klaritromicin pediátriai szuszpenzióval 6 hónapos-12 éves gyermekek körében végeztek klinikai vizsgálatokat, ezért a 12 éves és annál fiatalabb gyermekeknél a klaritromicin pediátriai szuszpenziót (granulátum belsőleges szuszpenzióhoz) kell alkalmazni. A rendelkezésre álló adatok nem megfelelőek az intravénás készítmény 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél történő adagolás ajánlására vonatkozóan. Vesekárosodásban szenvedő betegek Vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e alacsonyabb 30 ml/perc-nél, a klaritromicin dózisát a felére kell csökkenteni, azaz a napi dózis 1-szer 250 mg, illetve súlyos fertőzésben a 2-szer 250 mg lehet. Ezeknél a betegeknél a kezelés időtartama ne haladja meg a 14 napot. Az intravénás terápia idejét le kell rövidíteni (<5 nap), veseelégtelenség esetén az intravénás és per os terápiás periódus együttesen ne haladja meg a 14 napot. Az alkalmazás időtartama A parenterális alkalmazás nem haladhatja meg az 5 napot. Az alkalmazás módja A törzsoldat megfelelő mennyiségű (minimum 250 ml) infúzióban hígítva 60 percet meghaladó idő alatt kell intravénásan beadni. Intramuscularis injekció formájában nem alkalmazható! A hígítatlan törzsoldatot bolusként nem szabad közvetlenül beadni! Amint a lehetőségek engedik, per os kezelésre kell áttérni. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy egyéb makrolid antibiotikumokkal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A klaritromicin és az alábbi hatóanyagok egyidejű alkalmazása ellenjavallt: asztemizol, ciszaprid, domperidon, pimozid, terfenadin, mivel ez a QT-idő megnyúlásához és szívritmuszavarokhoz vezethet, beleértve a kamrai tachycardiát, kamrafibrillatiót és a torsades de pointes-t is (lásd 4.4 és 4.5 pont). A klaritromicin együttadása orális midazolámmal ellenjavallt (lásd 4.5 pont). A klaritromicin és a lomitapid együttes adása ellenjavallt (lásd 4.5 pont). A klaritromicin és tikagrelor, ivabradin vagy ranolazin egyidejű alkalmazása ellenjavallt. A klaritromicin és az ergotamin vagy dihidroergotamin egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mert ez ergot-toxicitáshoz vezethet (lásd 4.5 pont). A klaritromicin nem adható olyan betegeknek, akiknek az anamnézisében QT-megnyúlás (veleszületett vagy dokumentáltan szerzett QT-megnyúlás) vagy kamrai arrhythmia szerepel, beleértve a torsades de pointes-t is (lásd 4.4 és 4.5 pontok). A klaritromicin nem adható egyidejűleg azokkal a HMG-CoA-reduktázgátlókkal (sztatinokkal), amelyek nagymértékben a CYP3A4 enzimen keresztül metabolizálódnak (lovasztatin vagy szimvasztatin), a myopathia fokozott kockázata miatt, beleértve a rhabdomyolysist is (lásd 4.5 pont). A klaritromicin alkalmazása kerülendő az elektrolitzavarokban szenvedő betegeknél (hypokalaemia vagy hypomagnesaemia, mert fennáll a QT-szakasz megnyúlásának kockázata). A klaritromicin nem alkalmazható olyan betegeknél, akik vesekárosodással társult súlyos májelégtelenségben szenvednek. A klaritromicin (és egyéb erős hatású CYP3A4-enziminhibitorok) és a kolchicin egyidejű adása ellenjavallt. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az orvos nem rendelhet klaritromicint terhes nőknek az előny-kockázat arány gondos mérlegelése nélkül, különösen a terhesség első három hónapjában (lásd 4.6 pont). Fokozott óvatosság ajánlott súlyos veseelégtelenség esetén (lásd 4.2 pont). A klaritromicin alapvetően a májon át ürül, ezért óvatosság ajánlott a készítmény májfunkció-károsodásban szenvedő betegeknek történő adása esetén. Szintén óvatosság szükséges olyankor, ha a klaritromicint közepesen súlyos, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek adják. Májrendellenességeket, köztük emelkedett májenzimszinteket és hepatocellularis és/vagy sárgasággal vagy anélkül jelentkező cholestatikus hepatitist jelentettek klaritromicin alkalmazásával kapcsolatban. Ez a májrendellenesség lehet súlyos, de általában reverzíbilis. Egyes esetekben májelégtelenséget jelentettek halálos kimenetellel, amely általában súlyos társbetegség és/vagy egyidejű egyéb gyógyszeres kezelés mellett fordult elő. A klaritromicin-kezelést azonnal abba kell hagyni, ha hepatitis jelei és tünetei fordulnak elő, mint pl. sárgaság, sötét vizelet, pruritus vagy hasi érzékenység. Pseudomembranosus colitist csaknem mindegyik antibakteriális szerrel, köztük makrolidokkal is jelentettek, és súlyossága az enyhétől az életveszélyesig változhat. Clostridium difficile-vel összefüggő hasmenést (Clostridium difficile-associated diarrhoea, CDAD) csaknem mindegyik antibakteriális szer, köztük makrolidok alkalmazása esetén is jelentettek. Az antibakteriális szerekkel történő kezelés megváltoztatja a vastagbél normál flóráját, amely a C. difficile elszaporodásához vezethet. Figyelembe kell venni a CDAD lehetőségét minden olyan betegnél, aki antibiotikum használatot követően hasmenéssel fordul orvoshoz. Gondos orvosi diagnózis szükséges, mert CDAD előfordulását az antibakteriális gyógyszer adását követő két hónapon túl is jelentették. Ezért ilyen esetben a javallatra való tekintet nélkül mérlegelni kell a klaritromicin terápia felfüggesztését. Mikrobiológiai vizsgálatot kell végezni, és megfelelő kezelést kell megkezdeni. A perisztaltikát gátló gyógyszerek alkalmazását kerülni kell. Kolchicin Posztmarketing jelentések számoltak be kolchicin-toxicitásról klaritromicin és kolchicin egyidejű alkalmazása során, különösen időseknél, amely esetek némelyike veseelégtelenségben szenvedő betegnél fordult elő. Néhány ilyen beteg esetében halálozást jelentettek (lásd 4.5 pont). A klaritromicin és a kolchicin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Óvatosság ajánlott a klaritromicin és a triazolobenzodiazepinek (pl. triazolám, midazolám) egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.5 pont). Óvatosság javasolt a klaritromicin egyéb ototoxikus gyógyszerekkel, különösen aminoglikozidokkal történő egyidejű alkalmazása esetén. Rendszeresen ellenőrizni kell az egyensúly-érzékelő és a hallórendszer működését a kezelés során és azt követően. Cardiovascularis események Arrhythmia vagy torsades de pointes kialakulásának kockázatát hordozó, repolarizációra utaló, megnyúlt QT-intervallumot figyeltek meg makrolidokkal, így a klaritromicinnel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A QT-intervallum megnyúlásának és a kamrai arrhythmiák (beleértve a torsades de pointes-t is) kialakulásának fokozott kockázata miatt asztemizolt, ciszapridet, domperidont, pimozidot vagy terfenadint szedő, hypokalaemiaban szenvedő, valamint az anamnézisben QT-intervallum megnyúlásával vagy kamrai arrythmiaval rendelkező betegeknél a klaritromicin alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az