Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: mágneses rezonancia kontrasztanyagai; ATC kód: V08 CA10

Hatásmechanizmus
A Primovist injekció egy paramágneses kontrasztanyag, mágneses rezonanciás képalkotáshoz.

A kontrasztnövelő hatás a gadoxetát (Gd-EOB-DTPA) által valósul meg, amely egy ionos komplex: gadolínium (III)-iont és etoxibenzil-dietiléntriamin-pentaecetsav-ligandot (EOB-DPTA) tartalmaz. Amikor a T1-súlyozott vizsgálatban szekvenciákat használnak a protonok mágneses rezonanciás képalkotásához, a gerjesztett atommagok spin-rács relaxációs idejének gadolíniumion-indukálta megrövidülése a jelintenzitás növekedését eredményezi, ezáltal bizonyos szövetek képkontrasztjának növekedéséhez vezet.

Farmakodinámiás hatások
A dinátrium-gadoxetát a relaxációs idő határozott rövidüléséhez vezet még alacsony koncentrációban is. A pH=7 és 0,47 T erősségű mágneses mező esetén, 40°C hőmérsékleten a relaxivitás (r1) - amely a plazmában lévő protonok spin-rács relaxációs idejének (T1) módosítása alapján van meghatározva - megközelítőleg 8,18 l/mmol/s és a relaxivitás (r2) - amely a spin-spin relaxációs idő (T2) módosítása alapján van meghatározva - megközelítőleg 8,56 l/mmol/s. 1,5 T és 37°C esetén a respektív relaxivitások a plazmában a következők: r1 = 6,9 l/mmol/s és az r2 = 8,7 l/mmol/s. A relaxivitás a mágneses mező erősségével összefüggésben kis mértékben fordított arányosságot mutat.

Az EOB-DTPA stabil komplexet képez a paramágneses gadolíniumionnal, igen magas termodinamikai stabilitással (log KGdl = 23,46). A Gd-EOB-DTPA vízben jól oldódó, hidrofil vegyület, partíciós koefficiense n-butanolban és pufferben pH=7,6 értéken: 0,011. A felerészben lipofil tulajdonsággal rendelkező etoxibenzil-csoportnak köszönhetően a dinátrium-gadoxetát kétfázisú hatásmódot mutat: először a bolus injekció után az extracelluláris térben eloszlik, majd szelektíven felvételre kerül a májsejtek által. A relaxivitás (r1) a májszövetben 16,6 l/mmol/s (0,47 T értéken) amely megnövekedett jelintenzitást eredményez a májszövetben. Következésképpen a dinátrium-gadoxetát kiválasztódik az epébe.
A nem, vagy csak csekély májsejt-funkciót mutató károsodásokban (ciszták, metasztázisok, a hepatocellularis karcinómák többsége) a Primovist injekció nem halmozódik fel. A jól differenciált hepatocellularis karcinóma tartalmazhat működő májsejteket, és mutathat némi növekedést a májsejt képalkotási fázisban. A helyes kórisme megerősítésére ezért további klinikai adatok szükségesek.
A hatóanyag klinikailag releváns koncentrációban nem mutat szignifikáns gátló interakciót enzimekkel.

Képalkotás

A Primovist bolus injekcióban történő beadása után az arteriás, portovenosus és kiegyenlítődési fázist magában foglaló dinamikus képalkotásában a radiológiai lézió jellemzésének alapját a különböző májléziók eltérő időbeli kiemelési mintái képezik.
A hepatocyta-fázisban a máj-parenchyma kiemelése elősegíti a májléziók számának, szegmentális eloszlásának meghatározását, vizualizációjukat és körvonalazásukat, ezáltal javítva a károsodás felderítését. A májléziók megkülönböztető kiemelő/kimosó mintája hozzájárul a dinamikus fázisból adódó információhoz.
A késleltetett (hepatocyta-) fázis az injekció beadása után 20 perccel vizsgálható, legalább 120 perces képalkotó ablakkal. A klinikai vizsgálatok szerinti diagnosztikus és technikai hatékonyság enyhe javulást mutat az injekció beadása után 20 perccel, az injekció beadása utáni 10 perchez képest.
A hemodialízist igénylő, valamint az emelkedett bilirubinszintet (> 3 mg/dl) mutató betegeknél a képalkotó ablak 60 percre csökkentendő.
A Primovist májon keresztüli kiválasztása az epe szerkezetének kiemelését eredményezi.

