Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula Hosszúkás, vörös színű, átlátszatlan 0-ás méretű kemény zselatin kapszula. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 mg itrakonazol kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyag: szacharóz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása A kapszula tartalma: cukorgömböcskék (szacharóz, kukoricakeményítő) hipromellóz szorbitán-sztearát víztartalmú kolloid szilícium-dioxid Kapszulatok: zselatin vörös vas-oxid (E172) titán-dioxid (E171) Javallat4.1 Terápiás javallatok Az itrakonazol a következő, kezelésre feltételezhetően érzékeny gombás fertőzések esetén javallt: Vulvovaginalis candidiasis, oralis candidiasis, pityriasis versicolor, dermatomycosis (pl. tinea corporis/cruris/pedis/manus), (sarjadzógombák és dermatofitonok okozta) onychomycosisok. Figyelembe kell venni a gombaellenes szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek Javallat Dózis Vulvovaginalis candidiasis 200 mg reggel és 200 mg este 1 napig Oralis candidiasis 100 mg naponta egyszer 2 héten át Pityriasis versicolor 200 mg naponta egyszer 1 héten át Tinea corporis, tinea cruris 200 mg naponta egyszer 7 napon át vagy 100 mg naponta egyszer 2 héten át Tinea pedis, tinea manus 200 mg naponta kétszer 7 napon át vagy 100 mg naponta kétszer 4 héten át Onychomycosis (lábujjköröm egyidejűleg fertőzött kézujjkörömmel vagy anélkül) 200 mg naponta kétszer 7 napon át, melyet 3 hetes kezelésmentes időszak követ, összesen 3 alkalommal (lökésterápia) vagy 200 mg naponta egyszer 3 hónapon át Onychomycosis (kézujjköröm) 200 mg naponta kétszer 7 napon át, melyet 3 hetes kezelésmentes időszak követ, összesen 2 alkalommal (lökésterápia) vagy 200 mg naponta egyszer 3 hónapon át Bőrfertőzések esetén az optimális klinikai hatás 1-4 héttel, körömfertőzések esetén 6-9 héttel a kezelés befejezését követően jön létre. Ez azért alakul így, mert az itrakonazol eliminációja a bőrből és a körömből lassúbb, mint a plazmából. Gyermekek és serdülők Mivel az itrakonazol gyermekgyógyászati betegeknél történő alkalmazására vonatkozó klinikai adatok korlátozottak, ezért az itrakonazol gyermekek körében való alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha a potenciális előnyök felülmúlják a lehetséges kockázatokat (lásd 4.4 pont). Gombás fertőzések profilaxisa: neutropeniás gyermekeknél nem áll rendelkezésre hatásosságra vonatkozó adat. Korlátozott biztonságossági tapasztalatok állnak rendelkezésre egy két részletben adott 5 mg/ttkg-os napi adagra vonatkozóan (lásd 4.8 pont). Időskorúak Nincsenek megfelelő adatok az itrakonazol időskorúak körében történő alkalmazására vonatkozóan, ezért náluk csak akkor ajánlott a készítmény a használata, ha a várható előny meghaladja a kockázatot. Májkárosodás Az itrakonazol túlnyomórészt a májban metabolizálódik. Cirrhoticus betegeknél enyhe csökkenést figyeltek meg az oralis biohasznosulásban, de ez statisztikailag nem volt szignifikáns. A terminális felezési idő jelentősen megnőtt. Az adagot szükség esetén változtatni kell. Szükséges lehet a plazmaszint monitorozása (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás A veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében az oralis biohasznosulás csökkenhet. Az adagot szükség esetén változtatni kell. Szükségessé válhat a plazmaszint monitorozása. Az itrakonazol nem távolítható el dialízissel (lásd 4.4 pont). Gyomoraciditás csökkenése Gyomoraciditás-csökkenés esetén az itrakonazol felszívódása romlik. Achlorhydriában szenvedő betegek vagy savelválasztást csökkentő- vagy savkötő gyógyszerekkel kezelt betegek kezelésével kapcsolatosan lásd 4.4 pont. AIDS-es és neutropeniás betegek AIDS-es és neutropeniás betegekben a csökkent felszívódás alacsony plazma itrakonazolszintet okozhat, és a hatás elmaradásához vezethet. Ilyen esetekben javasolt a plazmaszint monitorozása, és indokolt esetben az itrakonazol napi kétszer 200 mg-ra történő emelése. Az alkalmazás módja Az Itraconazol-ratiopharm kemény kapszula per os alkalmazandó. A kapszulát közvetlenül étkezések után kell bevenni megfelelő mennyiségű folyadékkal (1 pohár vízzel). A kapszulát egészben kell lenyelni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A