alábbi betegeknél a klaritromicin csak kellő óvatossággal alkalmazható: - koszorúér-betegségben, súlyos szívelégtelenségben, vezetési zavarok esetén vagy klinikailag jelentős bradycardiában; - olyan betegeknél, akik egyidejűleg más, az ellenjavallatokban nem szereplő, QT-megnyúlást előidéző gyógyszereket szednek (lásd 4.5 pont). A makrolidokkal összefüggő cardiovascularis mellékhatások kockázatát vizsgáló epidemiológiai tanulmányok eltérő következtetésekre jutottak. Bizonyos, megfigyelésen alapuló tanulmányok keretében a makrolidek, köztük a klaritromicin alkalmazásával összefüggésben ritka esetekben az arrhythmia, a szívizom infarctus, valamint a cardiovascularis mortalitás rövid távú kockázatát állapították meg. Klaritromicin felírásakor mérlegelendők ezek a megállapítások a kezelés előnyeihez viszonyítva. Pneumonia A Streptococcus pneumoniae makrolidokkal szembeni fokozódó rezisztenciája miatt fontos, hogy a klaritromicin közösségben szerzett pneumoniában történő rendelése előtt érzékenységi tesztet végezzenek. Kórházban szerzett pneumoniában a klaritromicint további megfelelő antibiotikumokkal kombinációban kell alkalmazni. Enyhe, illetve középsúlyos bőr- és lágyrész fertőzések Ezeket a fertőzéseket leggyakrabban a Staphylococcus aureus és a Streptococcus pyogenes okozza, amelyek rezisztensek lehetnek makrolidokkal szemben. Ezért fontos az érzékenységi tesztek elvégzése. Olyan esetekben, amikor béta-laktám antibiotikumok nem használhatók (pl. allergia), más antibiotikumok, pl. klindamicin lehet a választandó gyógyszer. Jelenleg a makrolidoknak csak bizonyos bőr- és lágyrész fertőzések kezelésében tulajdonítanak szerepet, pl. azokban, amelyeket a Corynebacterium minutissimum okoz, acne vulgarisban és erysipelasban, továbbá olyan szituációkban, amelyekben penicillin-kezelés nem alkalmazható. Súlyos, akut túlérzékenységi reakciók, például anafilaxia, a bőrt érintő súlyos mellékhatások (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) (pl. akut generalizált exantematózus pusztulózis, AGEP), Stevens-Johnson-szindróma, toxikus epidermális nekrolízis, valamint eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerkiütés (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) esetén a klaritromicin-kezelést azonnal abba kell hagyni, és sürgősen meg kell kezdeni a megfelelő kezelést. A klaritromicint kellő óvatossággal kell alkalmazni, ha erre olyan gyógyszerekkel egyidejűleg kerül sor, amelyek indukálják a citokróm CYP3A4 enzimet (lásd 4.5 pont). HMG-CoA-reduktázgátlók (sztatinok) A klaritromicin lovasztatinnal, illetve szimvasztatinnal való egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Fokozott óvatossággal kell eljárni, ha a klaritromicint egyéb sztatinnal egyidejűleg alkalmazzák. Rhabdomyolysist jelentettek olyan betegeknél, akik egyidejűleg klaritromicint és sztatint szedtek. A betegeket rendszeresen ellenőrizni kell a myopathia jelei és tünetei tekintetében. Amennyiben a klaritromicin és a sztatinok egyidejű adását nem lehet elkerülni, törekedni kell a sztatinok legalacsonyabb dózisának az alkalmazására. Mérlegelni lehet olyan sztatin alkalmazását, amelyik nem függ a CYP3A metabolizmustól (pl. fluvasztatin) (lásd 4.5 pont). Orális antidiabetikumok/inzulin A klaritromicin és az orális antidiabetikumok (mint pl. szulfonilureák) és/vagy inzulin egyidejű alkalmazása jelentős hypoglykaemiát okozhat. A vércukorszint gondos, rendszeres ellenőrzése ajánlott (lásd 4.5 pont). Orális antikoagulánsok A klaritromicin és a warfarin egyidejű alkalmazása esetén fennáll a súlyos haemorrhagia, a Nemzetközi Normalizált Arány (INR) és a prothrombin idő jelentős emelkedésének kockázata (lásd 4.5 pont). Az INR-t és a prothrombin időt gyakran ellenőrizni kell, amíg a beteg egyidejűleg klaritromicint és orális antikoagulánst szed. A klaritromicin direkt hatású orális antikoagulánsokkal, például dabigatránnal, rivaroxabánnal, apixabánnal vagy edoxabánnal történő együttes adása óvatosságot igényel, különösen olyan betegeknél, akiknél fokozott a vérzés kockázata (lásd 4.5 pont). Az antibakteriális terápia (pl. klaritromicin) alkalmazása H. pylori fertőzés esetén a gyógyszer-rezisztens mikroorganizmusokra nézve szelekciós hatású lehet. A hosszú időtartamú alkalmazás - mint egyéb antibiotikumok esetében is - a megnövekedett számú nem érzékeny baktériumok és gombák általi kolonizációhoz vezet. Ha felülfertőződés következik be, megfelelő kezelést kell foganatosítani. Figyelmet kell fordítani a klaritromicin és az egyéb makrolid gyógyszerek (pl. linkomicin és klindamicin) közötti keresztrezisztencia lehetőségére is. Nem ismeretes, hogy az intravénás Klacid befolyásolná a diagnosztikai módszerek eredményeit. Központi idegrendszer fertőzései esetén a klaritromicin, normál körülmények között, nem hatol át a vér/liquor gáton. Nátrium Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23mg) tartalmaz, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem állnak rendelkezésre adatok a klaritromicin gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásáról. A gyógyszer alkalmazása során esetleg előforduló szédülést, vertigót, zavartságot és dezorientáltságot figyelembe kell venni, mielőtt a beteg gépjárművet vezet vagy gépeket kezel. Intravénás klaritromicinnel kezelt betegre a kérdés nem vonatkoztatható. 4.9 Túladagolás Jelentések mutatják, hogy nagy mennyiségű klaritromicin bevétele várhatóan emésztőrendszeri tüneteket okoz. Egy beteg, akinek az anamnézisében bipoláris zavar szerepelt, 8 gramm klaritromicint vett be, és megváltozott mentális állapotot, paranoid viselkedést mutatott, hypokalaemia és hypoxaemia alakult ki nála. Túladagolás esetén az intravénás klaritromicin adását fel kell függeszteni, és meg kell kezdeni a megfelelő tüneti terápiát. A túladagolást kísérő mellékhatásokat a fel nem szívódott gyógyszer azonnali eltávolításával és támogató intézkedésekkel kell kezelni. Mint egyéb makrolidok, így a klaritromicin szérumszintjei esetében sem várható érdemi befolyás hemodialízis vagy peritoneális dialízis révén. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az alábbi gyógyszerek használata szigorúan ellenjavallt a súlyos gyógyszerkölcsönhatások lehetősége miatt Asztemizol, ciszaprid, domperidon, pimozid és terfenadin Emelkedett ciszapridszintet jelentettek olyan betegeknél, akik egyidejűleg klaritromicint és ciszapridot szedtek. Ez QT-megnyúlást és szívritmuszavarokat, köztük kamrai tachycardiát, kamrafibrillatiót és torsades de pointes-t eredményezhet. Hasonló hatásokat figyeltek meg egyidejűleg klaritromicint és pimozidot szedő betegeknél (lásd 4.3 pont). A makrolidokról jelentették, hogy módosítják a terfenadin metabolizmusát, amely emelkedett terfenadinszintet eredményez. Ezt esetenként szívritmuszavarokkal, mint pl. QT-megnyúlással, kamrai tachycardiával, kamrafibrillatióval és torsades de pointes-szel hozták összefüggésbe (lásd 4.3 pont). Egy 14 egészséges önkéntessel végzett vizsgálatban a klaritromicin és a terfenadin egyidejű alkalmazása a terfenadin savmetabolitja szérumszintjének 2-3-szoros emelkedését és a QT-idő megnyúlását idézte elő, ami nem vezetett semmilyen klinikailag észlelhető hatáshoz. Hasonló hatásokat figyeltek meg az asztemizol és egyéb makrolidok egyidejű alkalmazásával. Ergotamin/dihidroergotamin Posztmarketing jelentések azt mutatják, hogy a klaritromicin ergotaminnal, illetve dihidroergotaminnal való egyidejű alkalmazása akut ergot-toxicitással társult, amelyet vasospasmus és a végtagok, valamint más szövetek, köztük a központi idegrendszer ischaemiája jellemzett. A klaritromicin és ezen ergotalkaloidok egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Orális midazolám Orális midazolám klaritromicinnel (napi kétszer 500 mg) történő együttadása esetén a midazolám görbe alatti területe (AUC) hétszeresére nőtt orális midazolám adását követően. Orális midazolám és klaritromicin együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). HMG-CoA-reduktázgátlók (sztatinok) A klaritromicin lovasztatinnal, illetve szimvasztatinnal való egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont), mivel ezeket a gyógyszereket a CYP3A4 nagymértékben metabolizálja, és a klaritromicin egyidejű alkalmazása megemeli a plazmaszintjüket. Ez fokozza a myopathia, beleértve a rhabdomyolysis kockázatát is. Rhabdomyolysisről számoltak azoknál a betegeknél, akik ezeket a sztatinokat szedték a klaritromicinnel egyidejűleg. Ha a klaritromicin-kezelést nem lehet elkerülni, a lovasztatin és szimvasztatin terápiát fel kell függeszteni a kezelés során. Óvatosság ajánlott a klaritromicin és sztatinok egyidejű alkalmazása esetén. Amennyiben a klaritromicinnel történő egyidejű alkalmazást nem lehet elkerülni, törekedni kell a sztatinok legalacsonyabb dózisának az alkalmazására. Mérlegelni lehet olyan sztatin használatát, amelyik nem függ a CYP3A metabolizmustól (pl. fluvasztatin). A betegeket ellenőrizni kell a myopathia jelei és tünetei tekintetében. Más gyógyszerek hatása klaritromicinre A CYP3A induktor hatású gyógyszerek (pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, közönséges orbáncfű) fokozhatják a klaritromicin metabolizmusát. Ez a klaritromicin szubterápiás szintjeit eredményezheti, amely csökkent hatásossághoz vezethet. Továbbá, szükséges lehet a CYP3A induktor plazmaszintjének rendszeres ellenőrzése, mert a plazmaszint a klaritromicin CYP3A-gátló hatása miatt emelkedhet (lásd az alkalmazott CYP3A4-induktor alkalmazási előírását is). A rifabutin és a klaritromicin egyidejű alkalmazása a rifabutin szérumszint emelkedését és a klaritromicin szérumszint csökkenését eredményezte, együtt az uveitis fokozott kockázatával. Az alábbi gyógyszerekről ismert vagy gyanított, hogy befolyásolják a keringő klaritromicin koncentrációját; a klaritromicin dózisának módosítására vagy alternatív kezelésekre lehet szükség. Hidroxiklorokin, klorokin: ezen - ismerten QT-szakasz-megnyúlást okozó - hatóanyagok bármelyikével kezelt betegeknél a klaritromicint kellő körültekintéssel kell alkalmazni, mert fennáll a szívritmuszavar és a súlyos cardiovascularis mellékhatások kialakulásának lehetősége. Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin és rifapentin A citokróm P450 metabolizmus erős induktorai, pl. az efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin és rifapentin fokozhatják a klaritromicin metabolizmusát és ezáltal csökkenthetik a klaritromicin plazmaszintjét, miközben emelik a 14-hidroxi-klaritromicin (14-OH-klaritromicin, egy mikrobiológiailag szintén aktív metabolit) plazmaszintjét. Mivel a klaritromicin és a 14-OH-klaritromicin mikrobiológiai aktivitása különböző baktériumokra nézve eltérő, a szándékolt terápiás hatás a klaritromicin és az enziminduktorok egyidejű alkalmazása során károsodhat. Etravirin Az etravirin csökkentette a klaritromicin hatását, azonban a 14-OH-klaritromicin aktív metabolit koncentrációja emelkedett. Mivel a 14-OH-klaritromicin csökkent aktivitással rendelkezik a Mycobacterium avium komplex (MAC) ellen, az ezen kórokozóval szembeni teljes aktivitás változhat. Ezért a MAC kezelésére mérlegelni kell a klaritromicin helyettesítési lehetőségét. Flukonazol A napi 200 mg flukonazol és napi kétszer 500 mg klaritromicin 21 egészséges önkéntesnél történt egyidejű alkalmazása a dinamikus egyensúlyi (steady state) minimális koncentráció (Cmin) átlagértékének 33%-os és a görbe alatti terület (AUC) 18%-os emelkedéséhez vezetett. A 14-OH-klaritromicin aktív metabolit dinamikus egyensúlyi (steady state) koncentrációit nem befolyásolta jelentős mértékben a flukonazol egyidejű alkalmazása. Nem volt szükség a klaritromicin dózisának módosítására. Ritonavir Egy farmakokinetikai vizsgálat azt mutatta, hogy a 8 óránként adott 200 mg ritonavir és a 12 óránként adott 500 mg klaritromicin a klaritromicin metabolizmusának jelentős gátlását eredményezte. A klaritromicin Cmax értéke 31%-kal, a Cmin 182%-kal, míg az AUC 77%-kal emelkedett a ritonavir egyidejű alkalmazása mellett. A 14-OH-klaritromicin lényegében teljes gátlását észlelték. A klaritromicin nagy terápiás ablaka miatt normál vesefunkciójú betegeknél nincs szükség dóziscsökkentésre. Azonban, vesekárosodott betegek esetében az alábbi dózismódosításokat kell mérlegelni: 30-60 ml/perc CLCR értékkel rendelkező betegeknél a klaritromicin adagját 50%-kal kell csökkenteni. A < 30 ml/perc CLCR értékkel rendelkező betegeknél a klaritromicin dózisát 75%-kal kell csökkenteni. Az 1 g/nap-nál nagyobb klaritromicin dózisokat nem szabad ritonavirral kombinálni. Hasonló dózismódosításokat kell mérlegelni csökkent veseműködésű betegeknél, ha ritonavirt használnak farmakokinetikai hatásfokozóként egyéb proteázgátlókkal, köztük atazanavirral és szakvinavirral (lásd lentebb a kétirányú gyógyszerkölcsönhatásoknál). A klaritromicin hatása más gyógyszerekre CYP3A-alapú kölcsönhatások A klaritromicin (a CYP3A ismert gátlója) és valamely, elsősorban CYP3A által metabolizált gyógyszer egyidejű alkalmazása összefüggésben állhat megnövekedett gyógyszerkoncentrációkkal, amely fokozhatja vagy meghosszabbíthatja az egyidejűleg adott gyógyszernek mind a terápiás, mind pedig a mellékhatását. A klaritromicin ellenjavallt egyidejűleg CYP3A szubsztrátokat (asztemizol, ciszaprid, domperidon, pimozid, terfenadin) is alkalmazó betegek esetében, mivel az együttes alkalmazás megnöveli a QT-intervallum