Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció (injekció). Áttetsző - enyhén opalizáló, színtelen - halvány barnás-sárgás oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóNovartis Europharm Limited Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Xolair 75 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 0,5 ml oldat 75 mg omalizumabot* tartalmaz előretöltött fecskendőnként. Xolair 75 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 0,5 ml oldat 75 mg omalizumabot* tartalmaz előretöltött injekciós tollanként. *Az omalizumab rekombináns DNS technológiával kínai hörcsög ovárium (CHO) emlős sejtvonalban előállított humanizált monoklonális antitest. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása arginin-hidroklorid hisztidin-hidroklorid-monohidrát hisztidin poliszorbát 20 injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Allergiás asztma A Xolair felnőttek, serdülők és gyermekek (6 - < 12 éves) számára javallott. A Xolair-kezelést csak olyan betegeknél szabad mérlegelni, akiknek bizonyítottan IgE (immunglobulin E) mediálta asztmájuk van (lásd 4.2 pont). Felnőttek és serdülők (12 éves és idősebb) A Xolair kiegészítő kezelésként az asztma tüneteinek javítására javallt, súlyos perzisztáló allergiás asztmában szenvedő olyan betegekben, akiknek pozitív bőrteszt vagy in vitro vizsgálat igazolja perenniális aeroallergénnel szembeni reaktivitását; akiknek a légzésfunkciója csökkent (FEV1 <80%); valamint gyakori nappali tüneteik vagy éjszakai ébredéseik vannak; és akiknél nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidok és tartós hatású inhalációs béta-2 agonisták alkalmazása ellenére, többszörösen dokumentált, súlyos asztma exacerbációk lépnek fel. Gyermekek (6 - < 12 éves) A Xolair kiegészítő kezelésként az asztma tüneteinek javítására javallt, súlyos perzisztáló allergiás asztmában szenvedő olyan betegekben, akiknek pozitív bőrteszt vagy in vitro vizsgálat igazolja a perenniális aeroallergénnel szembeni reaktivitást, és gyakori nappali tüneteik vagy éjszakai ébredéseik vannak; és akiknél a nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidok és tartós hatású inhalációs béta-2 agonisták alkalmazása ellenére, többszörösen dokumentált, súlyos asztma exacerbációk lépnek fel. Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP) A Xolair intranasalis kortikoszteroidokkal (intranasal corticosteroids, INC) adott kiegészítő kezelésként olyan súlyos CRSwNP-s felnőttek (legalább 18 évesek) kezelésére javallt, akiknél az INCterápia nem biztosítja a betegség megfelelő kontrollját. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést a súlyos perzisztáló asztma vagy a krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP) diagnosztizálásában és kezelésében jártas kezelőorvos indíthatja meg. Adagolás Az adagolás allergiás asztma és CRSwNP esetén is ugyanazokon az alapelveken nyugszik. Az ezen állapotokban alkalmazott omalizumab megfelelő adagját és annak gyakoriságát a kezelés megkezdése előtt mért kiindulási IgE érték (NE/ml), valamint a testtömeg (kg) alapján kell meghatározni. Az első adag beadása előtt az alkalmazandó adag meghatározásához a beteg IgE szintjét bármely rendelkezésre álló szérum össz-IgE meghatározási módszerrel meg kell mérni. Ezen mérések alapján 1-4 injekcióban, adagonként 75-600 mg omalizumab bevitelére lehet szükség. A 76 NE/ml-nél alacsonyabb kiindulási IgE-szintű allergiás asztmás betegek esetében kisebb valószínűséggel tapasztalható klinikai javulás (lásd 5.1 pont). A kezelést elrendelő orvosnak a kezelés megkezdése előtt meg kell győződnie arról, hogy azok a felnőtt és serdülő betegek, akiknek össz-IgE szintje < 76 NE/ml, és gyermekek (6 - < 12 éves), akiknek IgE szintje < 200 NE/ml, egy perenniális allergénnel szemben egyértelmű in vitro reaktivitást (RAST) mutatnak. Az 1. táblázat tartalmazza az átszámításra, a 2. és 3. táblázat az adag meghatározására vonatkozó adatokat. Nem adható omalizumab olyan betegeknek, akiknek a kiindulási IgE szintje vagy a testtömege (kilogrammban) kívül esik az adag meghatározására szolgáló táblázatban megadott határokon. A legnagyobb ajánlott adag kéthetente 600 mg omalizumab. 1. táblázat az alkalmanként beadandó dózis átszámítása a felhasználandó előretöltött fecskendők/injekciós tollak* illetve injekciók számára** és az injekció össztérfogatára Adag (mg) Fecskendők/injekciós tollak száma* 75 mg 150 mg 300 mg* Injekciók száma Az injekció össztérfogata (ml) 75 1 0 0 1 0,5 150 0 1 0 1 1,0 225 1 1 0 2 1,5 300 0 0 1 1 2,0 375 1 0 1 2 2,5 450 0 1 1 2 3,0 525 1 1 1 3 3,5 600 0 0 2 2 4,0 *A Xolair 300 mg előretöltött fecskendő, valamint a Xolair előretöltött injekciós toll egyik hatáserőssége sem alkalmazható 12 évesnél fiatalabb betegeknél. **Ebben a táblázatban a betegeknél alkalmazandó injekciók legkisebb száma szerepel, ugyanakkor a kívánt adag a fecskendő vagy az injekciós toll egyéb adagolási kombinációival is elérhető. 2. táblázat 4 HETENKÉNTI ADAGOLÁS. A 4 hetente, subcutan injekcióban beadott omalizumab adagjai (milligramm/adag) Testtömeg (kg) Kiindulá si IgE szint (NE/ml) ? 2025* > 2530* > 3040 > 40- > 50- > 60- > 70- > 80- > 90- > 125- 125 150 300 300 ? 30-100 75 75 75 > 100-200 > 200-300 > 300-400 > 400-500 > 500-600 > 600-700 > 700-800 > 800-900 150 150 225 225 300 300 150 150 225 300 300 150 225 300 450 450 450 300 300 300 300 450 450 450 600 600 600 300 300 300 450 600 450 600 450 600 600 450 450 600 HETENKÉNTI ADAGOLÁS 600 2 > 9001000 > 1000- 1100 LÁSD 3. TÁBLÁZAT *A CRSwNP kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálataiban nem tanulmányoztak 30 kg alatti testtömegű betegeket. 3. táblázat 2 HETENKÉNTI ADAGOLÁS. A 2 hetente, subcutan injekcióban beadott omalizumab adagjai (milligramm/adag) Testtömeg (kg) Kiindulás i IgE szint (NE/ml) ? 20- > 25- > 30- > 40- > 50- > 60- > 70- > 80- > 90- > 125- 25* 30* 40 50 60 70 80 90 125 150 ? 30-100 4 HETENKÉNTI ADAGOLÁS > 100-200 > 200-300 > 300-400 > 400-500 > 500-600 > 600-700 > 700-800 > 800-900 > 9001000 > 1000- 1100 > 11001200 > 1200- 1300 LÁSD 2. TÁBLÁZAT 450 525 375 375 375 525 600 375 450 450 600 225 225 225 300 300 300 375 375 450 450 525 450 450 525 600 450 525 600 525 600 600 600 Nincs elegendő adat dózis ajánlásához. 225 225 225 225 300 300 300 375 300 375 375 450 375 450 450 525 450 525 > 1300- 1500 300 375 525 600 *A CRSwNP kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálataiban nem tanulmányoztak 30 kg alatti testtömegű betegeket. A kezelés időtartama, monitorozása és a dózis módosítása Allergiás asztma A Xolair hosszú távú kezelésre való készítmény. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy legalább 12-16 hétig tart, mire a kezelés hatásossága kimutatható. A Xolair-kezelés megkezdése után 16 héttel a kezelőorvosnak a további injekciók beadása előtt értékelnie kell a kezelés hatásosságát a betegnél. A kezelésnek a 16. hét utáni vagy későbbi alkalmakkor történő folytatásával kapcsolatos döntésnek azon kell alapulnia, hogy tapasztalható-e kifejezett javulás a teljeskörű asztma kontroll tekintetében (lásd 5.1 pont A kezelőorvos összefoglaló értékelése a kezelés hatékonyságát illetően). Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP) A CRSwNP klinikai vizsgálataiban az orrpolipózis pontszámának (nasal polyps score, NPS) és az orrdugulás pontszámának (nasal congestion score, NCS) 4 hét után bekövetkezett változásait határozták meg. A kezelés folytatásának szükségességét rendszeresen felül kell vizsgálni, figyelembe véve a betegség súlyosságát és a tünetkontroll mértékét. Allergiás asztma és krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP) A kezelés megszakítása általában az emelkedett szabad IgE-szint és az ehhez társuló tünetek visszatérését eredményezi. Az össz-IgE-szint a kezelés ideje alatt emelkedett, és a kezelés megszakítása után egy évig magas marad. Ezért az adag meghatározásához a kezelés során végzett ismételt IgE-szint mérés nem alkalmazható támpontként. A kezelés kevesebb mint egy éven át tartó megszakítását követően az adag meghatározásának az első, kezdeti adag meghatározásakor mért szérum IgE-szint alapján kell történnie. Amennyiben a kezelés megszakítása egy évig vagy annál tovább tartott, az alkalmazandó adag meghatározásához ismételten meg lehet mérni a szérum össz-IgE szintjét. Az adagot a testtömeg jelentős változása esetén módosítani kell (lásd 2. és 3. táblázat). Különleges betegcsoportok Idősek (? 65 év) Az omalizumab 65 évesnél idősebb betegeken való alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, de nincs bizonyíték arra, hogy idős betegeknél más adag alkalmazandó, mint fiatalabb felnőtt betegeknél. Vese-, illetve májkárosodás Nincsenek vizsgálatok a vese-, illetve májkárosodásnak az omalizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatását illetően. Mivel az omalizumab kiválasztását klinikai adagok mellett a reticularis endothelialis rendszer (RES) végzi, ezért nem valószínű, hogy a vese-, illetve májkárosodás azt megváltoztatná azt. Noha ezeknél a betegeknél különleges dózismódosítás nem javasolt, azért az omalizumabot óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Az omalizumab biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb betegek esetében allergiás asztmában nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. CRSwNP esetén az omalizumab biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb betegek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Kizárólag subcutan alkalmazásra. Az omalizumabot tilos intravénás vagy intramuscularis úton beadni. A Xolair 300 mg előretöltött fecskendő, valamint a Xolair előretöltött injekciós toll egyik hatáserőssége sem alkalmazható 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél. A Xolair 75 mg előretöltött fecskendő és a Xolair 150 mg előretöltött fecskendő alkalmazható allergiás asztmában szenvedő, 6- 11 éves gyermekeknél. Amennyiben egynél több injekcióra van szükség az előírt dózishoz, az injekciókat két vagy több beadási hely között kell megosztani (1. táblázat). Azon betegek, akik anamnézisében nem szerepel anafilaxia, a negyedik dózistól kezdve adhatják önmaguknak, vagy beadathatják gondozójukkal a Xolair-t, ha azt orvosuk megfelelőnek tartja (lásd 4.4 pont). A beteget és a gondozót meg kell tanítani a megfelelő injekciós technikára, és az allergiás reakciók korai jeleinek és tüneteinek felismerésére. A beteg és a gondozó figyelmét fel kell hívni arra, hogy a teljes Xolair mennyiséget adja be a betegtájékoztatóban szereplő alkalmazási instrukciók szerint. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Általános figyelmeztetések Az omalizumab alkalmazása nem javallott asztma akut exacerbáció, akut bronchospasmus vagy status asthmaticus kezelésére. Az omalizumab alkalmazását nem vizsgálták hyper-IgE szindrómában vagy allergiás bronchopulmonalis aspergillosisban szenvedő betegek, illetve az anafilaxiás reakciók megelőzése esetén, beleértve azokat is, amelyeket ételallergia, atopiás dermatitis vagy allergiás rhinitis provokált. Az omalizumab ezeknek a betegségeknek a kezelésére nem javallott. Az omalizumab alkalmazását nem vizsgálták autoimmun betegeknél, immunkomplex mediált kórképekben vagy korábban fennálló vese-, illetve májkárosodás esetén (lásd 4.2 pont). Ezekben a betegpopulációkban az omalizumab alkalmazása óvatosságot igényel. Allergiás asztmában vagy CRSwNP-ben nem ajánlott a szisztémás vagy az inhalációs kortikoszteroidok hirtelen abbahagyása az omalizumab-kezelés megkezdése után. A kortikoszteroidok adagját a kezelőorvos közvetlen felügyelete mellett, lehetőleg fokozatosan kell csökkenteni. Immunrendszeri betegségek I-es típusú allergiás reakciók Omalizumab alkalmazása esetén előfordulhatnak I-es típusú helyi vagy szisztémás allergiás reakciók, beleértve az anafilaxiát és az anafilaxiás sokkot, akár hosszú ideje tartó kezelés után is. A legtöbb ilyen reakció azonban az omalizumab első, illetve rákövetkező adagolásai után 2 órán belül jelentkezett, de néhány reakció az injekció alkalmazása után több mint 2 órával, sőt akár több mint 24 órával jött létre. Az anafilaxiás reakciók zöme az első három omalizumab adag alatt jelentkezett. Ezért az első 3 adagot egészségügyi szakembernek, vagy az ő felügyelete alatt kell beadni. A kórtörténetben szereplő, omalizumabbal nem összefüggő anafilaxia az omalizumab injekciót követő anafilaxia rizikófaktora lehet. Ezért azon betegeknek, akik anamnézisében ismert anafilaxia szerepel, az omalizumabot egészségügyi szakembernek kell beadnia, akinek mindig készenlétben kell tartania az anafilaxiás reakciók kezelésére szolgáló gyógyszereket az omalizumab alkalmazását követő esetleges azonnali használatra. Anafilaxiás vagy más súlyos allergiás reakció esetén az omalizumab adását azonnal fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell elindítani. A betegeket tájékoztatni kell az ilyen reakciók kialakulásának lehetőségről és arról, hogy az allergiás reakciók fellépése esetén azonnali orvosi ellátás szükséges. A klinikai vizsgálatokban kis számú betegnél omalizumab-ellenes antitesteket mutattak ki (lásd 4.8 pont). Az omalizumab-ellenes antitestek klinikai jelentősége nem kellően ismert. Szérumbetegség Humanizált monoklonális antitestekkel, köztük az omalizumabbal kezelt betegeknél szérumbetegséget és szérumbetegségszerű reakciókat észleltek, amelyek késői, III-as típusú allergiás reakciók. A feltételezett patofiziológiai mechanizmus az omalizumab-ellenes antitestek kialakulása miatti immunkomplex-képződés és depozíció. Kialakulása típusosan az első vagy a későbbi injekciók beadása után 1-5 nappal következik be, akár hosszantartó kezelés után is. Szérumbetegségre utaló tünetek közé tartozik az arthritis/arthralgia, kiütés (urticaria vagy egyéb típusú), láz és lymphadenopathia. Az antihisztaminok és a kortikoszteroidok alkalmasak lehetnek a betegség megelőzésére vagy kezelésére, és