következő gyógyszerek itrakonazollal történő együttadása ellenjavallt (lásd még 4.5 pont): - Együttadása ellenjavallt CYP3A4 által metabolizált szubsztrátokkal, melyek a QT-szakasz megnyúlását okozhatják, pl. asztemizol, bepridil, ciszaprid, dofetilid, levacetilmetadol (levometadil), mizolasztin, pimozid, kinidin, szertindol és terfenadin. Az egyidejű alkalmazás ezen szubsztrátok plazmakoncentrációinak megemelkedését eredményezheti, amely QT megnyúláshoz és torsades de pointes ritka előfordulásaihoz vezethet. - CYP3A4 által metabolizált HMG-CoA reduktáz gátlókkal, mint az atorvasztatin, lovasztatin és szimvasztatin. - Triazolámmal és per os midazolámmal. - Ergot-alkaloidokkal, mint a dihidroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin és metilergometrin (metilergonovin). - Eletriptánnal. - Nizoldipinnel. Az itrakonazol nem adható az olyan igazoltan ventricularis dysfunctióban szenvedő betegeknek, mint a pangásos szívelégtelenség, vagy azoknak, akiknek kórtörténetében pangásos szívelégtelenség szerepel, kivéve az életveszélyes vagy egyéb súlyos fertőzések kezelését. Lásd 4.4 pont. Az itrakonazol nem alkalmazható terhesség alatt (kivéve az életveszélyes eseteket). Lásd 4.6 pont. Az itrakonazolt szedő fogamzóképes korban levő nőknek fogamzásgátló elővigyázatossági intézkedéseket kell foganatosítaniuk. A hatékony fogamzásgátlást az itrakonazol-kezelés befejezését követő menstruációs ciklusukig kell folytatni. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Keresztérzékenység Nincs arra vonatkozóan információ, hogy itrakonazolra és más azol-típusú gombaellenes szerre vonatkozóan fennáll-e keresztérzékenység. Fokozott óvatosságra van szükség, ha más azol-típusú gyógyszerre túlérzékeny betegnek itrakonazolt rendelnek. A szívre kifejtett hatások Egy vizsgálatban, amelyben egészséges önkéntesek intravénásan adott itrakonazolt kaptak, átmeneti, tünetmentes balkamra ejekciós frakciócsökkenés volt megfigyelhető, amely a következő infúzió beadása előtt rendeződött. Ezen megfigyelések klinikai relevanciája a per os gyógyszerforma vonatkozásában nem ismert. Az itrakonazolról kimutatták, hogy negatív inotróp hatással rendelkezik, és az itrakonazolt kapcsolatba hozták a pangásos szívelégtelenséggel. A 400 mg teljes napi dózis spontán beszámolói között gyakrabban jelentettek szívelégtelenséget, mint az alacsonyabb teljes napi dózis beszámolói között, mely alapján feltételezhető, hogy a szívelégtelenség kockázata az itrakonazol teljes napi dózisával fokozódik. Az itrakonazol nem alkalmazható pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, vagy azoknál, akiknek kórtörténetében pangásos szívelégtelenség szerepel, kizárólag abban az esetben, ha a várható előny egyértelműen meghaladja a kockázatot. Az egyénre szabott előny/kockázat mérlegelésekor figyelembe kell venni olyan tényezőket, mint az indikáció súlyossága, az adagolási séma (pl. a teljes napi dózis) és a pangásos szívelégtelenség egyéni kockázati tényezői. Ezen kockázati tényezők közé tartozik a szívbetegség, mint az ischaemiás és szívbillentyű-betegség; a jelentős mértékű tüdőbetegség, mint a krónikus obstruktív tüdőbetegség; a veseelégtelenség és egyéb ödéma kialakulásával járó betegségek. Az ilyen betegeket tájékoztatni kell a pangásos szívelégtelenség jeleiről és tüneteiről, valamint óvatossággal kell kezelni, és monitorozni kell őket, hogy fennáll-e a kezelés ideje alatt pangásos szívelégtelenségre utaló jel vagy tünet. Amennyiben ilyen jel vagy tünet előfordul a kezelés idején, abba kell hagyni az itrakonazol-kezelést. A kalciumcsatorna-blokkolók negatív inotróp hatást fejthetnek ki, amely összeadódhat az itrakonazol negatív inotróp hatásaival. Továbbá az itrakonazol gátolhatja a kalciumcsatorna-blokkolók metabolizmusát. Az itrakonazol és kalciumcsatorna-blokkolók egyidejű adásakor ezért elővigyázatossággal kell eljárni (lásd 4.5 pont) a pangásos szívelégtelenség fokozott kockázata következtében. Hepaticus hatások Nagyon ritkán itrakonazol alkalmazása során előfordult súlyos májtoxicitás, beleértve néhány halálos kimenetelű akut májelégtelenség esetét is. Ezen esetek többségében olyan betegek szerepeltek, akik már előzőleg