megnyúlásának és egyes arrhythmiák (kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció, torsades de pointes) kockázatát (lásd 4.3 és 4.4 pont). A klaritromicin együttes alkalmazása szintén ellenjavallt ergot-alkaloidokkal, orális midazolámmal, a CYP3A4 által metabolizált HMG CoA-reduktáz inhibitorokkal (pl. lovasztatin, szimvasztatin), kolchicinnel, tikagrelorral, ivabradinnal és ranolazinnal (lásd 4.3 pont). A klaritromicint óvatosan kell alkalmazni a CYP3A enzim szubsztrátjait tartalmazó egyéb gyógyszerekkel egyidejűleg, különösen, ha a CYP3A szubsztrátnak szűk a biztonságossági tartománya (pl. karbamazepin) illetve a szubsztrátot főként ez az enzim metabolizálja. Dózismódosítást kell mérlegelni, és ha lehetséges, az elsődlegesen a CYP3A által metabolizált gyógyszerek szérumkoncentráicióit szorosan ellenőrizni kell az egyidejűleg klaritromicint is alkalmazó betegeknél. Az alábbi gyógyszerek illetve gyógyszercsoportok esetében ismert vagy gyanítható, hogy az azonos CYP3A izoenzimen metabolizálódnak (a lista nem teljes): alprazolám, karbamezapin, cilosztazol, ciklosporin, dizopiramid, ibrutinib, lomitapid, metilprednizolon, midazolám (iv.), omeprazol, orális antikoagulánsok (pl. warfarin, rivaroxabán, apixabán), atípusos antipszichotikumok (pl. kvetiapin), kvinidin, rifabutin, szildenafil, szirolimusz, takrolimusz, triazolám és vinblasztin. A klaritromicin és a lomitapid együttes adása ellenjavallt a potenciálisan jelentős transzaminázszint-növelő kölcsönhatás miatt (lásd 4.3. pont). Direkt hatású orális antikoagulánsok (DOAC-ok) A dabigatrán és az edoxabán nevű DOAC a P-gp efflux transzporter szubsztrátja. A rivaroxabán és az apixabán a CYP3A4 enzimen keresztül metabolizálódik, és szintén szubsztrátjai a P-gp transzporternek. A klaritromicin ezekkel a szerekkel történő együttes adása óvatosságot igényel, különösen olyan betegeknél, akiknél fokozott a vérzés kockázata (lásd 4.4 pont). A hasonló mechanizmusokkal, egyéb izoenzimek részvételével kölcsönhatásba lépő gyógyszerek közé tartozik a fenitoin, a teofillin és a valproát. Antiarrhythmikumok Vannak posztmarketing jelentések klaritromicin és a kinidin vagy dizopiramid egyidejű adása mellett előfordult torsades de pointes-ről. Az elektrokardiogramot rendszeresen ellenőrizni kell QT-megnyúlásra a klaritromicin ezen gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása során. A kinidin és a dizopiramid szérumszintjeit a klaritromicin-kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell. Léteznek posztmarketing jelentések a klaritromicin és a dizopiramid egyidejű adása mellett előfordult hypoglykaemiáról. Ezért a vércukorszint rendszeres ellenőrzése ajánlott klaritromicin és dizopiramid egyidejű alkalmazása esetén. Orális antidiabetikumok/inzulin Bizonyos antidiabetikumok, mint pl. a nateglinid és repaglinid és a klaritromicin egyidejű alkalmazása a klaritromicin CYPA3 enzim gátlása miatt hypoglykaemiát eredményezhet. A vércukorszint gondos, rendszeres ellenőrzése ajánlott. Omeprazol Klaritromicint (8 óránként 500 mg-ot) adtak omeprazollal (napi 40 mg-al) kombinálva egészséges önkénteseknek. A klaritromicin egyidejű adása miatt az omeprazol dinamikus egyensúlyi (steady state) koncentrációi megemelkedtek (a Cmax 30%-kal, az AUC0-24 89%-kal és a t1/2 34%-kal). Amikor az omeprazolt önmagában adták, a gyomor 24 órás átlag pH értéke 5,2 volt, amikor azonban klaritromicinnel egyidejűleg került alkalmazásra, a pH érték 5,7 volt. Szildenafil, tadalafil és vardenafil E foszfodiészteráz-gátlók mindegyikét legalább is részlegesen a CYP3A metabolizálja, és a CYP3A-t az egyidejűleg alkalmazott klaritromicin gátolhatja. A klaritromicin egyidejű alkalmazása szildenafillel, tadalafillel, illetve vardenafillel könnyen a foszfodiészteráz-gátló-expozíció fokozódását eredményezheti. Mérlegelni kell a szildenafil, a tadalafil és a vardenafil adagolásának csökkentését, amennyiben ezeket a gyógyszereket klaritromicinnel egyidejűleg alkalmazzák. Teofillin, karbamazepin Klinikai vizsgálatok eredményei azt jelzik, hogy a keringésben található teofillin, illetve karbamazepin koncentrációja szerény, de statisztikailag szignifikáns mértékben (p ? 0,05) emelkedik, ha bármelyiküket klaritromicinnel egyidejűleg alkalmazzák. Esetleg dóziscsökkentés lehet mérlegelendő. Tolterodin A tolterodin metabolizmusának elsődleges útja a citokróm P450 izoenzim 2D6 izoformáján (CYP2D6) keresztül zajlik. Azonban a népesség egy CYP2D6-tal nem rendelkező alcsoportjában a metabolizmus azonosított útja a CYP3A. Ebben az alcsoportban a CYP3A gátlása a tolteridon jelentősen magasabb szérumkoncentrációját eredményezi. A tolteridon adagolás csökkentése válhat szükségessé CYP3A-gátlók, pl. klaritromicin jelenlétében a CYP2D6 lassú metabolizáló populációban. Triazolobenzodiazepinek (pl. alprazolám, midazolám, triazolám) Amikor midazolámot adtak egyidejűleg klaritromicin tablettákkal (500 mg naponta kétszer), a midazolám AUC értéke intravénás alkalmazását követően 2,7-szeresére, míg per os adagolása után 7-szeresére nőtt. A per os midazolám és a klaritromicin egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha intravénás midazolámot adnak egyidejűleg klaritromicinnel, a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani a dózismódosítás lehetővé tétele érdekében. Ugyanazon elővigyázatossági intézkedéseket kell foganatosítani az egyéb olyan benzodiazepinek, köztük a triazolám és az alprazolám esetében is, amelyeket a CYP3A enzim metabolizál. Azoknál a benzodiazepineknél, amelyek eliminációja nem függ a CYP3A-tól (temazepám, nitrazepám, lorazepám), a klaritromicinnel való klinikailag fontos kölcsönhatás nem valószínű. Posztmarketing jelentések történtek a klaritromicin és a triazolám egyidejű alkalmazása esetén gyógyszerkölcsönhatásokról és központi idegrendszeri hatásokról (pl. aluszékonyság és zavartság). Javasolt a betegek fokozott központi idegrendszeri farmakológiai hatásokra történő monitorozása. Egyéb gyógyszerkölcsönhatások Aminoglikozidok Óvatosság javasolt a klaritromicin egyéb ototoxikus gyógyszerekkel, különösen aminoglikozidokkal történő egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.4 pont). Kolchicin A kolchicin mind a CYP3A, mind pedig a P-glikoprotein (Pgp) efflux-transzporter szubsztrátja. A klaritromicin és egyéb makrolidok ismert módon gátolják a CYP3A-t és a Pgp-t. Amikor a klaritromicint és a kolchicint együtt adják, a klaritromicin Pgp és/vagy CYP3A gátló hatása a kolchicin fokozott expozíciójához vezethet. A klaritromicin és a kolchicin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pontok). Kortikoszteroidok Kellő körültekintéssel kell eljárni a klaritromicin és az - elsősorban a CYP3A