a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy minden gyanús tünetről számoljanak be. Churg-Strauss-szindróma és hypereosinophiliás-szindróma Súlyos asztmában szenvedő betegeknél ritkán előfordulhat szisztémás hypereosinophiliás-szindróma vagy allergiás eosinophiliás granulomatosus vasculitis (Churg-Strauss-szindróma), amelyeket általában szisztémás kortikoszteroidokkal kezelnek. Ritkán az asztma-ellenes gyógyszerekkel, köztük omalizumabbal kezelt betegeknél előfordulhat vagy kialakulhat szisztémás eosinophilia és vasculitis. Ezek az esetek általában a szájon át történő kortikoszteroid-kezelés csökkentésével függnek össze. Ezeknél a betegeknél a kezelőorvosnak fokozottan figyelnie kell a jelentős eosinophilia, vasculitises bőrkiütés kialakulására, a pulmonális tünetek romlására, a paranasalis sinusok betegségeire, a kardiális szövődményekre és/vagy neuropathiára. A fent említett immunrendszeri betegségek valamennyi súlyos esetében mérlegelni kell az omalizumab-kezelés felfüggesztését. Parazitafertőzések (helminthiasisok) Az IgE szerepet játszhat bizonyos féregfertőzések elleni immunológiai válaszokban. A helminthiasisok fokozott veszélyének tartósan kitett betegekben egy placebokontrollos vizsgálatban az omalizumab alkalmazása mellett a fertőzések előfordulási arányának csekély növekedését figyelték meg, bár a fertőzések lefolyása, súlyossága és a kezelésre adott válasz változatlan volt. A teljes klinikai programban a helminthiasiok előfordulási aránya (a vizsgálati terv nem terjedt ki ezen fertőzések detektálására) kisebb volt mint 1/1000 beteg. Mindamellett a féregfertőzés szempontjából fokozottan veszélyeztetett betegek kezelése óvatosságot igényelhet, különösen akkor, ha olyan területekre utaznak, ahol a bélféregfertőzések endémiásak. Ha a beteg nem reagál a javasolt féregellenes kezelésre, megfontolandó az omalizumab-kezelés felfüggesztése. Latex-érzékenyek (előretöltött fecskendő) Az előretöltött fecskendő eltávolítható tűvédő kupakja természetes gumi/latex származékot tartalmaz. Természetes gumit/latexet mind a mai napig nem mutattak ki az eltávolítható tűvédő kupakban. Mindazonáltal a Xolair oldatos injekció előretöltött fecskendőben alkalmazását nem vizsgálták latex érzékenyeknél, és így fennáll a túlérzékenységi reakciók lehetséges kockázata, amelyek nem teljesen zárhatók ki. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az omalizumab nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A Xolair maximálisan tolerált adagját nem határozták meg. Egyszeri, akár 4000 mg-ig terjedő intravénás adagok beadásakor nem figyeltek meg az adag korlátozását szükségessé tevő toxicitást. A legnagyobb kumulatív adag, amelyet betegnek beadtak 44 000 mg volt 20 hét alatt, és ez az adag nem okozott semmilyen kedvezőtlen akut hatást. Túladagolás gyanúja esetén a betegnél minden kóros tünetet vagy panaszt figyelemmel kell kísérni. Gyógyszeres kezelést kell keresni és megfelelően elkezdeni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Mivel az IgE részt vesz bizonyos féregfertőzésekre adott immunológiai válaszreakciókban, az omalizumab indirekt módon csökkentheti a helminthiasis vagy egyéb parazitafertőzések kezelésére adott gyógyszerek hatásosságát (lásd 4.4 pont). Citokróm P450 enzimek, efflux pumpák és proteinkötő-mechanizmusok nem játszanak szerepet az omalizumab metabolizmusában, így a kölcsönhatások lehetősége csekély. Az omalizumabbal nem végeztek gyógyszer- vagy oltóanyag-kölcsönhatás vizsgálatokat. Nincs farmakológiai ok annak feltételezésére, hogy az asztma vagy a CRSwNP kezelésére gyakran alkalmazott gyógyszerek kölcsönhatásba lépnének az omalizumabbal. Allergiás asztma A klinikai vizsgálatok során az omalizumabot gyakran használták egyidejűleg inhalációs és orális kortikoszteroidokkal, rövid vagy tartós hatású inhalációs béta-agonistákkal, leukotrién-modifikátorokkal, teofillinekkel és orális antihisztaminokkal. Nem utalt jel arra, hogy az omalizumab biztonságosságát befolyásolja ezen gyakran használt asztma-ellenes gyógyszerek egyidejű alkalmazása. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az omalizumab és a specifikus immunterápia (hiposzenzibilizáció) egyidejű alkalmazásáról. Egy klinikai vizsgálatban, ahol az omalizumabot immunterápiával együtt alkalmazták, azt találták, hogy a specifikus immunterápiával együtt alkalmazott omalizumab biztonságossága és hatásossága nem különbözött az önmagában adott omalizumab esetén észlelttől. Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP) Klinikai vizsgálatokban az omalizumabot intranasalis mometazon spray-vel együtt alkalmazták a vizsgálati terv előírásainak megfelelően. Továbbá gyakran alkalmaztak mellette egyéb intranasalis kortikoszteroidokat, hörgőtágítókat, antihisztaminokat, leukotriénreceptor-antagonistákat, adrenerg szereket/szimpatomimetikumokat és nasalis helyi érzéstelenítőket. Nem volt arra utaló jel, hogy ezen gyakran alkalmazott gyógyszerek bármelyikének egyidejű alkalmazása megváltoztatta volna az omalizumab biztonságosságát. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Allergiás asztma és krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP) A biztonságossági profil összefoglalása Allergiás asztmában felnőttekkel és 12 éves és idősebb serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatok során a leggyakrabban előforduló mellékhatások a fejfájás és az injekció beadását követő helyi reakciók (beleértve az injekció helyén kialakuló fájdalmat, duzzanatot, bőrpírt és viszketést) voltak. A 6 - <12 éves gyermekekkel végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban előforduló mellékhatások a fejfájás, a láz és a has felső részében érzett fájdalom voltak. A reakciók többsége enyhe vagy mérsékelt súlyosságú volt. A CRSwNP-ben ? 18 éves betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban bejelentett mellékhatások a fejfájás, a szédülés, az arthralgia, a gyomortáji fájdalom és az injekció beadási helyén kialakuló reakciók voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 4. táblázat azokat a mellékhatásokat sorolja fel - MedDRA szervrendszer és gyakoriság szerinti bontásban -, amelyek a klinikai vizsgálatok során a Xolair-rel kezelt teljes allergiás asztma vagy CRSwNP betegpopulációban (safety population) előfordultak. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságot az alábbiak szerint határozták meg: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000). A forgalomba hozatalt követően jelentett reakciók csökkenő gyakoriság szerint kerülnek megadásra, nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 4. táblázat Mellékhatások allergiás asztmában és CRSwNP-ben Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori Pharyngitis Ritka Parazitafertőzések Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Idiopátiás thrombocytopenia, súlyos eseteket is beleértve Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Anafilaxiás reakció, egyéb súlyos allergiás állapotok, omalizumab-ellenes antitestek kialakulása Nem ismert Szérumbetegség, ami lázzal és lymphadenopathiával járhat Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás* Nem gyakori Ájulás, paraesthesia, aluszékonyság, szédülés#M Érbetegségek és tünetek Nem gyakori Orthostaticus hypotensio, kipirulás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori Allergiás bronchospasmus, köhögés Ritka Gégeödéma Nem ismert Allergiás granulomatosus vasculitis (pl. Churg-Strauss-szindróma) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Gyomortáji fájdalom**#M Nem gyakori Dyspepsiára utaló jelek és tünetek, hasmenés, émelygés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori Fényérzékenység, urticaria, bőrkiütés, pruritus Ritka Angiooedema Nem ismert Alopecia A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Arthralgia† Ritka Szisztémás lupus erythematosus (SLE) Nem ismert Myalgia, ízületi duzzanat Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Láz** Gyakori Az injekció beadását követő helyi reakciók, pl. duzzanat, erythema, fájdalom, viszketés Nem gyakori Influenzaszerű betegség, a karok duzzanata, testtömeggyarapodás, fáradtság *: Nagyon gyakori 6 - <12 éves gyermekeknél **: 6 - < 12 éves gyermekeknél #M: Az orrpolipózis vizsgálataiban gyakori †: Az allergiás asztma vizsgálataiban nem ismert Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Immunrendszeri betegségek és tünetek További információk, lásd 4.4 pont. Anafilaxia A klinikai vizsgálatok során ritkán fordultak elő anafilaxiás reakciók. Azonban a forgalomba hozatal utáni adatokon elvégzett kumulatív kereséssel összesen 898 anafilaxiás esetet találtak a biztonságossági adatbázisban. A becsült 566 923 betegkezelési évnyi expozíciót alapul véve ez megközelítőleg 0,20% jelentési gyakoriságot eredményez. Artériás thromboemboliás események Kontrollált klinikai vizsgálatokban és egy obszervációs vizsgálat időközi analízise során különbséget figyeltek meg az artériás thromboemboliás események számában. Az artériás thromboemboliás események összetett végpontjának definíciója közé tartozott a stroke, a tranzitorikus ischaemiás attack, a myocardialis infarctus, az instabil angina és a cardiovascularis eredetű halálozás (beleértve az ismeretlen okból bekövetkező halálozást is). Az obszervációs vizsgálat végső analízisében az artériás thromboemboliás események 1000 betegévre eső aránya 7,52 volt a Xolair-rel kezelt betegek esetén (115/15 286 betegév), és 5,12 volt a kontroll betegeknél (51/9963 betegév). A rendelkezésre álló kiindulási cardiovascularis kockázati tényezőket kontrolláló multivariáns analízisben a relatív hazárd 1,32 volt (97,5%-os konfidencia intervallum 0,91-1,91). A klinikai vizsgálatok egy önálló, összesített analízisében, amelybe belevették az összes olyan randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatot, amelyik 8 hétig vagy annál tovább tartott, az artériás thromboemboliás események 1000 betegévre eső aránya 2,69 volt a Xolair-rel kezelt betegek esetén (5/1856 betegév), és 2,38 volt a placebót kapó betegeknél (4/1680 betegév) (ráta arány 1,13, 95%-os konfidencia intervallum 0,24-5,71). Vérlemezkék A klinikai vizsgálatokban kevés olyan beteg volt, akiknek a thrombocytaszáma nem érte el a laboratóriumi normál tartomány alsó határértékét. A forgalomba hozatal után egyedi esetekben jelentettek idiopátiás thrombocytopeniát, beleértve a súlyos eseteket is. Parazitafertőzések A helminthiasisok fokozott veszélyének tartósan kitett betegekben egy placebokontrollos vizsgálat során az omalizumab alkalmazása mellett a fertőzések előfordulási arányának csekély számszerű növekedését figyelték meg, mely azonban statisztikailag nem volt szignifikáns. A fertőzések lefolyása, súlyossága és a kezelésre adott válasz változatlan volt (lásd 4.4 pont). Szisztémás lupus erythematosus A közepesen súlyos, súlyos asthmában és krónikus spontán urticariában szenvedő betegeknél a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően szisztémás lupus erythematosus (SLE) esetekről számoltak be. Az SLE pathogenezise nem teljesen ismert. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Obstructiv légúti betegségekre ható gyógyszerek, obstructiv légúti betegségekre ható egyéb szisztémás szerek, ATC kód: R03DX05 Hatásmechanizmus Az omalizumab rekombináns DNS-ből származó, humanizált monoklonális antitest, amely szelektíven kötődik a humán immunglobulin E-hez (IgE) és megakadályozza az IgE kötődését az Fc?RI-hez (nagy affinitású IgE-receptor) a basophil sejteken és a hízósejteken, így csökkentve az allergiás kaszkádot elindítani képes szabad IgE mennyiségét. Az antitest az IgG1 alosztályba tartozik (a könnyűlánc típusa kappa). Humán váz régiókat, valamint az IgE-hez kötődő, murin antitestből származó hipervariábilis régiókat (CDR) tartalmaz. Atópiás egyének omalizumabbal történő kezelése a basophilek felszínén található Fc?RI receptorok kifejezett down-regulációját eredményezte. Az omalizumab veleszületett és adaptív immunválasz, valamint nem immunsejtek útján gátolja az IgE mediálta gyulladást. Ezt igazolja az eozinofilek számának csökkenése a vérben és a szövetekben, valamint a gyulladásos mediátorok, köztük az IL-4, IL-5 és IL-13 csökkenése. Farmakodinámiás hatások Allergiás asztma Az omalizumabbal kezelt betegekből izolált basophilekből az in vitro allergén stimulációt követően felszabaduló hisztamin mennyisége megközelítőleg 90%-kal csökkent a kezelés előtti értékhez viszonyítva. Klinikai vizsgálatok során allergiás asztmás betegeknél a szérum szabad IgE-szintje dózisfüggően csökkent az első adag beadását követő 1 órán belül, és az adagolások között a csökkent szinten maradt. Az omalizumab-kezelés megszakítása után egy évvel az IgE-szintek visszatértek a kezelés előtti értékre, és a gyógyszer kimosási (washout) periódust követően nem figyeltek meg rebound hatást az IgE-szintek terén. Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP) CRSwNP-s betegek klinikai vizsgálataiban az omalizumab-kezelés eredményeként az allergiás asztmás betegeknél megfigyelthez hasonló mértékben csökkent a szérum szabad IgE (körülbelül 95%-kal) és nőtt a szérum teljes IgE-szintje. A szérum teljes IgE-szintje azért nőtt meg, mert omalizumab-IgE-komplexek jöttek létre, amelyek lassabban ürülnek ki, mint a szabad IgE. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az omalizumab hatásosságát és biztonságosságát egy 28 hetes, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (1. vizsgálat) mutatták ki. A vizsgálatba 419 súlyos allergiás asztmás beteget (életkor: 12-79 éves) vontak be, akiknek a légzésfunkciója csökkent volt (FEV1 = a várható érték 40-80%-a), illetve nagy dózisú inhalációs kortikoszteroid-, valamint tartós hatású béta-2 agonista kezelés ellenére az asztmás tüneteik alig javultak. A betegek a bevonás előtti év során többször estek át szisztémás kortikoszteroid kezelést igénylő asztma exacerbáción, vagy kerültek kórházi felvételre, illetve részesültek akut sürgősségi ellátásban a súlyos asztmás exacerbáció következtében, a folyamatos nagy dózisú inhalációs kortikoszteroid és egy hosszú hatású béta-2 agonista kezelés ellenére. A betegek az 1000 ?g-nál nagyobb dózisú beklometazon-diproprionát (vagy azzal ekvivalens) és egy tartós hatású béta-2 agonista kezelés mellé, kiegészítő kezelésként subcutan alkalmazva omalizumabot vagy placebót kaptak. Az orális kortikoszteroid, teofillin és leukotrién-modifikátor alkalmazása megengedett volt (sorrendben a betegek 22%, 27%, illetve 35%-ában). Az elsődleges végpont a lökésszerű szisztémás kortikoszteroidot igénylő asztma exacerbációk előfordulása volt. Az omalizumab 19%-kal (p = 0,153) csökkentette az asztma exacerbációk előfordulását. A további kiértékelések az omalizumab esetében statisztikailag szignifikáns előnyt mutattak: a súlyos exacerbációk csökkenése terén (amikor a légzésfunkció a beteg egyéni legjobb értékének 60%-a alá csökken, és szisztémás kortikoszteroid adása válik szükségessé), az asztmával kapcsolatos sürgős orvosi ellátás szükségességének csökkenése terén (kórházi felvétel, sürgősségi ellátás, nem tervezett orvosi vizsgálat), továbbá a kezelés hatékonyságának a kezelőorvos által készített átfogó értékelése, valamint az asztmával kapcsolatos életminőség (AQL - Asthma-related Quality of Life), az asztma-tünetek és a légzésfunkciók javulása terén. Egy alcsoport analízisben, azokban a betegekben, akiknek a kezelés előtti össz-IgE szintje ?76 NE/ml volt, nagyobb valószínűséggel tapasztaltak klinikailag jelentős előnyt az omalizumab-kezelés hatására. Ezen betegekben, az 1. vizsgálat során az omalizumab az asztma exacerbációk előfordulási arányát 40%-kal csökkentette (p = 0,002). Ezenkívül az omalizumabbal végzett súlyos asztmás betegeket vizsgáló program során az IgE ?76 NE/ml alcsoportban több beteg mutatott klinikailag jelentős választ. Az 5. táblázat tartalmazza az 1. vizsgálat eredményeit a teljes betegmintára vonatkozóan. 5. táblázat Az 1. vizsgálat eredményei Az 1. vizsgálat teljes betegmintája Omalizumab Placebo n=209 n=210 Asztma exacerbációk Előfordulási arány a 28 hetes időszak során 0,74 0,92 %-os csökkenés, gyakorisági arányra vonatkozó p-érték 19,4%, p = 0,153 Súlyos asztma exacerbációk Előfordulási arány a 28 hetes időszak során 0,24 0,48 %-os csökkenés, gyakorisági arányra vonatkozó p-érték 50,1%, p = 0,002 Sürgős orvosi ellátás Előfordulási arány a 28 hetes időszak során 0,24 0,43 %-os csökkenés, gyakorisági arányra vonatkozó p-érték 43,9%, p = 0,038 A kezelőorvos átfogó értékelése Reagálók* (%) 60,5% 42,8% p-érték** < 0,001 Életminőség (AQL) javulás Azon betegek %-a, akiknél a javulás ?0,5 60,8% 47,8% p-érték 0,008 * kifejezett javulás vagy az asztma teljes tünetmentessége ** az értékelés összesített eloszlására vonatkozó p-érték A 2. vizsgálatban 312 - az 1. vizsgálat populációjához hasonló - súlyos allergiás asztmás betegben vizsgálták az omalizumab hatásosságát és biztonságosságát. Ebben a nyílt vizsgálatban az omalizumab-kezelés mellett 61%-kal csökkent a klinikailag jelentős asztma exacerbációk előfordulási aránya, a csak szokásos asztma kezelésben részesülő betegekhez viszonyítva. Négy további nagy, placebokontrollos, szupportív, 28-52 hétig tartó vizsgálatban 1722 felnőtt és serdülő bevonásával vizsgálták az omalizumab hatásosságát és biztonságosságát súlyos perzisztáló asztma esetén (3., 4., 5. és 6. vizsgálat). A betegek többségének kezelése nem volt megfelelő, de egyidejűleg kevesebb asztmaellenes szert kaptak, mint az 1. vagy 2. vizsgálatba bevont betegek. A 3.- 5. vizsgálatban az exacerbáció volt az elsődleges végpont, míg a 6. vizsgálatban elsősorban az inhalációs kortikoszteroid megtakarítást értékelték. A 3., 4. és 5. vizsgálatban az omalizumabbal kezelt betegekben az asztma exacerbációk előfordulásának sorrendben 37,5%-os (p = 0,027), illetve 40,3%-os (p < 0,001), illetve 57,6%-os (p < 0,001) csökkenését figyelték meg, a placebót kapó betegekhez viszonyítva. A 6. vizsgálatban az omalizumabot kapó súlyos allergiás betegek csoportjában lényegesen több betegnek lehetett csökkenteni a flutikazon adagját (? 500 ?g/nap) az asztma kontroll romlása nélkül (60,3%), mint a placebocsoportban (45,8%; p < 0,05). Az életminőséget a Juniper, asztmával kapcsolatos életminőség kérdőívvel mérték. Mind a hat vizsgálatban a kiinduláskor mért életminőség statisztikailag szignifikáns javulását figyelték meg az omalizumabot kapó betegekben, a placebo-, illetve kontrollcsoportokhoz viszonyítva. A kezelőorvos összefoglaló értékelése a kezelés hatékonyságát illetően: A fenti vizsgálatok közül ötben készítettek a kezelőorvos által írt összefoglaló értékelést, melynek során a kezelőorvos az asztma kezelését átfogóan értékelte. Az orvos az alábbi tényezőket vette figyelembe: PEF (kilégzési csúcsáramlás), nappali és éjszakai tünetek, kiegészítő (sürgősségi) gyógyszerhasználat, légzésfunkciós vizsgálatok és exacerbációk. Mind az öt vizsgálatban a placebocsoport betegeihez képest az omalizumabbal kezelt betegek szignifikánsan nagyobb hányadában észleltek jelentős javulást vagy teljes asztma kontrollt. 6 - < 12 éves gyermekek A 6 - < 12 éves korcsoportban az omalizumab hatásosságát és biztonságosságát elsősorban egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálat (7. vizsgálat) támasztja alá. A 7-es számú vizsgálat egy placebokontrollos klinikai vizsgálat volt, amelyben (a jelenlegi indikációban meghatározott) betegek egy specifikus alcsoportjában (n=235) a kezelés nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidokkal (? 500 mikrogramm/nap flutikazon ekvivalens) és hosszú hatású béta-agonistával történt. A klinikailag jelentős exacerbáció definíciója az asztmás tüneteknek a vizsgáló klinikai megítélése szerinti romlása volt, ami legalább 3 napon keresztül a vizsgálat megkezdésekor alkalmazott inhalációs szteroid adagjának megkétszerezését tette szükségessé, és/vagy legalább 3 napon keresztül kiegészítő szisztémás (per os vagy intravénás) kortikoszteroid-kezelést igényelt. A nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidokkal kezelt, specifikus alcsoportot alkotó betegek között az omalizumab-csoportban statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt az asthma exacerbációk aránya, mint a placebocsoportban. A 24. héten a terápiás csoportok közötti különbség az omalizumabbal kezelt betegek esetén a placebóhoz viszonyítva 34%-os csökkenést mutatott (az arányszámok hányadosa 0,662, p = 0,047). A másik kettős vak, 28 hetes kezelési periódusban a terápiás csoportok közötti különbség az omalizumabbal kezelt betegek esetén a placebóhoz viszonyítva 63%-os csökkenést mutatott (az arányszámok hányadosa 0,37, p < 0,001). Az 52 hetes kettős vak kezelési periódusban (beleértve a 24 hetes fix dózisú szteroid fázist és a 28 hetes, módosított szteroid fázist is) a terápiás csoportok arányai közötti különbség az exacerbációk 50%-os relatív csökkenését mutatta az omalizumabbal kezelt betegek esetén (az arányszámok hányadosa 0,504, p < 0,001). Az 52 hetes kezelési periódus végén az omalizumab-csoportban nagyobb mértékben csökkent a sürgősségi béta-agonista gyógyszerek alkalmazása, mint a placebocsoportban, bár a két csoport közti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. A kezelés hatásosságának globális értékelésekor az 52 hetes kettős vak kezelési periódus végén, a nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidokkal plusz hosszú hatású béta-agonistákkal kezelt súlyos betegek alacsoportjában a "kiváló terápiás hatású" értékelést adó betegek aránya magasabb, és a "közepes" vagy "csekély terápiás hatású" értékelést adó betegek aránya alacsonyabb volt az omalizumab-, mint a palacebocsoportban. A csoportok közötti különbség statisztikailag szignifikáns volt (p < 0,001), miközben az omalizumab és a placebo betegcsoportok között nem volt különbség az életminőség szubjektív értékelésében. Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP) Az omalizumab biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték CRSwNP-s betegeknél (7. táblázat). A betegek omalizumabot vagy placebót kaptak subcutan beadással, 2 vagy 4 hetenként (lásd 4.2 pont). Az összes beteg intranasalis mometazon-alapkezelést kapott végig a vizsgálat során. A vizsgálatokba való beválasztásnak nem volt feltétele a korábbi sinonasalis műtét vagy szisztémás kortikoszteroid korábbi alkalmazása. A betegek 24 hétig kaptak omalizumabot vagy placebót, amelyet egy 4 hetes követési időszak követett. A demográfiai jellemzőket és a kiindulási jellegzetességeket - köztük az allergiás társbetegségeket - a 6. táblázat mutatja be. 6. táblázat Demográfiai és kiindulási jellemzők az orrpolipózis vizsgálataiban Paraméter Az orrpolipózis 1. vizsgálata N=138 Az orrpolipózis 2. vizsgálata N=127 Átlag életkor (év) (SD) 51,0 (13,2) 50,1 (11,9) Férfiak %-a 63,8 65,4 Az előző évben szisztémás kortikoszteroidot alkalmazó betegek (%) 18,8 26,0 Az orrpolipózis kétoldali endoszkópos pontszáma (NPS): átlag (SD), tartomány: 0-8 6,2 (1,0) 6,3 (0,9) Az orrdugulás pontszáma (NCS): átlag (SD), tartomány: 0-3 2,4 (0,6) 2,3 (0,7) A szagérzékelés pontszáma: átlag (SD), tartomány: 0-3 2,7 (0,7) 2,7 (0,7) SNOT-22 összpontszám: átlag (SD), tartomány: 0-110 60,1 (17,7) 59,5 (19,3) Eozinofilek a vérben (sejt/µl): átlag (SD) 346,1 (284,1) 334,6 (187,6) Összes IgE NE/ml: átlag (SD) 160,9 (139,6) 190,2 (200,5) Asztma (%) 53,6 60,6 Enyhe (%) 37,8 32,5 Közepesen súlyos (%) 58,1 58,4 Súlyos (%) 4,1 9,1 Aszpirin által kiváltott légúti betegség (%) 19,6 35,4 Allergiás rhinitis 43,5 42,5 SD = szórás; SNOT-22 = a sinonasalis kimenetel 22 elemű kérdőíve; IgE = immunoglobulin E; NE = nemzetközi egység. Az NPS, az NCS és a SNOT-22 esetében a magasabb pontszám súlyosabb betegséget jelent. Az elsődleges kompozit végpontok az orrpolipózis kétoldali pontszáma (NPS) és az orrdugulás napi átlagos pontszáma (NCS) voltak a 24. héten. Mind az orrpolipózis 1. és 2. vizsgálatában az omalizumabot kapó betegeknél statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulás jelentkezett a kiindulási szinthez viszonyított 24. héten az NPS-ben, valamint a heti átlagos NCS-ben, mint a placebóval kezelt betegeknél. Az orrpolipózis 1. és 2. vizsgálatának eredményeit a 7. táblázat ismerteti. 7. táblázat A klinikai pontszámok változása a kiinduláshoz képest a 24. hétre az orrpolipózis 1. vizsgálatában, az orrpolipózis 2. vizsgálatában és az összesített adatokban Az orrpolipózis 1. vizsgálata Az orrpolipózis 2. vizsgálata Az orrpolipózis összesített adatai Placebo Omalizumab Placebo Omalizumab Placebo Omalizumab N 66 72 65 62 131 134 Az orrpolipózis pontszáma Kiindulási átlag 6,32 6,19 6,09 6,44 6,21 6,31 LS átlagának változása a 24. héten 0,06 -1,08 -0,31 -0,90 -0,13 -0,99 Különbség (95%-os CI) -1,14 (-1,59; -0,69) -0,59 (-1,05; -0,12) -0,86 (-1,18; -0,54) p-érték < 0,0001 0,0140 < 0,0001 Az orrdugulás napi pontszámának 7 napos átlaga Kiindulási átlag 2,46 2,40 2,29 2,26 2,38 2,34 LS átlagának változása a 24. héten -0,35 -0,89 -0,20 -0,70 -0,28 -0,80 Különbség (95%-os CI) -0,55 (-0,84; -0,25) -0,50 (-0,80; -0,19) -0,52 (-0,73; -0,31) p-érték 0,0004 0,0017 < 0,0001 TNSS Kiindulási átlag 9,33 8,56 8,73 8,37 9,03 8,47 LS átlagának változása a 24. héten -1,06 -2,97 -0,44 -2,53 -0,77 -2,75 Különbség (95%-os CI) -1,91 (-2,85; -0,96) -2,09 (-3,00; -1,18) -1,98 (-2,63; -1,33) p-érték 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 SNOT-22 Kiindulási átlag 60,26 59,82 59,80 59,21 60,03 59,54 LS átlagának változása a 24. héten -8,58 -24,70 -6,55 -21,59 -7,73 -23,10 Különbség (95%-os CI) -16,12 (-21,86; -10,38) -15,04 (-21,26; -8,82) -15,36 (-19,57; -11,16) p-érték (MID = 8,9) < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 UPSIT Kiindulási átlag 13,56 12,78 13,27 12,87 13,41 12,82 LS átlagának változása a 24. héten 0,63 4,44 0,44 4,31 0,54 4,38 Különbség (95%-os CI) 3,81 (1,38; 6,24) 3,86 (1,57; 6,15) 3,84 (2,17; 5,51) p-érték 0,0024 0,0011 < 0,0001 LS = legkisebb négyzetek; CI = megbízhatósági tartomány; TNSS = összesített orrtüneti pontszám; SNOT-22 = a sinonasalis kimenetel 22 elemű kérdőíve; UPSIT = a Pennsylvaniai Egyetem szagazonosítási tesztje; MID = minimális jelentős különbség. 1. ábra Az orrdugulás pontszámának átlagos változása a kiinduláshoz képest, valamint az orrpolipózis pontszámának átlagos változása a kiinduláshoz képest kezelési csoportonként az orrpolipózis 1. és 2. vizsgálatában A 24 hetes kezelési időszak során alkalmazott mentő kezelés (? 3 egymást követő napon át alkalmazott szisztémás kortikoszteroidok vagy nasalis polypectomia) előre meghatározott összevont elemzése kimutatta, hogy a mentő kezelést igénylő betegek aránya kisebb volt az omalizumab-csoportban, mint a placebót kapók között (2,3%, ill. 6,2%). A mentő kezelés szükségességének esélyhányadosa az omalizumab-csoportban a placebóhoz képest 0,38 volt (95%-os CI: 0,10; 1,49). Egyik vizsgálatban sem számoltak be sinonasalis műtétekről. Egy nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban az omalizumab hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát tanulmányozták olyan CRSwNP-s betegeknél, akik részt vettek az 1. és 2. orrpolipózis-vizsgálatban. Az ebből a vizsgálatból származó hatásossági adatok szerint a 24. héten elért klinikai előny egészen az 52. hétig fennmaradt. A biztonságossági adatok összességükben konzisztensek voltak az omalizumab ismert biztonságossági profiljával. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az omalizumab farmakokinetikáját allergiás asztmás felnőtt és serdülő betegekben, valamint CRSwNP-s felnőtt betegekben vizsgálták. Az omalizumab általános farmakokinetikai jellemzői hasonlóak ezekben a betegpopulációkban. Felszívódás Subcutan alkalmazást követően az omalizumab átlagosan 62%-os abszolút biohasznosulással szívódik fel. Asztmás felnőttekben és serdülőkben, egyszeri subcutan adag alkalmazását követően az omalizumab lassan szívódott fel, a szérum csúcskoncentráció átlagosan 7-8 nap elteltével alakult ki. A 0,5 mg/ttkg-ot meghaladó dózisok mellett az omalizumab farmakokinetikája lineáris. Az omalizumab ismételt adagolását követően a szérum koncentráció-idő (0-14. nap) görbe alatti terület az egyensúlyi állapotnál hatszorosa volt az első adagot követően mért értéknek. A liofilizált vagy folyékony formulában gyártott Xolair alkalmazása hasonló szérum omalizumab-koncentráció - idő profilokat eredményezett. Eloszlás In vitro az omalizumab korlátozott méretű komplexeket alkot az IgE-vel. Kicsapódó komplexeket, illetve egymillió Dalton molekulasúlyt meghaladó méretű komplexeket sem in vitro, sem in vivo nem figyeltek meg. Subcutan alkalmazást követően a látszólagos megoszlási térfogat 78 ? 32 ml/ttkg volt. Elimináció Az omalizumab kiválasztása az IgG-re jellemző kiválasztási folyamatok, valamint a cél-liganddal (IgE) való specifikus kötődés és komplexképződés útján történik. Az IgG májon keresztül történő kiválasztása magában foglalja a reticuloendothelialis rendszerben és az endothel sejtekben való lebontást. Az IgG változatlan formában is ürül az epével. Asztmás betegekben az omalizumab szérum eliminációs felezési ideje átlagosan 26 nap, a látszólagos clearance átlagértéke 2,4 ? 1,1 ml/ttkg/nap. Ezenkívül kétszeres testtömeg mellett a látszólagos clearance értéke megközelítőleg kétszeresére nőtt. Különleges betegcsoportok jellemzői Életkor, rassz/etnikum, nem, Testtömeg Index Az omalizumab populációs farmakokinetikáját elemezték a demográfiai jellemzők hatásainak értékelése céljából. Ezen korlátozott adatok elemzései arra utalnak, hogy nem szükséges az adagot módosítani az életkor (6-76 év allergiás asztmás betegeknél; 18-75 év CRSwNP-s betegeknél), rassz/etnikum, nem, illetve Testtömeg Index függvényében (lásd 4.2 pont). Vese- és májkárosodás Nem állnak rendelkezésre károsodott vese- vagy májműködésű betegekre vonatkozó farmakokinetikai, illetve farmakodinámiás adatok (lásd 4.2 és 4.4 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az omalizumab biztonságosságát cynomolgus majmokban (jávai makákó) tanulmányozták, mivel az omalizumab hasonló affinitással kötődik a cynomolgus és a humán IgE-hez. Ismételt subcutan vagy intravénás alkalmazást követően néhány majomban kimutattak omalizumab-ellenes antitesteket. Mindamellett látszólagos toxicitást, pl. immunkomplex mediált betegségeket vagy komplement-függő citotoxicitást nem észleltek. Cynomolgus majmokban nem észleltek hízósejt-degranuláció következtében létrejövő anafilaxiás választ. Az omalizumab legfeljebb 250 mg/ttkg-os dózisszinten (a javasolt adagolási táblázat szerint a mg/ttkg-ban számított, legmagasabb javasolt klinikai dózis legalább 14-szerese) történő krónikus alkalmazását jól tolerálták a nem humán főemlősök (a felnőtt és a fiatal állatok), eltekintve a vérlemezkék számának dózis- és életkorfüggő csökkenésétől, amelyre a fiatalabb állatok nagyobb mértékben voltak érzékenyek. Felnőtt cynomolgus majmokban a vérlemezkék számának a kiindulási értékhez viszonyított 50%-os csökkenéséhez szükséges szérum koncentráció megközelítőleg 4-20-szor magasabb volt a klinikai gyakorlatban várható maximális szérum koncentrációknál. Cynomolgus majmokban ezenkívül akut vérzést és az injekció beadása helyén kialakuló gyulladást figyeltek meg. Az omalizumabbal nem végeztek célzott karcinogenitási vizsgálatokat. Cynomolgus majmokban végzett reprodukciós vizsgálatokban a legfeljebb heti 75 mg/ttkg-os subcutan adagok (a mg/ttkg-ban számított, legmagasabb javasolt klinikai dózis legalább 8-szorosa egy 4 hetes időszak alatt) alkalmazása az organogenezis teljes időszakában nem okozott anyai toxicitást, embriótoxicitást, illetve teratogenitást, valamint a késői terhesség, szülés és szoptatás idején történő alkalmazás nem okozott nemkívánatos hatásokat a magzati, illetve az újszülöttkori növekedés szempontjából. Az omalizumab cynomolgus majmokban kiválasztódik az anyatejbe. Az omalizumab koncentrációja a tejben az anyai szérumkoncentráció 0,15%-a volt. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Xolair 75 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben (26 G-s rögzített tűvel, kék védőhengerrel) A Xolair 75 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 0,5 ml oldat formájában kerül forgalomba I-es típusú üvegből készült előretöltött fecskendőhengerben, amely 26 G-s (rozsdamentes acél) rögzített tűvel, (I-es típusú) dugattyúval és tűvédő kupakkal van ellátva. Kiszerelések: 1 darab előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolás, valamint 4 darab (4 × 1) vagy 10 darab (10 × 1) előretöltött fecskendőt tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Xolair 75 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben (27 G-s rögzített tűvel, kék dugattyúval) A Xolair 75 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 0,5 ml oldat formájában kerül forgalomba I-es típusú üvegből készült előretöltött fecskendőhengerben, amely 27 G-s (rozsdamentes acél) rögzített tűvel, (I-es típusú) dugattyúval és tűvédő kupakkal van ellátva. Kiszerelések: 1 darab előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolás, valamint 3 darab (3 × 1) vagy 6 darab (6 × 1) előretöltött fecskendőt tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Xolair 75 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban A Xolair 75 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 0,5 ml oldat formájában kerül forgalomba I-es típusú üvegből készült előretöltött injekcióstoll-hengerben, amely 27 G-s (rozsdamentes acél) rögzített tűvel, (I-es típusú) dugattyúval és tűvédő kupakkal van ellátva. Kiszerelések: 1 darab előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagolás, valamint 3 darab (3 × 1) vagy 6 darab (6 × 1) előretöltött injekciós tollat tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Előretöltött fecskendő Az egyszer használatos előretöltött fecskendő individuális alkalmazásra való. 30 perccel a beadás előtt ki kell venni a hűtőszekrényből, hogy szobahőmérsékletűre melegedjen. Előretöltött injekciós toll Az egyszer használatos előretöltött injekciós toll individuális alkalmazásra való. 30 perccel a beadás előtt ki kell venni a hűtőszekrényből, hogy szobahőmérsékletűre melegedjen. A megsemmisítésre vonatkozó utasítások A használt fecskendőt vagy injekciós tollat azonnal dobja el egy, a hegyes eszközök tárolására alkalmas tartályba. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 18 hónap. A gyógyszer összesen 48 órán át 25 °C-on tárolható. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Xolair 75 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/05/319/005 EU/1/05/319/006 EU/1/05/319/007 EU/1/05/319/018 EU/1/05/319/019 EU/1/05/319/020 Xolair 75 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban EU/1/05/319/021 EU/1/05/319/022 EU/1/05/319/023 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. október 25. