Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Carvol 6,25 mg tabletta: halványsárga, vagy sárga kerek, lapos tabletta, az egyik oldalán bemetszéssel, a másik oldalán "CVL" és "T2" jelöléssel. A tabletta egyenlő adagokra osztható. Carvol 12,5 mg tabletta: pettyezett, halvány tégla piros, kerek, lapos tabletta, az egyik oldalán bemetszéssel, a másik oldalán "CVL" és "T3" jelöléssel. A tabletta egyenlő adagokra osztható. Carvol 25 mg tabletta: fehér vagy csaknem fehér, kerek, lapos tabletta, az egyik oldalán bemetszéssel, a másik oldalán "CVL" és "T4" jelöléssel. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 6,25 mg karvedilol tablettánként. 12,5 mg karvedilol tablettánként. 25 mg karvedilol tablettánként. Ismert hatású segédanyagok: A Carvol tabletta 86,25 mg laktóz-monohidrátot is tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Carvol 6,25 mg tabletta: sárga vas-oxid (E172), vízmentes kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát, povidon, kroszpovidon, laktóz-monohidrát. Carvol 12,5 mg tabletta: vörös vas-oxid (E172), vízmentes kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát, povidon, kroszpovidon, laktóz-monohidrát. Carvol 25 mg tabletta: vízmentes kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát, povidon, kroszpovidon, laktóz-monohidrát. Javallat4.1 Terápiás javallatok Esszenciális hypertonia Krónikus stabil angina pectoris Középsúlyos - súlyos stabil krónikus szívelégtelenség kiegészítő terápiájára. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Esszenciális hypertonia: A karvedilol alkalmazható a hypertonia kezelésére önállóan vagy más antihipertenzív szerekkel, különösen tiazid típusú vízhajtókkal kombinálva. Napi egyszeri adagolása javasolt, azonban az egyszeri javasolt maximális dózisa 25 mg, és a javasolt maximális napi dózis 50 mg. Felnőttek Az ajánlott kezdő dózis 12,5 mg naponta egyszer, két napig. Ezután a kezelés 25 mg/nap dózissal folytatódik. Ha szükséges, az adag fokozatosan tovább emelhető 2 hetente, vagy ritkábban. Idősek Az ajánlott kezdő dózis hypertoniában 12,5 mg naponta egyszer, s ez az adag elegendő lehet a további kezelésre is. Ha azonban a terápiás válasz nem megfelelő, az adag fokozatosan tovább emelhető 2 hetente, vagy ritkábban. Krónikus stabil angina pectoris: Napi kétszeri adagolás javasolt. Felnőttek A kezdő dózis 12,5 mg naponta kétszer, két napig. Ezután a kezelés napi kétszer 25 mg dózissal folytatódik. Ha szükséges, az adag fokozatosan tovább emelhető 2 hetente, vagy ritkábban a javasolt maximális 100 mg-os napi dózisig, két adagra osztva (napi kétszeri adagolás). Idősek Az ajánlott kezdő dózis 12,5 mg naponta kétszer, két napig. Ezután a kezelés napi kétszer 25 mg dózissal folytatódik, ami egyben a javasolt maximális dózis is. Szívelégtelenség: A karvedilolt közepesen súlyos - súlyos fokú szívelégtelenségben a diuretikumokból, ACE-gátlókból, digitáliszból és/vagy vazodilatátorokból álló hagyományos bázisterápia kiegészítéseként alkalmazzák. A kezelés feltétele, hogy a beteg klinikai állapota stabil (a NYHA szerinti besorolása nem változott, szívelégtelenség miatt nem történt hospitalizáció), és a bázisterápiát már a kezelés megkezdése előtt legalább 4 héttel beállították. Továbbá, a beteg bal kamrai ejekciós frakciója csökkent, a szívfrekvencia 50/perc feletti, és a szisztolés vérnyomás 85 Hgmm feletti kell legyen (lásd 4.3 pont). A kezdő dózis 3,125 mg naponta kétszer, két héten át. A 3,125 mg-os dózist a felezhető 6,25 mg-os tabletta