enzimek által metabolizált - szisztémás vagy inhalációs kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása esetén, mert ez a kortikoszteroidok fokozott szisztémás expozícióját okozhatja. Egyidejű alkalmazás esetén a szisztémás kortikoszteroidok nemkívánatos hatásainak szoros monitorozása szükséges. Digoxin A digoxint a P-glikoprotein (Pgp) efflux-transzporter szubsztrátjának tartják. A klaritromicin ismert módon gátolja a Pgp-t. Amennyiben klaritromicint és digoxint adnak együtt, a klaritromicin Pgp-gátló hatása a digoxin fokozott expozíciójához vezethet. A posztmarketing mellékhatás-figyelés során egyidejűleg klaritromicint és digoxint szedő betegeknél is emelkedett digoxin szérumkoncentrációkat jelentettek. Egyes betegek digoxin toxicitásnak megfelelő klinikai tüneteket, köztük potenciálisan fatális szívritmuszavarokat mutattak. A szérum digoxinkoncentrációkat gondos, rendszeres ellenőrzés alatt kell tartani, amíg a betegek egyidejűleg digoxint és klaritromicint szednek. Zidovudin A klaritromicin tabletták és a zidovudin egyidejű per os alkalmazása HIV-fertőzött felnőtt betegeknél csökkent zidovudin dinamikus egyensúlyi (steady state) koncentrációkat eredményezhet. Mivel a klaritromicin az egyidejűleg szedett per os zidovudin felszívódására gyakorolt hatást, ez a kölcsönhatás nagymértékben elkerülhető a klaritromicin és a zidovudin adagolásának időbeli szétválasztásával, úgy, hogy 4 órás időkülönbség legyen a két gyógyszer bevétele között. Ez a kölcsönhatás nem fordul elő olyan HIV-fertőzött gyermekeknél, akik klaritromicin szuszpenziót szednek zidovudinnal vagy dideoxiinozinnal. Ez a kölcsönhatás valószínűtlen, ha a klaritromicin alkalmazása intravénás infúzióban történik. Fenitoin és valproát Spontán, illetve publikált jelentések állnak rendelkezésre a CYP3A-gátlók, köztük a klaritromicin kölcsönhatásairól olyan gyógyszerekkel, amelyeket nem tartanak a CYP3A által metabolizáltaknak (pl. fenitoin és valproát). E gyógyszereknél klaritromicinnel történő egyidejű alkalmazásuk esetén szérumszint mérések ajánlottak. Emelkedett szérumszinteket jelentettek. Kétirányú gyógyszerkölcsönhatások Atazanavir Mind a klaritromicin, mind pedig az atazanavir a CYP3A szubsztrátja és inhibitora, és bizonyíték van a kétirányú gyógyszerkölcsönhatások fennállására. A klaritromicin (naponta kétszer 500 mg) atazanavirral (naponta egyszer 400 mg) való egyidejű alkalmazása a klaritromicin expozíció kétszeresére történő emelkedését, és a 14-OH-klaritromicin expozíció 70%-os csökkenését eredményezte, az atazanavir AUC értékének 28%-os növekedésével. A klaritromicin széles terápiás ablaka miatt normál vesefunkciójú betegeknél nincs szükség dóziscsökkentésre. Közepesen súlyos vesefunkció csökkenés (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc) esetén a klaritromicin dózisát 50%-kal kell csökkenteni. A < 30 ml/perc kreatinin-clearence értékkel rendelkező betegeknél a klaritromicin dózisát megfelelő klaritromicin gyógyszerforma alkalmazásával 75%-kal kell csökkenteni. A klaritromicin napi 1000 mg feletti adagjai nem adhatók egyidejűleg proteázgátlókkal. Kalciumcsatorna-blokkolók Óvatosság ajánlott a klaritromicin és a CYP3A4 enzim által metabolizált kalciumcsatorna-blokkolók (pl. verapamil, amlodipin, diltiazem) egyidejű alkalmazásakor a hypotonia kockázata miatt. Mind a klaritromicin, mind a kalciumcsatorna-blokkolók plazmakoncentrációja emelkedhet a kölcsönhatások miatt. Hypotensiót, bradyarrhythmiát és laktátacidózist figyeltek meg egyidejűleg klaritromicint és verapamilt szedő betegeknél. Itrakonazol Mind a klaritromicin, mind pedig az itrakonazol a CYP3A szubsztrátja és inhibitora, amely kétirányú gyógyszerkölcsönhatáshoz vezet. A klaritromicin fokozhatja az itrakonazol plazmaszintjeit, míg az itrakonazol növelheti a klaritromicin plazmaszintjeit. Az egyidejűleg itrakonazolt és klaritromicint szedő betegeket szoros, rendszeres ellenőrzés alatt kell tartani a fokozott vagy elhúzódó farmakológiai hatás jeleire, illetve tüneteire. Szakvinavir Mind a klaritromicin, mind pedig a szakvinavir a CYP3A szubsztrátja és inhibitora, és bizonyíték van a kétirányú gyógyszerkölcsönhatások fennállására. A klaritromicin (naponta kétszer 500 mg) szakvinavirral (lágyzselatin kapszulák, naponta háromszor 1200 mg) való egyidejű alkalmazása 12 egészséges önkéntesnél a szakvinavir dinamikus egyensúlyi (steady state) AUC-jének 177%-os és Cmax értékének 187%-os emelkedéséhez vezetett azon értékekhez képest, amelyeket az önmagában adott szakvinavirral tapasztaltak. A klaritromicin AUC és Cmax értékei kb. 40%-kal voltak magasabbak mint azok, amelyeket az önmagában adott klaritromicinnel észleltek. Dózismódosítás nem szükséges, amennyiben a két gyógyszer egyidejű alkalmazására korlátozott időtartamban, a vizsgált dózisokban/gyógyszerformákban kerül sor. A lágyzselatin kapszula gyógyszerformával végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokból származó megfigyelések nem feltétlenül reprezentatívak a szakvinavir kemény kapszula alkalmazásával kapcsolatban tapasztalt hatások vonatkozásában. Az önmagában adott szakvinavirral végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokból származó megfigyelések nem feltétlenül reprezentatívak a szakvinavir/ritonavir-kezeléssel kapcsolatban tapasztalt hatások vonatkozásában. Amennyiben a szakvinavirt ritonavirral alkalmazzák egyidejűleg, figyelembe kell venni a ritonavir klaritromicinre gyakorolt potenciális hatásait. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások a. A gyógyszerbiztonsági profil összefoglalása A klaritromicin kezeléssel kapcsolatban mind felnőtt, mind gyermekpopulációban előforduló leggyakoribb mellékhatások közé tartozik a hasi fájdalom, a hasmenés, a hányinger, a hányás és az ízérzés zavara. Ezek a mellékhatások rendszerint enyhe intenzitásúak, és megfelelnek a makrolid antibiotikumok ismert biztonságossági profiljának (lásd 4.8 pont). Az előzetesen fennálló Mycobacterium-fertőzésben szenvedő, illetve nem szenvedő népesség között a klinikai vizsgálatokban ezen emésztőrendszeri mellékhatások megfigyelt incidenciájában nem volt jelentős különbség. b. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alábbi táblázat a klaritromicin azonnali hatóanyagleadású tablettákkal, granulátummal belsőleges szuszpenzióhoz, porral oldatos injekcióhoz és retard tablettákkal végzett klinikai vizsgálatokban és posztmarketing tapasztalatok során jelentett mellékhatásokat tartalmazza. A klaritromicinnel legalább lehetséges kapcsolatban állónak tekintett reakciók szervrendszer és gyakoriság szerinti csoportosításban szerepelnek az alábbi megállapodásnak megfelelően: nagyon gyakori (? 1/10) gyakori (? 