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. június 22. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. 1. A GYÓGYSZER NEVE Xolair 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Xolair 300 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Xolair 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Xolair 300 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Xolair 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1 ml oldat 150 mg omalizumabot* tartalmaz előretöltött fecskendőnként. Xolair 300 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 2 ml oldat 300 mg omalizumabot* tartalmaz előretöltött fecskendőnként. Xolair 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 1 ml oldat 150 mg omalizumabot* tartalmaz előretöltött fecskendőnként. Xolair 300 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 2 ml oldat 300 mg omalizumabot* tartalmaz előretöltött fecskendőnként. *Az omalizumab rekombináns DNS technológiával kínai hörcsög ovárium (CHO) emlős sejtvonalban előállított humanizált monoklonális antitest. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció (injekció) Áttetsző - enyhén opalizáló, színtelen - halvány barnás-sárgás oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Allergiás asztma A Xolair felnőttek, serdülők és gyermekek (6 - < 12 éves) számára javallott. A Xolair-kezelést csak olyan betegeknél szabad mérlegelni, akiknek bizonyítottan IgE (immunglobulin E) mediálta asztmájuk van (lásd 4.2 pont). Felnőttek és serdülők (12 éves és idősebb) A Xolair kiegészítő kezelésként az asztma tüneteinek javítására javallt, súlyos perzisztáló allergiás asztmában szenvedő olyan betegekben, akiknek pozitív bőrteszt vagy in vitro vizsgálat igazolja perenniális aeroallergénnel szembeni reaktivitását; akiknek a légzésfunkciója csökkent (FEV1 < 80%); valamint gyakori nappali tüneteik vagy éjszakai ébredéseik vannak; és akiknél nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidok és tartós hatású inhalációs béta-2 agonisták alkalmazása ellenére, többszörösen dokumentált, súlyos asztma exacerbációk lépnek fel. Gyermekek (6 - < 12 éves) A Xolair kiegészítő kezelésként az asztma tüneteinek javítására javallt, súlyos perzisztáló allergiás asztmában szenvedő olyan betegekben, akiknek pozitív bőrteszt vagy in vitro vizsgálat igazolja a perenniális aeroallergénnel szembeni reaktivitást, és gyakori nappali tüneteik vagy éjszakai ébredéseik vannak; és akiknél a nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidok és tartós hatású inhalációs béta-2 agonisták alkalmazása ellenére, többszörösen dokumentált, súlyos asztma exacerbációk lépnek fel. Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP) A Xolair intranasalis kortikoszteroidokkal (intranasal corticosteroids, INC) adott kiegészítő kezelésként olyan súlyos CRSwNP-s felnőttek (legalább 18 évesek) kezelésére javallt, akiknél az INCterápia nem biztosítja a betegség megfelelő kontrollját. Krónikus spontán urticaria A Xolair a krónikus spontán urticaria kiegészítő kezelésére javallott olyan felnőtt és serdülő (12 éves és idősebb) betegeknél, akik nem reagálnak megfelelően a H1 antihisztamin-kezelésre. 4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést a súlyos perzisztáló asztma, a krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP) vagy krónikus spontán urticaria diagnosztizálásában és kezelésében jártas kezelőorvos indíthatja meg. Adagolás Allergiás asztma és krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP) Az adagolás allergiás asztma és CRSwNP esetén is ugyanazokon az alapelveken nyugszik. Az ezen állapotokban alkalmazott omalizumab megfelelő adagját és annak gyakoriságát a kezelés megkezdése előtt mért kiindulási IgE érték (NE/ml), valamint a testtömeg (kg) alapján kell meghatározni. Az első adag beadása előtt az alkalmazandó adag meghatározásához a beteg IgE szintjét bármely rendelkezésre álló szérum össz-IgE meghatározási módszerrel meg kell mérni. Ezen mérések alapján 1-4 injekcióban, adagonként 75-600 mg omalizumab bevitelére lehet szükség. A 76 NE/ml-nél alacsonyabb kiindulási IgE-szintű allergiás asztmás betegek esetében kisebb valószínűséggel tapasztalható klinikai javulás (lásd 5.1 pont). A kezelést elrendelő orvosnak a kezelés megkezdése előtt meg kell győződnie arról, hogy azok a felnőtt és serdülő betegek, akiknek össz-IgE szintje < 76 NE/ml, és gyermekek (6 - < 12 éves), akiknek IgE szintje < 200 NE/ml, egy perenniális allergénnel szemben egyértelmű in vitro reaktivitást (RAST) mutatnak. Az 1. táblázat tartalmazza az átszámításra, a 2. és 3. táblázat az adag meghatározására vonatkozó adatokat. Nem adható omalizumab olyan betegeknek, akiknek a kiindulási IgE szintje vagy a testtömege (kilogrammban) kívül esik az adag meghatározására szolgáló táblázatban megadott határokon. A legnagyobb ajánlott adag kéthetente 600 mg omalizumab. 1. táblázat az alkalmanként beadandó dózis átszámítása a felhasználandó előretöltött fecskendők/injekciós tollak* illetve injekciók számára** és az injekció össztérfogatára Adag (mg) Fecskendők/injekciós tollak száma* 75 mg 150 mg 300 mg* Injekciók száma Az injekció össztérfogata (ml) 75 1 0 0 1 0,5 150 0 1 0 1 1,0 225 1 1 0 2 1,5 300 0 0 1 1 2,0 375 1 0 1 2 2,5 450 0 1 1 2 3,0 525 1 1 1 3 3,5 600 0 0 2 2 4,0 *A Xolair 300 mg előretöltött fecskendő, valamint a Xolair előretöltött injekciós toll egyik hatáserőssége sem alkalmazható 12 évesnél fiatalabb betegeknél. **Ebben a táblázatban a betegeknél alkalmazandó injekciók legkisebb száma szerepel, ugyanakkor a kívánt adag a fecskendő vagy az injekciós toll egyéb adagolási kombinációival is elérhető. 2. táblázat 4 HETENKÉNTI ADAGOLÁS. A 4 hetente, subcutan injekcióban beadott omalizumab adagjai (milligramm/adag) Testtömeg (kg) Kiindulá si IgE szint (NE/ml) ? 20- > 25- > 30- > 40- > 50- > 60- > 70- > 80- 25* 30* 40 75 75 75 > 90125 > 125150 ? 30-100 300 300 > 100-200 > 200-300 > 300-400 > 400-500 > 500-600 > 600-700 > 700-800 > 800-900 150 150 150 300 300 300 300 300 150 150 225 300 300 450 450 450 225 300 300 300 450 450 450 450 450 600 600 450 600 600 450 600 600 600 225 225 300 300 2 HETENKÉNTI ADAGOLÁS 450 600 600 > 9001000 > 1000- 1100 LÁSD 3. TÁBLÁZAT *A CRSwNP kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálataiban nem tanulmányoztak 30 kg alatti testtömegű betegeket. 3. táblázat 2 HETENKÉNTI ADAGOLÁS. A 2 hetente, subcutan injekcióban beadott omalizumab adagjai (milligramm/adag) Testtömeg (kg) Kiindulás i IgE szint (NE/ml) ? 20- > 25- > 30- > 40- > 50- > 60- > 70- > 80- > 90- > 125- 25* 30* 40 50 60 70 80 90 125 150 ? 30-100 4 HETENKÉNTI ADAGOLÁS > 100-200 > 200-300 > 300-400 > 400-500 > 500-600 > 600-700 > 700-800 > 800-900 > 9001000 > 1000- 1100 > 11001200 > 1200- 1300 LÁSD 2. TÁBLÁZAT 450 525 375 375 375 525 600 375 450 450 600 225 225 225 300 300 300 375 | 