kettétörésével lehet elérni. Ha a beteg ezt az adagot jól tolerálja, a dózis legalább két hetes várakozási időt betartva tovább emelhető napi kétszer 6,25 mg-ra, majd napi kétszer 12,5 mg-ra, végül akár napi kétszer 25 mg-ra. A dózist a legnagyobb tolerálható szintig kell emelni. A javasolt maximális adag 85 kg alatti testsúlyú beteg esetén napi kétszer 25 mg, míg 85 kg-os testsúly felett napi kétszer 50 mg, feltéve, hogy a szívelégtelenség nem súlyos fokú. A dózis napi kétszer 50 mg-ra való emelését csak kellő óvatossággal, a beteg szoros orvosi felügyelete alatt szabad végezni. Előfordulhat, hogy a szívelégtelenség tünetei rosszabbodhatnak a kezelés megkezdésekor, vagy a dózis emelésekor, különösen súlyos fokú szívelégtelenség esetén, és/vagy ha a beteg nagy dózisú diuretikus terápiában részesül. Ez általában nem teszi szükségessé a kezelés leállítását, de a dózist nem szabad tovább emelni. A kezelés megkezdését vagy a dózis növelését követő két órában orvosi/kardiológus szakorvosi felügyelet szükséges. Minden egyes dózisemelés előtt a beteget meg kell vizsgálni a súlyosbodó szívelégtelenség lehetséges tünetei, ill. a túlzott mértékű vasodilatatio tünetei irányában (pl. vesefunkció, testtömeg, vérnyomás, szívfrekvencia és szívritmus). A szívelégtelenség rosszabbodása vagy folyadékretenció esetén a vízhajtó adagjának növelése javasolt, és a karvedilol dózisát nem szabad tovább emelni, amíg a beteg állapota nem stabilizálódik. Bradycardia vagy az AV átvezetés megnyúlása esetén elsőként a digoxin szintet kell ellenőrizni. Időnként előfordulhat, hogy a karvedilol adagjának csökkentése vagy átmenti teljes leállítása válik szükségessé. Még ezekben az esetekben is gyakran sikeresen folytatható a karvedilol dózistitrálása. A vesefunkciót, a thrombocytaszámot és a vércukorszintet (NIDDM és/vagy IDDM esetén) rendszeresen ellenőrizni kell a dózistitrálás ideje alatt. A dózistitrálás befejezését követően azonban az ellenőrzések gyakorisága csökkenthető. Ha a karvedilol-kezelés több mint két hétre le lett állítva, a terápiát napi kétszer 3,125 mg-os dózissal kell újraindítani, majd a fent leírt ajánlások szerint fokozatosan kell emelni az adagot. Veseelégtelenség A dózist minden betegnél egyedileg kell meghatározni, de a farmakokinetikai paraméterek alapján nincs bizonyíték arra, hogy a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a karvedilol dózis módosítására lenne szükség. Közepesen súlyos májműködési zavar A dózis módosítására lehet szükség. Gyermekek Nem áll rendelkezésre elegendő adat a karvedilol hatékonyságára, ill. biztonságosságára vonatkozóan. Idősek Az idős betegek érzékenyebbek lehetnek a karvedilol hatásaira, és ezért fokozottabban kell felügyelni őket. Más béta-blokkolókhoz hasonlóan, különösen koszorúérbetegeknél, a karvedilol-kezelés leállítását fokozatosan kell végezni (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazás. A tablettákat megfelelő mennyiségű folyadékkal kell bevenni. A gyógyszer étkezéstől függetlenül szedhető. Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél azonban javasolt a karvedilol étkezéskor történő bevétele, hogy a bevitt táplálék révén a szer lassabban szívódjon fel, és csökkenjen az orthostaticus hypotensio kockázata. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - NYHA IV. stádiumba tartozó szívelégtelenség, mely intravénás inotróp kezelést igényel. - Klinikailag manifesztálódó májfunkció-zavar. - Anamnézisben szereplő bronchospasmus vagy asthma. - 2. vagy 3. fokú AV-blokk (kivéve, ha állandó pacemaker van beültetve). - Súlyos bradycardia (<50/perc). - "Sick sinus szindróma" (beleértve a sinoatrialis blokkot is). - Kardiogén sokk. - Súlyos hypotensio (szisztolés vérnyomás <85 Hgmm). - A karvedilollal vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Metabolikus acidózis. - Egyidejű intravénás verapamil- vagy diltiazem-kezelés (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Figyelmeztetések a pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegekkel kapcsolatban Krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a karvedilolt leginkább diuretikumok, ACE-gátlók, digitálisz és/vagy vazodilatátorok kiegészítéseként kell alkalmazni. A terápia bevezetését kórházban, orvos felügyelete alatt kell végezni. A kezelés csak akkor kezdhető el, ha a hagyományos bázisterápia legalább 4 hete stabil. A súlyos szívelégtelenségben, só- és folyadékhiányban szenvedő betegeket, az időseket, ill. az alacsony alap-vérnyomású betegeket az első adag beadását vagy a dózis emelését követően megközelítőleg 2 óráig fokozottan figyelni kell, tekintve, hogy hypotensio léphet fel. A túlzott mértékű vasodilatatióból fakadó hypotensio elsősorban a vízhajtó adagjának csökkentése révén kezelendő. Ha a tünetek továbbra is fennállnak, az ACE-gátló dózisa is csökkenthető. A terápia bevezetésekor, ill. a karvedilol dózis emelése alatt rosszabbodhat a szívelégtelenség, ill. folyadékretenció jelenhet meg. Ilyen esetekben a vízhajtó adagját meg kell emelni, és a karvedilol dózisát nem szabad növelni, míg a klinikai állapot nem stabilizálódik. Esetenként szükségessé válhat a karvedilol dózisának csökkentése, vagy a kezelés felfüggesztése. A digitálisszal kezelt krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a karvedilol csak fokozott óvatossággal alkalmazható, mivel a digitálisz és karvedilol egyaránt nyújtja az AV átvezetési időt (lásd 4.5 pont). Vesefunkció pangásos szívelégtelenségben A karvedilol-kezelés kapcsán reverzibilis vesefunkció-romlást figyeltek meg alacsony vérnyomású (szisztolés vérnyomás <100 Hgmm) szívelégtelenségben, ischaemiás szívbetegségben és diffúz érbetegségben és/vagy fennálló veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Azon szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknél e rizikófaktorok jelen vannak, a vesefunkciót folyamatosan ellenőrizni kell a karvedilol dózistitrálás ideje alatt. Ha szignifikáns vesefunkció-romlást észlelnek, a karvedilol adagját csökkenteni kell, vagy a kezelést le kell állítani. Balkamrai diszfunkció akut myocardialis infarctust követően A karvedilol-kezelés megkezdése előtt a betegek állapotát klinikailag stabilizálni kell, legalább 48 óráig ACE-gátló-kezelésben kell részesíteni őket, és legalább 24 órája az ACE-gátló dózisa beállított kell, hogy legyen. Krónikus obstruktív tüdőbetegség A krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegeknél, akiknek hajlamuk van bronchospasmus kialakulására, és nem részesülnek orális vagy inhalációs gyógyszeres kezelésben, a karvedilol körültekintéssel, és csak abban az esetben alkalmazható, ha a kezelésből származó várható előny nagyobb, mint a felmerülő kockázat. Azoknál a betegeknél, akik hajlamosak a bronchospasmusra, légzési elégtelenség alakulhat ki a légutak rezisztenciájának fokozódása miatt. A terápia bevezetésekor, ill. a karvedilol dózis titrálásakor szoros felügyelet szükséges, és bronchospasmus esetén a karvedilol dózisát csökkenteni kell. Diabetes A karvedilol elfedheti, vagy mérsékelheti az