1/100 - < 1/10) nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) nem ismert (a posztmarketing tapasztalatokból származó mellékhatás; a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások a csökkenő súlyosság sorrendjében kerülnek ismertetésre, ha a súlyosság értékelhető volt. Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések Cellulitis1, candidiasis, gastroenteritis2, fertőzés3, hüvelyi fertőzés Pseudomembrano-sus colitis, erysipelas Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Leukopenia, neutropenia4, thrombocythemia3, eosinophilia4 Agranulocytosis, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek5 Anaphylactoid reakció1, túlérzékenység Anaphylaxiás reakció, angiooedema Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Étvágytalanság, étvágycsökkenés Pszichiátriai kórképek Insomnia Szorongás, idegesség3 Pszichotikus rendellenesség, zavarodott állapot, deperszonalizáció, depresszió, dezorientáltság, hallucináció, szokatlan álmok, mánia Idegrendszeri betegségek és tünetek Dysgeusia, fejfájás, Eszméletvesztés1, dyskinesia1, szédülés, aluszékonyság6, tremor Görcsrohamok, ageusia, parosmia, anosmia, paraesthesia A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Vertigo, halláskárosodás, tinnitus Süketség Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Szívmegállás1, pitvarfibrillatio1, QT-megnyúlás az elektrokardiogrammon7, extrasystole1, palpitatio Torsades de pointes7, kamrai tachycardia7 kamrafibrillatio Érbetegségek és tünetek Vasodilatio1 Haemorrhagia8 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Asthma1, epistaxis2, tüdőembólia1 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés9, hányás, dyspepsia, hányinger, hasi fájdalom Oesophagitis1, gastrooesophagealis reflux betegség2, gastritis, proctalgia2, stomatitis, glossitis, hasi distensio4, székrekedés, szájszárazság, eructatio, flatulencia Akut pancreatitis, a nyelv elszíneződése, a fogak elszíneződése Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Kóros májfunkció vizsgálati eredmények Cholestasis4, hepatitis4, emelkedett alanin-aminotranszferáz (ALAT)-szint, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz (ASAT)-szint, emelkedett gamma-glutamiltranszferáz (GGT)-szint4 Májelégtelenség10, hepatocellularis icterus A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés, hyperhidrosis Dermatitis bullosa1, pruritus, urticaria, maculo-papulosus bőrkiütés3 Súlyos bőrmellékhatások (pl. akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP), Stevens-Johnson szindróma5, toxikus epidermalis necrolysis5, gyógyszer által okozott bőrkiütés eosinophiliával és szisztémás tünetekkel (DRESS), acne A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgörcsök3, vázizomrendszer merevsége1, myalgia2 Rhabdomyolysis2,11, myopathia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Emelkedett szérum kreatininszint1, emelkedett szérum karbamidszint1 Veseelégtelenség, interstitialis nephritis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Phlebitis az injekció beadási helyén1 Fájdalom az injekció beadási helyén1, gyulladás az injekció beadási helyén1 Rossz közérzet4, láz3, asthenia, mellkasi fájdalom4, hidegrázás4, fáradtság4 Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Kóros albumin/globulin arány1, emelkedett szérum alkalikus-foszfatáz (AP)-szint4, emelkedett szérum laktát-dehidrogenáz (LDH)-szint4 Emelkedett Nemzetközi Normalizált Arány (INR)8, megnyúlt prothrombin idő8, a szokásostól eltérő vizeletszín 1 Csak a por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz gyógyszerformával kapcsolatban jelentett mellékhatások 2 Csak az elnyújtott hatású tabletta gyógyszerformával kapcsolatban jelentett mellékhatások 3 Csak a granulátum belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformával kapcsolatban jelentett mellékhatások 4 Csak az azonnali hatóanyagleadású tabletta gyógyszerformával kapcsolatban jelentett mellékhatások 5, 7, 9, 10 Lásd a) fejezet 6,8,11 Lásd c) fejezet c. Válogatott mellékhatások ismertetése Az injekció beadási helyén kialakuló phlebitis, fájdalom és gyulladás csak a por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz gyógyszerformával kapcsolatban jelentett mellékhatások. A rhabdomyolisisről szóló jelentések némelyikében a klaritromicint egyidejűleg sztatinokkal, fibrátokkal, kolchicinnel vagy allopurinollal alkalmazták (lásd 4.3 és 4.4 pontok). Posztmarketing jelentések történtek a klaritromicin és a triazolám egyidejű alkalmazása esetén gyógyszerkölcsönhatásokról és központi idegrendszeri hatásokról (pl. álmosság és zavartság). Javasolt a betegek fokozott központi idegrendszeri farmakológiai hatásokra történő monitorozása (lásd 4.5 pont). Ritkán jelentések számoltak be klaritromicin retard tabletta megjelenéséről a székletben, amelyek közül sok eset lerövidült gastrointestinalis tranzitidővel társult anatómiai (köztük ileostomia vagy colostomia) vagy funkcionális gastrointestinalis betegségekben szenvedő betegeknél fordult elő. Számos jelentésben a tabletta-maradványok hasmenéssel összefüggésben kerültek megfigyelésre. Ajánlott, hogy azok a betegek, akik tabletta-maradványokat észlelnek a székletben és állapotuk nem javul, váltsanak át más klaritromicin gyógyszerformára (pl. szuszpenzióra) vagy egyéb antibiotikumra. Speciális populáció: mellékhatások immunhiányos betegeknél (lásd az e.pontnál). d. Gyermekek A klaritromicin pediátriai szuszpenzióval klinikai vizsgálatokat 6 hónapos-12 éves gyermekek körében végeztek, ezért a 12 éves és annál fiatalabb gyermekeknél a klaritromicin pediátriai szuszpenziót (granulátum belsőleges szuszpenzióhoz) kell alkalmazni. Nem állnak rendelkezésre elégséges adatok adagolási séma ajánlására a klaritromicin intravénás gyógyszerformával 18 évesnél fiatalabb betegeknél. A mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága gyermekeknél várhatóan azonos a felnőtteknél megfigyeltekkel. e. Egyéb speciális populációk Immunhiányos betegek Hosszabb időn át a klaritromicin nagyobb dózisaival Mycobacterium-fertőzések ellen kezelt AIDS-es és egyéb okból immunhiányos betegeknél gyakran nehéz volt különbséget tenni a lehetségesen a klaritromicin alkalmazásával összefüggő mellékhatások, illetve a Humán Immundeficiencia Vírus (HIV) okozta betegség vagy az interkurrens betegség jelei között. Felnőtt betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatások 1000 mg - 2000 mg napi összdózissal kezelt betegek részéről: hányinger, hányás, az ízérzés zavara, hasi fájdalom, hasmenés, bőrkiütés, flatulencia, fejfájás, székrekedés, hallászavarok, emelkedett szérum glutamin-oxaloacetát transzamináz (SGOT) és szérum glutamát-piruvát transzamináz (SGPT) értékek. További, alacsony