A használatra kész Primovist oldat fizikokémiai tulajdonságai a következőek:

Ozmolalitás 37°C-on (mOsm/ttkg víz)
688
Viszkozitás 37°C-on (mPaˇs)
1,19
Sűrűség 37°C-on (g/ml)
1,0881
pH
7,4

Gyermekek és serdülők

Megfigyeléses vizsgálatot végeztek 52 gyermek (2 hónaposnál idősebb és 18 évesnél fiatalabb) részvételével. A betegek feltételezett vagy ismert gócos májelváltozásait Primovist-kontrasztanyaggal erősített MRI-vizsgálat segítségével értékelték ki. További diagnosztikus információ származott a máj kontrasztanyag nélküli és kontrasztanyaggal erősített MR-vizsgálati eredményeinek a kontraszterősítés nélküli MR-eredményekkel történő összehasonlításából. Jelentettek súlyos mellékhatásokat, azonban a klinikai vizsgáló egyik esetben sem talált összefüggést a Primovist injekció használatával. Ezen vizsgálat retrospektív természete és kis betegszáma miatt erre a betegcsoportra vonatkozóan a hatásossággal és biztonságossággal kapcsolatban nem vonhatók le végleges következtetések.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás
Intravénás alkalmazás után a Gd-EOB-DTPA koncentráció-idő profilját biexponenciális csökkenés jellemezte.
A Gd-EOB-DTPA az extracellularis térben oszlik el (VSS mintegy 0,21 l/kg).
A kontrasztanyag csupán kis mértékben kötődik plazmafehérjékhez (<10%).
A vegyület csak kis mértékben jut át a placentán.

A dinátrium-gadoxetát egy lineáris GdCA. Vizsgálatok igazolták, hogy a GdCA-kkal kapcsolatos expozíció után a gadolínium visszamarad a szervezetben, így az agyban és más szövetekben és szervekben is. Lineáris GdCA-k alkalmazása mellett ez dózisfüggő jelintenzitás-növekedést eredményezhet a T1-súlyozott képeken az agyban, különösen a nucleus dentatus, a globus pallidus és a thalamus területén. A jelintenzitás-növekedés és a nem klinikai adatok azt mutatják, hogy a gadolínium felszabadul a lineáris GdCA-kból.

Biotranszformáció
A dinátrium-gadoxetát nem metabolizálódik.

Elimináció
A Gd-EOB-DTPA egyenlő arányban ürül renalis és hepatobiliaris úton. A Gd-EOB-DTPA féléletideje megközelítőleg 1,0 óra. A farmakokinetika az adaggal lineáris összefüggést mutatott 0,4 ml/ttkg dózisig (100 mikromol/ttkg).
Mintegy 250 ml/perc teljes szérum-clearance-t (Cltot) mértek, míg a renalis clearance (Clr) mintegy 120 ml/perc.

Különleges betegcsoportok

Idősek (65 éves vagy annál idősebb)

A dinátrium-gadoxetát plazma-clearance-e lecsökkent, az idős korban a vese funkcióban bekövetkező fiziológiai változások miatt: a nem időskori 210 ml/perc értékről idősekben (65 év vagy annál idősebb) 163 ml/perc értékre. A terminális felezési idő és a szisztémás expozíció magasabb volt idősekben (2,3 óra és 197 mikromol × óra/l, összehasonlítva az 1,6 óra és 153 mikromol × óra/l értékkel). A renalis kiválasztás teljesen befejeződött minden egyénben 24 óra után, nem mutatkozott különbség egészséges fiatalok és idősek között.