akut hypoglycaemia korai jeleit és tüneteit. A karvedilol-kezelés kapcsán esetenként károsodhat a vércukorkontroll cukorbetegségben és szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Ezért a karvedilolt kapó cukorbetegek szoros felügyeletet igényelnek, mely magában foglalja a rendszeres vércukormérést, különösen a dózistitrálás ideje alatt, és szükség esetén az antidiabetikumok adagjának módosítását (lásd 4.5 pont). A vércukorszintet szorosan követni kell hosszan tartó éhezést követően is. Thyreotoxicosis A karvedilol elfedheti az thyreotoxicosis tüneteit. Bradycardia A karvedilol bradycardiát okozhat. Ha a szívfrekvencia 55/perc alá csökken, csökkenteni kell a karvedilol adagját. Kalciumcsatorna-blokkolókkal történő együttes alkalmazás A karvedilol kalciumcsatorna-blokkolókkal, mint például verapamillal vagy diltiazemmel, vagy más antiarrhytmiás szerekkel, különösen amiodaronnal való együttes alkalmazása esetén a beteg vérnyomását és EKG-ját gondosan ellenőrizni kell. E szerek intravénás együttes alkalmazása kerülendő (lásd 4.5 pont). A cimetidin csak fokozott óvatossággal adható egyidejűleg, mivel fokozhatja a karvedilol hatását (lásd 4.5 pont). Kontaktlencse A kontaktlencsét viselő betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy csökkenhet a könnyelválasztás. Túlérzékenység A karvedilol alkalmazása során fokozott elővigyázatosság szükséges azon betegeknél, akik anamnézisében súlyos túlérzékenységi reakciók szerepelnek, illetve, akik deszenzitizáló kezelésben részesülnek, mivel a béta-blokkolók fokozhatják az allergénekkel szembeni érzékenységet és az anafilaktikus reakció súlyosságát. Psoriasis Psoriasisban szenvedő betegeknél béta-blokkoló felírása fokozott óvatosságot igényel, mivel ezek a szerek súlyosbíthatják a bőrreakciókat. Ilyen betegek esetében csak az előny-kockázat gondos mérlegelését követően szabad alkalmazni a karvedilolt. Perifériás érbetegségek és a Raynaud-szindróma A karvedilol csak kellő körültekintéssel alkalmazható perifériás érbetegeknél, mivel a béta-blokkolók fokozhatják a betegség tüneteit. Ugyanez vonatkozik a Raynaud-szindrómában szenvedő betegekre, mert ezek a szerek súlyosbíthatják vagy fokozhatják a betegek tüneteit. A debrizokvint ismerten lassan metabolizáló betegeket a terápia bevezetése alatt folyamatosan ellenőrizni kell (lásd 5.2 pont). Mivel nem áll rendelkezésre elegendő klinikai tapasztalat, a karvedilol nem alkalmazható a következő esetekben: labilis vagy szekunder hypertonia, orthostasis, akut gyulladásos szívbetegség, haemodinamikai szempontból jelentős szívbillentyű-szűkület vagy kiáramlási akadály, végstádiumú perifériás artériás érbetegség, egyidejű kezelés ?1-receptor antagonistával vagy ?2-receptor agonistával. Phaeochromocytoma Phaeochromocytomával diagnosztizált betegeknél bármilyen béta-blokkoló terápia bevezetése előtt alfa-blokkoló kezelés szükséges. Bár a karvedilol alfa- és béta-blokkkoló hatással is rendelkezik, nincs elegendő tapasztalat e betegséggel kapcsolatban, ezért e betegeknél fokozott elővigyázatosság szükséges. Negatív dromotóp hatása miatt a karvedilol csak óvatosan alkalmazható azon betegeknél, akiknél első fokú AV-blokk van jelen. Prinzmetal típusú angina A nem-szelektív béta-blokkoló hatású szerek mellkasi fájdalmat provokálhatnak a Prinzmetal típusú anginában szenvedő betegeknél. Nincsenek klinikai tapasztalatok a karvedilollal ezeknél a betegeknél, bár a karvedilol alfa-blokkoló hatása kivédheti az ilyen típusú tüneteket. Ugyanakkor fokozott