gyakoriságú események közé tartozik a dyspnoe, az insomnia és a szájszárazság. Az előfordulási gyakoriságok az 1000 mg-mal és a 2000 mg-mal kezelt betegeknél hasonlóak voltak, de általában véve a gyakoriságok kb. 3-4-szer voltak nagyobbak azoknál a betegeknél, akik 4000 mg napi összdózisban kapták a klaritromicint. Ezeknél az immunhiányos betegeknél a laboratóriumi eredmények értékelése az adott laboratóriumi vizsgálatok vonatkozásában súlyosan kóros szinten kívüli értékek (pl. rendkívül magas vagy alacsony határérték) elemzése útján történt. Ezen kritériumok alapján az 1000 mg, illetve 2000 mg klaritromicin napi dózissal kezelt betegek 2%-3%-a esetében állt fenn súlyosan kóros mértékben emelkedett SGOT- vagy SGPT-szint, valamint kórosan alacsony fehérvérsejt- és vérlemezkeszám. A két dóziscsoportban a betegek alacsonyabb százalékos arányánál emelkedett vér karbamid nitrogénszint is előfordult. Azoknál a betegeknél, akik 4000 mg napi adagot kaptak, a fehérvérsejtszám kivételével minden paraméternél a kóros értékek enyhén nagyobb előfordulási gyakoriságát észlelték. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Makrolidok, linkozamidok és sztreptograminok ATC kód: J01FA09 A készítmény hatóanyaga a klaritromicin (6-O-metileritromicin A) makrolid csoportba tartozó antibiotikum. Antibakteriális hatását a baktériumok intracelluláris fehérjeszintézisének gátlása útján fejti ki. Szelektíven kötődik az érzékeny baktériumok 50-S riboszomális egységéhez, így gátolja a fehérjeszintézist. A klaritromicin a referencia-, valamint a klinikailag izolált baktérium törzsek ellen mind in vitro, mind in vivo aktivitást mutat. A vizsgált baktériumtól függően bakteriosztatikus vagy baktericid hatást fejt ki. Az emberi szervezetben az egyik metabolit, a 14-hidroxi-klaritromicin bizonyítottan antibakteriális hatású; a Haemophilus influenzae ellen a minimális gátló koncentrációja (MIC) egy-kétszer alacsonyabb, mint az alapvegyületé. Eszerint a vizsgált teszttörzsekre a klaritromicin és a OH metabolit additiv vagy szinergista hatást fejt ki. Az ún. atipusos Mycobacteriumok ellen a 14-OH metabolit gyengébben hat, mint a klaritromicin. A klaritromicin nagyon jó aktivitással bír a Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae és Helicobacter (Campylobacter) pylori ellen. Mind az in vitro, mind az in vivo adatok igazolják, hogy ez az antibiotikum kifejezetten hatékony klinikailag jelentős Mycobacterium törzsek ellen is. MIC értéke fele-negyede az eritromicinének Gram-pozitív baktériumokkal szemben. A klaritromicin in vitro hatékony a következő kórokozók ellen: Általában érzékeny speciesek Aerob Gram-pozitív speciesek Aerob Gram-negatív speciesek Egyéb speciesek Listeria monocytogenes Streptococcus F csoport Bordetella pertussis Haemophilus influenzae§ Legionella pneumophila Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Borrelia burgdorferi Chlamydia pneumoniae (TWAR) Chlamydia trachomatis Mycobacterium avium Mycobacterium chelonae Mycobacterium fortuitum Mycobacterium intracellulare Mycobacterium kansasii Mycobacterium leprae Mycoplasma pneumoniae Anaerob Gram-pozitív speciesek Anaerob Gram-negatív speciesek Clostridium perfringens Peptococcus niger Propionibacterium acnes Speciesek, melyeknél a szerzett rezisztencia problémát okozhat#M Aerob Gram-pozitív speciesek: Staphylococcus aureus (meticillin érzékeny vagy rezisztens*) + Staphylococcus koaguláz negatív + Streptococcus pneumoniae *+ Streptococcus pyogenes * Streptoccoccus B, C, G csoport Streptococcus spp. Intrinsic rezisztens mikroorganizmusok Enterobacteriaceae laktózt nem fermentáló Gram-negatív pálcák * klinikai vizsgálatban hatékonyságot mutattak ki (amennyiben érzékeny) § Makrolidok és hasonló antibiotikumok határértékei + Speciesek, melyeknél magas fokú rezisztenciát (pl. > 50%) találtak az EU egy vagy több tagországában/régiójában #M ? 10% rezisztencia az EU legalább egy tagországában A béta-laktamáz-termelés nem befolyásolja a klaritromicin hatékonyságát. A meticillin-rezisztens és oxacillin-rezisztens Staphylococcusok rezisztensek klaritromicinre is. A klaritromicin számos baktérium speciesre fejt ki baktericid hatást. Ezen mikroorganizmusok közé tartoznak: Haemophilus influenzae; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes; Streptococcus agalactiae; Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae és Campylobacter spp. Határértékek A "European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing" (EUCAST) a klaritromicinre vonatkozóan az alábbi határértékeket állapította meg, különválasztva egymástól az érzékeny és a rezisztens kórokozókat. Határértékek (MIC, µg/ml) Mikroorganizmus Érzékeny (?) Rezisztens (>) Streptococcus spp. 0,25 mikrogramm/ml 0,5 mikrogramm/ml Staphylococcus spp. 1 mikrogramm/ml 2 mikrogramm/ml Haemophilus influenzae 1 mikrogramm/ml 32 mikrogramm/ml Moraxella catarrhalis 0,25 mikrogramm/ml 0,5 mikrogramm/ml A klaritromicint a H. pylori eradikációjára alkalmazzák. A minimális gátló koncentráció (MIC) ? 0,25 mikrogramm/ml. A klaritromicin fő metabolitja a mikrobiológiailag aktív 14-OH-klaritromicin. Az aktív metabolit MIC értéke az anyavegyületével azonos vagy annak kétszerese, kivéve a H. influenzae-re kifejtett hatását, melyre a 14-OH metabolit az anyavegyületnél kétszer erősebben hat. A klaritromicin 2-10-szer hatékonyabb, mint az eritromicin különböző laboratóriumi állat-infekciós modellben. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A klaritromicin farmakokinetikája nem lineáris a dózissal. Felszívódás Önkénteseknek adott egyszeri 500 mg intravénás klaritromicin után a klaritromicin és aktív metabolitjának (14-OH-klaritromicin) maximális szérumkoncentrációja 5,2 µg/ml, illetve 0,66 µg/ml volt. Eloszlás Hét nap alatt adott többszörös dózis vizsgálatánál (2-szer 500 mg/naponta) steady state állapotban a maximális 5,5 µg/ml, ill. 1,0 µg/ml, a minimális szérumkoncentrációk 0,86 µg/ml, ill. 0,46 µg/ml volt. A klaritromicinnek mintegy 70 %-a kötődik a plazmafehérjékhez 0,45 µg/ml plazmaszint mellett, állandó koncentrációt véve figyelembe. Egyszeri dózis után 286 l, többszörinél 176 l az eloszlási térfogat. Orális adagolást követően a klaritromicin kitűnően eloszlik az emberi szervezetben. A központi idegrendszertől eltekintve az összes többi szövet klaritromicin szintje sokszorosa (6-7-szerese) a keringő gyógyszer szintjének. Az emberi tüdőszövetben, a tonsillákban és az orrnyálkahártyában a koncentráció a legmagasabb, a beadás után kb. 4 órával. A szöveti szintek magasabbak a szokásos kórokozók minimális gátlási koncentrációinál. A klaritromicin a phagocytákban mintegy 9-szeresére dúsul. Jelenleg nem ismertek adatok, mennyire jut át