Vese- és/vagy májkárosodás

Az enyhe és közepesen súlyos májkárosodást mutató betegeknél csekély-mérsékelt fokú emelkedés mutatkozott a plazmakoncentrációban, a felezési időben és a vizeletkiválasztásban, valamint csökkenés a hepatobiliaris kiválasztásban a kontrollokhoz (ép májműködés) képest. Ugyanakkor nem volt klinikailag szignifikáns eltérés megfigyelhető a hepaticus jelkiemelésben. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, különösen a rendkívül magas (>3 mg/dl) szérumbilirubin-szint mellett, az AUC 259 mikromol × óra/l értékre emelkedett ,összehasonlítva a kontrollcsoport 160 mikromol × óra/l értékével. Az eliminációs felezési idő 2,6 órára növekedett, összehasonlítva a kontrollcsoport 1,8 óra értékével. A hepatobiliaris kiválasztás jelentősen csökkent az adagolt dózis 5,7%-ra és a hepaticus jelkiemelés ezekben a betegekben lecsökkent.

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az AUC 6-szorosára növekedett: kb. 903 mikromol × óra/l értékre, a terminális felezési idő pedig meghosszabbodott: kb. 20 órára. A hemodialízis fokozza a dinátrium-gadoxetát clearance-ét (lásd 4.4 pont). Mintegy 3 órás átlagos dialízis-lefolyási idő alatt a dinátrium-gadoxetát-adagnak mintegy 30%-a távozik a hemodialízissel, ha azt 1 órával az injekció beadása után indították. A hemodialízissel történő clearance mellett ezeknél a betegeknél a beadott dinátrium-gadoxetát mennyiségének jelentős része biliaris úton kiválasztódik, amint azt a székletből 4 napon belül átlagosan visszanyerhető kb. 50%-os mennyiség mutatja (a tartomány határértékei: 24,6-74,0%, n=6 beteg).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - akut és szubkrónikus toxicitási, genotoxicitási és kontakt-érzékenységi - vizsgálatokból származó preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Szívműködést érintő biztonság
Telemetriával vizsgált éber állapotú kutyáknál a QT-szakasz enyhe, átmeneti megnyúlását észlelték a legnagyobb tesztelt dózisban, 0,5 mmol/ttkg-nál, amely az emberi dózis 20-szorosát reprezentálja. A Gd-EOB-DTPA magas koncentrációban blokkolta a HERG-csatornát és meghosszabbította az akciós potenciál időtartamát tengerimalac izolált papilláris izomsejtjeiben. Ez arra a lehetőségre utal, hogy túladagolás esetén a Primovist injekció a QT-szakasz megnyúlását okozhatja.

Farmakológiai biztonságossági vizsgálatokat más szervrendszerekkel nem végeztek.

Reprodukciós toxicitás és szoptatás
Nyúl-embriotoxicitási vizsgálatban növekvő számú posztimplantációs veszteséget és az abortuszok megnövekedett arányát figyelték meg 2,0 mmol/ttkg Gd-EOB-DTPA ismételt adagolása után, ami az ajánlott humán dózis megközelítőleg 25,9-szeres mennyiségének (testfelületre vonatkoztatva) vagy 80-szoros mennyiségének (testtömegre vonatkoztatva) felel meg. Szoptató patkányoknál az adagolt, radioaktívan jelzett gadoxetát (0,1 mmol/ttkg) kevesebb mint 0,5%-a választódott ki az anyatejbe. Az abszorpció nagyon alacsony: 0,4% volt per os alkalmazás esetén patkányoknál.

Fiatal állatokra vonatkozó adatok
Az újszülött és fiatal patkányokon végzett egyszeri és ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban szerzett megfigyelések minőségileg nem különböztek a felnőtt patkányoknál tapasztaltaknál, de a fiatal állatok érzékenyebben reagálnak.

Lokális tolerancia
Lokális intoleranciareakciót csak a Gd-EOB-DTPA intramuscularis alkalmazásakor észleltek.

Karcinogenitás
Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.