fennálló májbetegségben szenvedtek, akiket szisztémás fertőzés indikációjával kezeltek, egyéb jelentős betegségben is szenvedtek, és/vagy más májkárosító gyógyszert is szedtek. Néhány betegnél nem állt fenn nyilvánvaló kockázati tényező a májbetegségre vonatkozóan. Néhány ilyen esetet a kezelés első hónapjában figyeltek meg, ideértve néhány esetet, melyet már az első héten. Az itrakonazol-kezelésben részesülő betegeknél megfontolandó a májfunkciós értékek ellenőrzése. A betegeket utasítani kell, hogy azonnal jelentsék kezelőorvosuknak, ha hepatitisre jellemző olyan jelek vagy tünetek jelentkeznek, mint az étvágytalanság, hányinger, hányás, kimerültség, hasi fájdalom vagy sötét színű vizelet. Ezeknél a betegeknél azonnal abba kell hagyni a kezelést, és májfunkciós próbákat kell végezni. A magas májenzim értékekkel rendelkező vagy aktív májbetegségben szenvedő betegek, valamint az egyéb gyógyszerekre hepatotoxicitást mutató betegek kezelését nem szabad elkezdeni, hacsak a várható előny meg nem haladja a májkárosodás kockázatát. Ilyen esetekben szükséges a májenzimek monitorozása. Csökkent gyomoraciditás Csökkent gyomoraciditás esetén az itrakonazol felszívódása az itrakonazol kapszulákból csökken. Savkötő gyógyszerekkel (pl. alumínium-hidroxid) is kezelt betegek legalább 2 órával az itrakonazol kapszulák bevételét követően vehetik be ezeket a gyógyszereket. Achlorhydriában szenvedő betegeknek, mint pl. bizonyos AIDS-ben szenvedő betegeknek és savelválasztást csökkentő gyógyszerekkel (pl. H2-antagonistákkal, protonpumpa-gátlókkal) kezelt betegeknek javasolt az itrakonazol kapszula kólával együtt történő bevétele. Alkalmazás gyermekeknél Az itrakonazol gyermekgyógyászati betegek körében történő alkalmazására vonatkozó klinikai adatok korlátozottak. Az itrakonazol nem alkalmazható gyermekgyógyászati betegek körében, kivéve, ha a potenciális előnyök felülmúlják a lehetséges kockázatokat. Alkalmazás időskorúaknál Az időskorú betegek körében való alkalmazásra vonatkozó klinikai adatok korlátozottak. Az itrakonazol nem alkalmazható ezen betegeknél, kivéve, ha a potenciális előnyök felülmúlják a lehetséges kockázatokat. Májkárosodás A per os itrakonazol májkárosodásban szenvedő betegeknél való alkalmazására vonatkozóan korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Elővigyázatossággal kell eljárni, amikor a gyógyszert ebben a betegpopulációban adják. (Lásd 5.2 pont). Vesekárosodás A per os itrakonazol vesekárosodásban szenvedő betegeknél való alkalmazására vonatkozóan korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Elővigyázatossággal kell eljárni, amikor a gyógyszert ebben a betegpopulációban adják. Az itrakonazol oralis biohasznosulása alacsonyabb lehet a veseelégtelenségben szenvedő betegek körében. A dózis módosítására lehet szükség. Hallásvesztés Átmeneti vagy tartós hallásvesztésről számoltak be az itrakonazol-kezelésben részesülő betegek körében. A beszámolók közül számos esetben kinidint adtak egyidejűleg, amely ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.5 pontok). A hallásvesztés általában rendeződik a kezelés abbahagyásakor, azonban néhány betegnél tartósan fennállhat. Immunkárosodott betegek Néhány immunkárosodott betegnél (pl. neutropeniás, AIDS-es vagy szervátültetett betegnél) az itrakonazol oralis biohasznosulása csökkenhet. Akut életveszélyes szisztémás gombás fertőzésben szenvedő betegek A farmakokinetikai tulajdonságok miatt az itrakonazol kapszula nem javasolt az akut életveszélyes szisztémás gombás fertőzésekben szenvedő betegek kezelésének elkezdéséhez. AIDS-es betegek AIDS-es betegek esetében, akik szisztémás gombás fertőzés, mint sporotrichosis, blastomycosis, hystoplasmosis vagy cryptococcosis (meningealis vagy nem-meningealis) miatt kezelésben részesülnek, és akiknél fennáll a relapsus kockázata, a kezelőorvosnak meg kell fontolnia a fenntartó kezelés szükségességét. Neuropathia Amennyiben itrakonazolhoz köthető neuropathia alakul ki, a kezelést abba kell hagyni. Keresztrezisztencia Szisztémás candidiasis esetén, amennyiben a Candida faj flukonazol-rezisztens törzsei gyanúsíthatók, nem valószínűsíthető, hogy ezek itrakonazollal szemben érzékenyek, ezért érzékenységi vizsgálatokat