a klaritromicin a placentán. Az anyatejbe kiválasztódik. Elimináció Az eliminációs felezési idő dózisfüggő, és az ajánlott dózis mellett egyszeri adagnál 3,8, steady state állapotban 6,3 óra. Az aktív metabolit (14-OH-R-epimer) megfelelő felezési ideje 7,3, ill. 7,9 óra. A felezési idő a dózis emelésével növekszik. A vese által kiválasztott hányad dózisfüggő, a teljes mennyiség 20-40 %-a. Időskorú betegek esetében mind a vérszint maximuma, mind az eliminációs felezési idő megnő, valószínűleg a csökkent kreatinin-clearance miatt. Normális körülmények között az adagolás változtatása nem szükséges (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Enyhe fokú májkárosodás esetén a klaritromicin kinetikája nem mutat lényeges változást (lásd 4.4 pont). Nincs tapasztalat súlyosabb májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás Súlyos veseelégtelenségben mind a klaritromicin, mind a 14-OH-klaritromicin vérszintje, felezési ideje megnő (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Akut egér- és patkány tesztben a közepes letális adag nagyobb volt, mint a lehetséges legmagasabb alkalmazható adag (5 g/ttkg). Ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a toxicitás mértéke összefüggést mutatott az alkalmazott dózissal, a kezelés időtartamával és az állatfajjal. A kutya érzékenyebbnek bizonyult, mint a főemlősök és a patkányok. A toxikus dózisok elsősorban hányást, gyengeséget, csökkent táplálékfelvételt, testtömeg-csökkenést, nyálfolyást, dehidrációt és hiperaktivitást váltottak ki. A toxikus dózisok célszerve mindegyik állatfajban a máj volt. A hepatotoxicitást a májfunkciós tesztek korai emelkedésével állapították meg. A klaritromicin adásának megszakítása a májfunkciós értékek normalizálódását, illetve a normál értékek felé történő elmozdulását eredményezte. A gyomor, thymus és más lymphoid szövetek, ill. a vese szövetei kevésbé károsodtak. A terápiás dózishoz közeli mennyiség csak kutyákban okozott conjunctivalis vérbőséget és könnyezést. Magas dózis (400 mg/ttkg/nap) néhány kutyánál és majomnál cornea homályt és/vagy ödémát okozott. Fertilitás, reprodukció és teratogenitás Patkányokon végzett fertilitási és reprodukciós vizsgálatok mellékhatást nem mutattak. Patkányokon (Wistar (per os) és Sprague-Dawley (per os és iv.)), New Zealand fehér nyúlon és kutyafejű majmon klaritromicinnel végzett teratogenitási vizsgálatok teratogén hatást nem jeleztek. Ezzel szemben egy hasonló, Sprague Dawley patkányon végzett vizsgálat során alacsony előfordulási arányban (6%) cardiovascularis abnormalitásokat észleltek, amelyek a genetikai változások spontán expressziója következtében jelenhettek meg. Két, egereken végzett vizsgálat változó előfordulási arányban (3-30%) farkastorok kialakulását, és majmoknál az embrió elvesztését okozta, de csak az anyára toxikus adagokban alkalmazva. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Kb. 752,7 mg por kék színű, lepattintható műanyag védőlappal ellátott, alumínium kupakkal és szürke halobutil gumidugóval lezárt 15 ml-es, színtelen, átlátszó, I-es típusú injekciós üvegbe töltve. 1 injekciós üveg dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az oldatos infúzió elkészítése 1. Törzsoldat-készítés: Adjunk 10 ml steril injekcióhoz való vizet az injekciós üveghez, az oldat minden ml-ében 50 mg klaritromicin lesz. Figyelem: csak Aqua destillata pro injectione-et szabad használni, mert egyéb oldószerek (pl. tartósítószert vagy anorganikus sót tartalmazók) kicsapódást okozhatnak. 2. Az oldatos infúzió elkészítése: A feloldott gyógyszert (törzsoldatot: 500 mg hatóanyag 10 ml injekcióhoz való vízben oldva) a következő infúziós oldatok minimum 250 ml-éhez kell hozzáadni beadás előtt: - 5 % glükóz; - Ringer-laktát + 5 % glükóz; - Ringer-laktát; - 0,9 % nátrium-klorid; - 5% glükóz 0,3 % nátrium-kloridban; - Normosol-M 5 %-os glükózban; - Normosol-R 5 %-os glükózban; - 5% glükóz 0,45 % nátrium-kloridban. Semmilyen gyógyszer vagy kémiai anyag nem adható az intravénás klaritromicinhez, kivéve, ha az oldat fizikai és kémiai stabilitását korábban meghatározták. Az elkészített oldatok csak a javasolt időn belül használhatók fel (lásd 4.2 pont). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? ? (két keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on, fénytől védve tárolandó. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év Elkészített oldat Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása 5 °C-on 48 óráig, 25°C-on pedig 24 óráig igazolt. Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2-8 °C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha az elkészítés ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. Hígított oldat A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 5 °C-on 48 óráig, 25°C-on pedig 6 óráig igazolt. Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatos infúziót azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2-8 °C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-2200/10 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1995. január 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. október 24. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. március 12. 12 NNGYK/GYSZ/14594/2024 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A klaritromicin biztonságosságát terhesség alatt nem igazolták. A különböző állatkísérletekből nyert vizsgálati eredmények és humán vizsgálatok tapasztalatai alapján az embriofoetalis fejlődésre gyakorolt nemkívánatos hatások lehetősége nem zárható ki. Néhány megfigyeléses vizsgálatban, ahol az első és második trimeszterben klaritromicint alkalmaztak, magasabb volt a vetélés kockázata ahhoz képest, amikor egyáltalán nem alkalmaztak antibiotikumot, vagy valamilyen más antibiotikumot alkalmaztak ugyanabban az időszakban. A makrolidok, köztük a klaritromicin terhesség alatti alkalmazásával összefüggésben bekövetkező súlyos veleszületett rendellenességek kockázatáról rendelkezésre álló epidemiológiai vizsgálatok ellentmondásos eredményeket szolgáltatnak. Ezért a készítmény terhesség alatti alkalmazása nem ajánlott a terápiás előnyök és a kockázatok gondos mérlegelése nélkül. Szoptatás A klaritromicin biztonságosságát szoptatás során nem igazolták. A klaritromicin kis mértékben kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint egy kizárólag anyatejjel táplált csecsemő szervezetébe az anya testtömegének megfelelő dózisban alkalmazott klaritromicinnek körülbelül 1,7%-a jut át. Szoptatás idején az orvos kizárólag az előny/kockázat arány gondos egyedi mérlegelése alapján írhatja elő. Termékenység A patkányokon a termékenységi vizsgálatok nem mutattak káros hatásokat (lásd 5.3 pont). | 