óvatosság szükséges a karvedilol alkalmazásakor a gyanítottan Prinzmetal típusú anginában szenvedő betegeknél. Anesztézia és nagyobb sebészeti beavatkozás A béta-blokkolók csökkentik az anesztézia alatt jelentkező ritmuszavarokat, de a hypotensio veszélyét is növelhetik. Ezért fokozott óvatosság javasolt általános sebészeti beavatkozáskor a karvedilol és az anesztetikumok szinergista negatív inotróp hatása miatt. Az újabb vizsgálatok azonban arra utalnak, hogy a béta-blokkolók kedvező hatást fejtenek ki a perioperatív kardiális morbiditásra, és csökkentik a cardiovascularis szövődmények előfordulását. Megvonási tünetek Más béta-blokkolókhoz hasonlóan a karvedilol-kezelést sem szabad hirtelen leállítani. Ez különösen az ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegekre vonatkozik. A karvedilol-kezelést két hét alatt fokozatosan kell leállítani, pl. a napi dózis 3 naponkénti felezésével. Ha szükséges, egyidejűleg elkezdhető az új terápia az angina pectoris súlyosbodásának elkerülése érdekében. Ez a gyógyszer laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktóz-intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem végeztek a karvedilol gépjárművezetésre vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatására vonatkozó vizsgálatokat. Az egyéni válaszreakciók változékonysága miatt (pl. szédülés, fáradékonyság) a gépjárművezetéshez, a gépek kezeléséhez vagy a munkavégzéshez szükséges képességek csökkenhetnek. Ez elsősorban a kezelés bevezetésekor, dózisemelést követően, gyógyszermódosításnál, illetve alkohollal történő együttes alkalmazáskor fordul elő. 4.9 Túladagolás Jelei és tünetei A túladagolás súlyos hypotensiót, bradycardiát, szívelégtelenséget, kardiogén sokkot és szívmegállást eredményezhet. Légzőszervrendszeri problémák, bronchospasmus, hányás, csökkent tudatállapot és görcsök szintén jelentkezhetnek. Kezelés. Az általános támogató kezelésen túl monitorozni kell a vitális paramétereket, és ha szükséges, a kezelést intenzív osztályon kell végezni. A következő szupportív kezelések jönnek szóba: Atropin: 0,5-2 mg intravénásan (a túlzott bradycardia kezelésére). A kamrai funkció támogatására intravénás glukagon vagy szimpatomimetikumok alkalmazása ajánlott. Glukagon: kezdésként 1-10 mg intravénásan, mely után szükség szerint 2-5 mg/óra dózisú lassú infúzió adható (cardiovascularis funkció fenntartása érdekében). Szimpatomimetikumok a hatékonyságuktól és a beteg testsúlyától függően: dobutamin, izoprenalin vagy adrenalin. Ha pozitív inotróp hatásra van szükség, megfontolandó foszfodiészteráz-(PDE-)gátló alkalmazása. Ha a túladagolás fő tünete a perifériás vasodilatatio, akkor a betegnek noradrenalint, norfenefrint vagy etilefrint kell adni. A beteg keringését folyamatosan monitorozni kell. Ha a bradycardia gyógyszeres kezelésre nem reagál, pacemaker-terápiát kell alkalmazni. A bronchospasmus kezelésére a betegnek béta-szimpatomimetikumokat (aeroszol formában vagy intravénásan, ha az aeroszol révén nem érhető el a kívánt hatás) vagy intravénásan aminofillint kell adni lassú injekció vagy infúzió formájában. Görcsrohamok esetén diazepámot vagy klonazepámot kell alkalmazni lassú intravénás injekció formájában. A karvedilol nagymértékben kötődik a fehérjékhez, ezért dialízis révén nem távolítható el a szervezetből. Fontos! Súlyos túladagoláskor, amikor a beteg sokkos állapotban van, a támogató kezelést kellően hosszú ideig kell folytatni, egészen addig, míg a beteg állapota stabilizálódik, mivel a karvedilol