kell végezni az itrakonazol-kezelés elkezdése előtt. Interakciós képesség Az itrakonazol klinikailag jelentős gyógyszerinterakciókat képes kiváltani. (Lásd 4.5 pont). Az itrakonazol a CYP3A4 hatékony inhibitora. Az itrakonazol és egyéb CYP3A4 által metabolizálódó gyógyszerek egyidejű alkalmazása klinikailag jelentős kölcsönhatásokhoz vezethet (lásd 4.5 pont). Az itrakonazolt nem szabad a CYP3A4 indukáló szerek (rifampicin, rifabutin, fenobarbitál, fenitoin, karbamazepin, orbáncfű) abbahagyását követő 2 héten belül alkalmazni. Az itrakonazol és ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazása szubterápiás itrakonazol szérumszinthez, és ezáltal a kezelés sikertelenségéhez vezethet. A szénhidrát anyagcsere zavarai Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor figyelembe kell venni a lehetséges mellékhatásokat, mint a szédülés, látászavarok és hallásvesztés (lásd 4.8 pont), melyek néhány esetben előfordulhatnak. 4.9 Túladagolás Nem áll rendelkezésre adat. Túladagolás esetén szupportív terápiát kell alkalmazni. A bevételt követően egy órán belül gyomormosást lehet végezni. Aktív szenet lehet adni, ha szükségesnek látszik. Az itrakonazol hemodialízissel nem távolítható el. Specifikus antidotum nem áll rendelkezésre. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az itrakonazol felszívódását befolyásoló gyógyszerek A gyomoraciditást csökkentő gyógyszerek rontják az itrakonazol felszívódását az itrakonazol kapszulákból (lásd 4.4 pont). Omeprazol: Az itrakonazol és az omeprazol (protonpumpa-gátló) együttes alkalmazásakor az itrakonazol gyógyszerexpozíció 65%-kal csökkent. A kölcsönhatás valószínűleg a csökkent felszívódás révén jön létre, mely pH-függő. Egyéb protonpumpa-gátlók várhatóan hasonlóan viselkednek (lásd 4.2 és 4.4 pontok). Az itrakonazol metabolizmusát befolyásoló gyógyszerek Az itrakonazol túlnyomórészt a CYP 3A4-en keresztül metabolizálódik. Rifampicinnel, rifabutinnal és fenitoinnal végeztek interakciós vizsgálatokat, melyek a CYP 3A4 hatékony induktorai. Mivel ezekben a vizsgálatokban az itrakonazol és a hidroxi-itrakonazol biohasznosulása olyan mértékben csökkent, hogy az már jelentősen csökkentette a hatásosságot, az itrakonazol és a hatékony enziminduktorok együttes adása nem javasolt. Nem áll rendelkezésre hivatalos vizsgálati adat más enziminduktorra, mint pl. a karbamazepinre, orbáncfűre (Hypericum perforatum), fenobarbitálra és izoniazidra vonatkozóan, azonban hasonló kölcsönhatások várhatók. Az enzim hatékony inhibitorai, mint a ritonavir, indinavir, klaritromicin és eritromicin fokozhatják az itrakonazol biohasznosulását. Efavirenz: Efavirenz és itrakonazol együttes adása az itrakonazol plazmakoncentrációjának jelentős csökkenését eredményezheti, de az efavirenz farmakokinetikáját nem befolyásolja. Mivel nincs dózisajánlás itrakonazolra, ezért megfontolandó alternatív antifungális kezelés alkalmazása. Az itrakonazol hatása egyéb gyógyszerek metabolizmusára Az itrakonazol gátolhatja azoknak a gyógyszereknek a metabolizmusát, melyeket a citokróm 3A enzimcsalád metabolizál. Ennek eredményeképpen fokozott és/vagy elhúzódó hatásuk lehet, beleértve a mellékhatásokat is. Az itrakonazol és más gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor tájékozódni kell (a megfelelő alkalmazási előírást el kell olvasni) a metabolizmus útjára vonatkozó információkról. A kezelés abbahagyását követően az itrakonazol plazmakoncentrációja fokozatosan csökken az adagtól és a kezelés időtartamától függően (lásd 5.2 pont). Ezt figyelembe kell venni az itrakonazol - egyidejűleg szedett gyógyszerekre kifejtett - gátló hatásának mérlegelésekor. A példák: A következő gyógyszerek alkalmazása ellenjavallt itrakonazollal: - Asztemizol, bepridil, ciszaprid, dofetilid, levacetilmetadol (levometadil), mizolasztin, pimozid, kinidin, szertindol és terfenadin alkalmazása itrakonazollal ellenjavallt, mivel együttadásuk ezen szubsztrátok plazmakoncentrációjának megemelkedését eredményezheti, amely QT-szakasz megnyúláshoz és torsades de pointes ritka előfordulásaihoz vezethet. - CYP3A4 által metabolizált HMG-CoA reduktáz inhibitorok, mint az atorvasztatin, lovasztatin és szimvasztatin. - Triazolám és per