eliminációja és redisztribúciója valószínűleg a normálisnál lassabban fog történni. Az antidotum kezelés időtartama a túladagolás súlyosságától függ; a támogató kezelést a beteg állapotának stabilizálódásáig kell folytatni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakokinetikai interakciók A karvedilol szubsztrátja és inhibítora is a P-glikoproteinnek. Ezért a P-glikoprotein által szállított gyógyszerek biohasznosulása növekedhet a karvedilollal történő együttadáskor. Továbbá a karvedilol biohasznosulása módosulhat a P-glikoprotein induktorok vagy inhibítorok hatására. A CYP2D6 és CYP2C9 inhibítorai és induktorai sztereoszelektíven módosíthatják a karvedilol szisztémás és/vagy preszisztémás metabolizmusát, mely magasabb vagy alacsonyabb R- és S-karvedilol plazmakoncentrációkhoz vezet. Egészséges önkénteseken vagy betegeken megfigyelt néhány példát az alábbi felsorolás tartalmaz, de a lista nem teljes. Digoxin. A digoxin dinamikus egyensúlyi szintje mintegy 15%-kal, a digitoxiné mintegy 13%-kal növekedett a hipertóniás betegeknél karvedilol és digoxin egyidejű alkalmazásakor. Mind a digoxin, mind pedig a karvedilol lassítja az AV-átvezetést. A szérum digoxinszint szoros követése javasolt karvedilol terápia bevezetésekor, leállításakor, ill. a karvedilol-kezelés módosításakor. Rifampicin. Egy 12 egészséges önkéntesen végzett vizsgálatban a rifampicin adása hozzávetőleg 70%-kal csökkentette a karvedilol plazmaszintjét, legvalószínűbben a P-glikoprotein indukciója által, amely a bélben a karvedilol csökkent abszorpciójához vezet. Ciklosporin. Vese- és szívátültetéses, ciklosporinnal orálisan kezelt betegeken végzett két vizsgálat azt mutatta, hogy a ciklosporin plazmakoncentrációja megnövekedett a karvedilol-kezelés megkezdése után. A betegek körülbelül 30%-ánál a ciklosporin dózisát csökkenteni kellett, hogy a ciklosporin koncentrációk a terápiás tartományban maradjanak, míg a többiek esetében nem volt szükség dózismódosításra. A ciklosporin adagját átlagosan 20%-kal csökkentették ezeknél a betegeknél. Az adagmódosítás nagyfokú interindividuális változékonysága miatt, a ciklosporin koncentrációk gondos monitorozása ajánlott szorosan a karvedilol-kezelés megkezdését követően, és a ciklosporin dózisát ennek megfelelően módosítani kell. Amiodaron. Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az amiodaron csökkentette az S-karvedilol clearance-ét valószínűleg a CYP2C9 gátlása által. A közepes R-karvedilol plazma koncentrációja nem változott. Következésképp a magasabb S-karvedilol plazmakoncentráció miatt fennáll a megnövekedett ß-blokkoló hatás potenciális veszélye. Fluoxetin. Egy randomizált, keresztezett vizsgálatban 10 szívelégtelenségben szenvedő betegnél tapasztalták, hogy a fluoxetin (egy erős CYP2D6 gátló) együttadása a karvedilol metabolizmusának sztereoszelektív gátlását eredményezte, aminek következtében a közepes R(+) enantiomer AUC értéke 77%-kal megnőtt. A nemkívánatos eseményekben, vérnyomásban vagy pulzusban azonban nem tapasztaltak különbséget az egyes kezelési csoportok között. Cimetidin. A cimetidin 30%-kal fokozta az AUC-t, de nem okozott változást a Cmax értékében. Fokozott óvatosság ajánlott azoknál a betegeknél, akik kevert funkciójú oxidáz inhibitorokat (pl. cimetidin) kapnak, mivel a karvedilol szérum szintje nőhet. Ugyanakkor a cimetidin viszonylag kis hatása a karvedilol terápiás szintjére, egy klinikailag jelentős interakció előfordulásának valószínűségét minimalizálja. Farmakodinámiás