os midazolám. - Ergot alkaloidok, mint a dihidroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin és metilergometrin (metilergonovin). - Eletriptán. - Nizoldipin. A pangásos szívelégtelenség fokozott kockázata következtében elővigyázatossággal kell eljárni az itrakonazol és kalciumcsatorna-blokkolók együttadásakor. A gyógyszermetabolizáló CYP 3A4 enzimet érintő lehetséges farmakokinetikai kölcsönhatások mellett a kalciumcsatorna-blokkolók negatív inotróp hatást fejthetnek ki, ami az itrakonazol negatív inotróp hatásaival összeadódhat. A következő gyógyszereket elővigyázatosan kell alkalmazni, és plazmakoncentrációjukat, hatásaikat és mellékhatásaikat monitorozni kell. Itrakonazollal való együttadásuk esetén az adag csökkentésére lehet szükség: - Per os antikoagulánsok. Az itrakonazol potencírozhatja a warfarin hatását. A kombináció alkalmazása esetén javasolt a prothrombin idő monitorozása. - HIV-proteázgátlók, mint az indinavir, a ritonavir, és a szakvinavir. Itrakonazollal való egyidejű alkalmazás esetén várhatóan emelkedik a plazmakoncentráció annak következtében, hogy a HIV-proteázgátlók túlnyomóan a CYP 3A4 által metabolizálódnak. - Bizonyos daganatellenes szerek, mint a buszulfán, docetaxel, trimetrexát és a vinka alkaloidák. Az itrakonazol gátolhatja ezen gyógyszerek metabolizmusát. A buszulfán clearance-e 20%-kal csökkent, amikor itrakonazollal egyidejűleg adták. Az itrakonazol gátolhatja a vinka alkaloidok metabolizmusát, ami a toxikus hatások (pl. neurotoxicitás) fokozódását eredményezheti. - CYP 3A4 által metabolizált kalciumcsatorna-blokkolók, mint a dihidropiridin és a verapamil. - Bizonyos immunszuppresszív szerek: ciklosporin, rapamicin (szirolimuszként is ismert) és takrolimusz. Az itrakonazol megemelheti ezen gyógyszerek plazmaszintjét, melynek következményeképpen mellékhatások fordulhatnak elő. A ciklosporin, takrolimusz és szirolimusz plazmakoncentrációját monitorozni kell, amennyiben itrakonazollal egyidejűleg alkalmazzák. - Bizonyos glükokortikoidok, mint a budezonid, dexametazon, flutikazon és metilprednizolon. Az itrakonazol 68%-kal csökkenti az intravénásan adott dexametazon clearance-ét. Az itrakonazol gátolja a metilprednizolon metabolizmusát. Az expozíció 4-szeres megemelkedését, valamint a felezési idő 2-szeres megemelkedését figyelték meg. Fennáll a szteroid mellékhatások előfordulásának kockázata, különösen hosszú távú kezelés során, amennyiben az adagot nem módosítják. - Digoxin (a P-glikoprotein gátlásán keresztül). Úgy tűnik, hogy az itrakonazol gátolja a P-gp-t. Digoxin és itrakonazol egyidejű bevétele a digoxin plazmakoncentrációjának megemelkedéséhez vezetett a digoxin-toxicitás tüneteinek megjelenésével. A digoxin csökkent renalis clearance-ét feltételezik, mivel az itrakonazol gátolhatja a P-glikoprotein hatását, amely a vesetubulus sejtjeiből a vizeletbe szállítja a digoxint. Itrakonazollal való egyidejű alkalmazáskor a digoxin plazmaszintjét szorosan monitorozni kell. - Egyéb gyógyszerek: alfentanil, alprazolám, brotizolám, buspiron, karbamazepin, cilosztazol, dizopiramid, ebasztin, fentanil, halofantrin, iv. midazolám, reboxetin, repaglinid, rifabutin. Itrakonazol és alprazolám egyidejű adása az alprazolám clearance 60%-os gátlásához vezetett. Az emelkedett plazmakoncentrációk elősegíthetik és megnyújthatják a hipnotikus és szedatív hatásokat. Az itrakonazol és buspiron (egyszeri per os dózis) egyidejű adása a biohasznosulás szignifikáns (19-szeres) megemelkedését eredményezte. Dózismódosításra van szükség, amennyiben az itrakonazolt buspironnal egyidejűleg kell adni. Az erektilis diszfunkció kezelésére használt szerek, mint a szildenafil és a tadalafil: Az itrakonazol fokozhatja ezeknek a gyógyszereknek a szérumszintjét, és ennek következményeként a mellékhatások előfordulásának a lehetőségét is. Nem figyeltek meg kölcsönhatást az itrakonazol és zidovudin (AZT), illetve itrakonazol és fluvasztatin között. A megfigyelések szerint az itrakonazol nem fejt ki serkentő hatást az etinilösztradiol és a noretiszteron metabolizmusára. A fehérjekötődésre kifejtett hatás Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy nincs a plazmafehérje-kötődésre kifejtett kölcsönhatás az itrakonazol, valamint az imipramin, propranolol, diazepám, cimetidin, indometacin, tolbutamid és szulfametazin között. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alábbiakban felsorolt nemkívánatos hatásokat az itrakonazol kapszulával végzett klinikai vizsgálatok során jelentették, és/vagy az összes itrakonazol gyógyszerformára vonatkozó forgalomba hozatalt követő tapasztalatok spontán jelentéseiből származnak. 2104 dermatomycosis vagy onychomycosis miatt itrakonazollal kezelt beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett nemkívánatos tapasztalatok gastrointestinalis, dermatológiai és hepaticus eredetűek voltak. A nemkívánatos eseményeket az alábbi előfordulási gyakorisági kategóriák szerint osztályozták: Nagyon gyakori (?1/10), Gyakori (?1/100-<1/10), Nem gyakori (?1/1000-<1/100), Ritka (?1/10 000-<1/1000), Nagyon ritka (<1/10 000), Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka: leukopenia Nem ismert: neutropenia, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: túlérzékenység Nem ismert: anafilaxiás reakciók, anafilaktoid reakciók, allergiás reakciók, angioneurotikus ödéma, szérumbetegség Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem ismert: hypokalaemia, hypertriglyceridaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: fejfájás, szédülés, paraesthesia Ritka: hypaesthesia Nem ismert: perifériás neuropathia Szembetegségek és szemészeti tünetek Ritka: látászavar Nem ismert: homályos látás és kettős látás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Ritka: tinnitus Nem ismert: átmeneti vagy tartós hallásvesztés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem ismert: pangásos szívelégtelenség Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem ismert: tüdőödéma Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: hasi fájdalom, hányinger Nem gyakori: hányás, hasmenés, székrekedés, emésztési zavar, az ízérzés zavara, hasi puffadás Ritka: pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori: hyperbilirubinaemia, emelkedett alanin-aminotranszferázszint, emelkedett aszpartát-aminotranszferázszint Ritka: emelkedett májenzimszint Nem ismert: akut májelégtelenség, hepatitis, hepatotoxicitás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: bőrkiütés Nem gyakori: csalánkiütés, alopecia, viszketés Nem ismert: toxikus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson szindróma, erythema multiforme, exfoliatív dermatitis, leucocytoclasticus vasculitis, fényérzékenység A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem ismert: myalgia, arthralgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Ritka: pollakisuria Nem ismert: vizelet-visszatartási képtelenség A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: menstruációs rendellenességek Nem ismert: erectilis dysfunctio Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori: ödéma Ritka: láz Gyermekek és serdülők Az itrakonazol belsőleges oldat biztonságosságát 250, 6 hónapos és 14 éves közötti életkorú gyermekgyógyászati beteg körében értékelték, akik öt nyílt-végű klinikai vizsgálatban vettek részt. Ezek a betegek legalább egy adag itrakonazolt kaptak a gombás fertőzések profilaxisára vagy a szájpenész, illetve a szisztémás gombás fertőzések kezelésére; biztonságossági adatokat nyújtottak. Az ezen klinikai vizsgálatokból származó összesített biztonságossági adatok alapján a gyermekgyógyászati betegeknél nagyon gyakran jelentett mellékhatások a hányás (36,0%), láz (30,8%), hasmenés (28,4%), nyálkahártya-gyulladás (23,2%), bőrkiütés (22,8%), hasi fájdalom (17,2%), hányinger (15,6%), hypertensio (14,0%) és köhögés (11,2%) voltak. A gyermekgyógyászati betegeknél előforduló mellékhatások természete hasonló a felnőtt alanyoknál megfigyeltekhez, azonban az előfordulási gyakoriság a gyermekgyógyászati betegeknél magasabb. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: szisztémás gombaellenes szerek, triazol származékok ATC kód: J02AC02 Hatásmechanizmus In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy az itrakonazol csökkenti a gombasejtekben az ergoszterol szintézist. Az ergoszterol elengedhetetlen része a gombák sejthártyájának. Szintézisének csökkenése okozza végül a gombaellenes hatást. Az antifungális aktivitás spektruma Az itrakonazol szubsztituált triazol antimikotikum, mely hatékony a következő fertőzést okozó kórokozókkal szemben: dermatofitonok (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), élesztőgombák (Cryptococcus neoformans, Pityrosporum spp., Candida spp., beleértve: C. albicans, C. glabrata és C. krusei is), Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidiodides brasiliensis, Sporothrix shenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis és számos más gomba és élesztőgomba. A Candida krusei, Candida glabrata, Candida tropicalis és a flukonazolra rezisztens Candida spp. izolátumok gyakran mutatnak csökkent érzékenységet az itrakonazollal szemben. Az itrakonazol nem hat a Zygomycetes (azaz Rhizopus spp., Rhotzomucor spp., Mucor spp. és Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. és Scopulariopsis spp. törzsekkel szemben. Gyermekek és serdülők Az itrakonazol belsőleges oldat tolerabilitását és biztonságosságát 103, 0 és 14 éves közötti életkorú (medián 5 év) neutropeniás gyermekgyógyászati beteg gombás fertőzésének profilaxisában vizsgálták egy nyílt-végű, nem-kontrollos, III-as fázisú klinikai vizsgálatban. A legtöbb beteg (78%) hematológiai malignitások következtében allogén csontvelő-transzplantáción ment keresztül. Minden beteg 5 mg/ttkg/nap adag itrakonazol belsőleges oldatot kapott, egyszeri adagban vagy megosztva. A vizsgálat elrendezése következtében a hatásosságra vonatkozó hivatalos konklúziót nem lehetett levonni. A leggyakoribb - határozottan vagy potenciálisan az itrakonazolhoz köthető - nemkívánatos események a hányás, rendellenes májfunkció, és hasi fájdalom voltak. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az itrakonazol oralis biohasznosulása akkor a legnagyobb, ha a kapszulát közvetlenül étkezés után veszik be. A plazma csúcskoncentráció a per os bevétel után 3-4 órával alakul ki. A plazma elimináció bifázisos, a terminális felezési idő 1,0-1,5 nap. Tartós adagolást követően a dinamikus egyensúlyi állapot 1-2 hét után alakul ki. Az itrakonazol dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációja 3-4 órával a beadást követően 0,4 µg/ml (napi 100 mg), 1,1 µg/ml (napi 200 mg) és 2,0 µg/ml (napi kétszer 200 mg). A felszívódás pH függő, alacsonyabb a felszívódás magasabb gyomor pH esetén. Eloszlás Az itrakonazol plazmafehérjéhez történő kötődése 99,8%. Az itrakonazol koncentrációja a teljes vérben 60%-a plazmakoncentrációnak. A keratin-tartalmú szövetekbe, különösen a bőrbe történő felvétele akár négyszerese a plazmáénak, és az itrakonazol eliminációja az epidermális regenerációtól függ. A plazmakoncentrációtól eltérően, mely a kezelés abbahagyása után 7 nap múlva már nem mérhető, a bőrben a terápiás szint egy 4 hetes kezelés befejeztét követően 2-4 hét múlva is fennáll. A körömkeratin itrakonazol tartalma már egy héttel a kezelés kezdetét követően is mérhető, mely egy 3 hónapos kezelés végét követően legalább 6 hónapig fennáll. Az itrakonazol megtalálható a faggyúban és kisebb mennyiségben a verejtékben is. Egy 3 napos, napi 200 mg-mal történő kezelés befejeztét követően a vaginalis szövetekben a terápiás koncentráció 2 napig, illetve egy 1 napos, napi reggel és este 200 mg-mal történő kezelés befejezése után 3 napig fennáll. Biotranszformáció Az itrakonazol nagymértékben metabolizálódik a májban, és főként a CYP 3A4 izoenzim segítségével számos metabolittá bomlik le. Egyik metabolitja a hidroxi-itrakonazol, ami in vitro az itrakonazolhoz mérhető antifungális aktivitással rendelkezik. A bio-assay módszerrel meghatározott gombaellenes szint kb. 3-szorosa a HPLC-vel mért itrakonazolszintnek. Elimináció Az itrakonazol széklettel történő eliminációja a dózis 3-18%-a között változik. A vesén keresztül történő elimináció kevesebb, mint a dózis 0,003%-a. A dózis kb. 35%-a egy héten belül eliminálódik metabolitok formájában a vizelettel. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A veseelégtelenségben szenvedő betegek plazma itrakonazol koncentrációja szubterápiás lehet (lásd 4.2 pont). Az itrakonazol hemodialízissel nem távolítható el. Májkárosodás Az itrakonazol túlnyomórészt a májban metabolizálódik, a terminális felezési ideje emiatt jelentősen emelkedik (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők Két farmakokinetikai vizsgálatot végeztek 6 hónapos és 14 éves életkor közötti, neutropeniás gyermekek bevonásával, melynek során 5 mg/ttkg itrakonazol belsőleges oldatot adtak naponta egyszer vagy kétszer. Az itrakonazol expozíció valamivel magasabb volt az idősebb (6-14 éves) gyermekeknél, a fiatalabb gyermekekhez viszonyítva. A hatásos itrakonazol plazmakoncentráció minden gyermeknél a kezelés elkezdését követően 3-5 napon belül alakult ki, és a kezelés során végig fennmaradt. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Állatkísérletekben az itrakonazol fő célszervei ismételt adagolás esetén a következők voltak: mellékvesekéreg, máj, mononukleáris fagocitarendszer és a különböző szervekben xanthoma sejtek formájában megjelenő lipidanyagcsere rendellenességek. Nincs az itrakonazol mutagenitási potenciáljára utaló jel. Preklinikai vizsgálatokban hím patkányokban magasabb volt a lágyrész sarcoma előfordulási aránya, mely a kötőszövetekben megemelkedett koleszterinszintek és cholesterosis következményeként a fokozódott nem neoplasticus, krónikus gyulladásos reakcióknak tulajdonítható. Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy az itrakonazol-kezelésnek közvetlen hatása lenne a fertilitásra. Az itrakonazolról kimutatták, hogy patkányokban és egerekben nagyobb dózisok mellett dózisfüggően fokozza az anyai toxicitást, az embriotoxicitást és a teratogenitást. Patkányoknál a teratogenitás jelentős szkeletális defektusokként; egereknél encephalokeleként és macroglossiaként jelentkezett. Fiatal kutyáknál az össz-csontsűrűség csökkenését figyelték meg krónikus itrakonazol-kezelés után. Három, patkányokon végzett toxikológiai vizsgálatban az itrakonazol csontkárosodást okozott. A kiváltott csontkárosodás a növekedési zóna aktivitásának csökkenéséből, a nagy csontok zona compactájának vékonyodásából és fokozott csonttörési hajlamból állt. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Kapszulák színtelen, átlátszó PVC/PVDC//Alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. 4, 6, 8, 14, 15, 18, 28, 30, 50, 60 és 84 db kemény kapszula buborékcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 4 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Gyógyszergyár Zrt. 4042 Debrecen, Pallagi út 13. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-10600/01 (4x) OGYI-T-10600/02 (14x) OGYI-T-10600/03 (28x) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005.12.07. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010.08.13. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2016. május 27. 4 OGYÉI/5390/2016 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők Az itrakonazolt szedő fogamzóképes korban lévő nőknek fogamzásgátló elővigyázatossági intézkedéseket kell foganatosítaniuk. A hatékony fogamzásgátlást az itrakonazol-kezelés befejezését követő menstruációs ciklusukig kell folytatni. Terhesség Az itrakonazol nem alkalmazható terhesség ideje alatt, kivéve azokat az életveszélyes eseteket, amelyekben az anya számára potenciális előnyök felülmúlják a magzat számára lehetséges hátrányokat (lásd 4.3 pont). Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az itrakonazol terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során kongenitális anomáliák eseteiről számoltak be. Az esetek közé tartoznak a szkeletális-, urogenitális-, kardiovaszkuláris- és szemet érintő malformációk, valamint a kromoszomális és többszörös malformációk. Az itrakonazollal való okozati összefüggést nem állapították meg. A terhesség első három hónapjában történő itrakonazol-expozícióra vonatkozó epidemiológiai adatok - főként a vulvovaginalis candidiasis miatt rövid távú kezelésben részesülő betegeknél - nem mutattak malformációk szempontjából fokozott kockázatot, összehasonlítva a kontroll alanyokkal, akik nem voltak kitéve semmilyen ismert teratogénnek. Szoptatás Az itrakonazol nagyon kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe. Az itrakonazol-kezelés várható előnyeit össze kell vetni a szoptatással együttjáró potenciális kockázattal. Kétség esetén a beteg nem szoptathat. | 