interakciók Katekolamin depléciót okozó szerek. A rezerpin, guanetidin, metildopa, guanfacin és monoamino-oxidáz-gátlók egyidejű alkalmazása további szívfrekvencia-csökkenést eredményezhet. A betegeket gondosan monitorozni kell a hypotonia és/vagy súlyos bradycardia jeleire nézve. Dihidropiridinek. Dihidropiridinek és a karvedilol együttes alkalmazása csak szoros felügyelet mellett történhet, mivel szívelégtelenségről és súlyos hypotoniáról számoltak be. Nitrátok. Fokozott vérnyomáscsökkentő hatás. Egyéb vérnyomáscsökkentő szerek. A karvedilol fokozhatja az egyidejűleg alkalmazott vérnyomáscsökkentők (pl.: ?1-receptor antagonisták) és a vérnyomáscsökkentő mellékhatással rendelkező szerek (például barbiturátok, fenotiazinok, triciklikus antidepresszánsok, vazodilatátorok és az alkohol) hatását. Klonidin. A klonidin és béta-blokkoló hatású szerek együttes alkalmazásakor a vérnyomás- és szívfrekvencia-csökkentő hatások felerősödhetnek. Amennyiben a béta-blokkoló hatású szerekkel és a klonidinnel való kombinációs kezelés felfüggesztésre kerül, először a béta-blokkoló hatású szer adagolását kell abba hagyni. A klonidin-kezelés abbahagyása néhány nappal később, fokozatos dóziscsökkentéssel történjen. Kalciumcsatorna-blokkolók és antiarritmiás szerek: (lásd 4.4 pont). Egyes esetekben vezetési zavarokat (ritkán hemodinamikai érintettséggel) jelentettek a karvedilol és a diltiazem, verapamil és/vagy amiodaron egyidejű per os alkalmazása kapcsán. Csakúgy, mint más béta-blokkolók esetén, a verapamil és diltiazem típusú kalciumcsatorna-blokkolók egyidejű alkalmazásakor figyelni kell a beteg EKG-görbéjét és vérnyomását az AV átvezetési zavar, ill. a szívelégtelenség kockázata (szinergista hatás) miatt. Gondos monitorozásra van szükség karvedilol és amiodaron (per os) vagy I-es osztályba tartozó antiarritmiás szerek együttes alkalmazása esetén. Bradycardiát, szívmegállást és kamrafibrillációt jelentettek amiodaront szedő betegeknél röviddel a béta-blokkoló-kezelés megkezdése után. Egyidejű Ia vagy Ic típusú antiarritmiás szerek intravénás alkalmazása szívelégtelenség kockázatával jár együtt. Antidiabetikumok, beleértve az inzulint. A karvedilol felerősítheti az inzulin és az orális antidiabetikum vércukorszint-csökkentő hatását. A gyógyszer elfedheti, vagy mérsékelheti a hypoglycaemia tüneteit (elsősorban a tachycardiát). Inzulinnal vagy orális antidiabetikummal kezelt cukorbetegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a vércukorszintet. Anesztetikumok. Anesztézia során az életjelek gondos monitorozása javasolt, a karvedilol és az anesztézia során alkalmazott gyógyszerek szinergista negatív inotróp és hipotenzív hatása következtében (lásd 4.4 pont). Nem-szteroid gyulladáscsökkentők, ösztrogének és kortikoszteroidok. Folyadék- és sóretenció miatt csökkenhet a karvedilol antihipertenzív hatása. A nem szteroid gyulladáscsökkentők és beta-adrenerg blokkolók együttadása vérnyomás emelkedést okozhat, és csökkentheti a vérnyomás szabályozhatóságát. Szimpatomimetikumok alfa-mimetikus, ill. béta-mimetikus hatásokkal. Hypertonia és súlyos bradycardia veszélye áll fent. A nem-kardioszelektív béta blokkolók antagonizálhatják a béta-agonista bronchodilatátorok hatását. A betegek gondos megfigyelése javasolt. Ergotamin. Fokozott vasoconstrictio. Neuromuscularis funkciót gátló szerek. Fokozott neuromuscularis blokk. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások (a) A biztonságossági profil összefoglalása A mellékhatások gyakorisága nem dózisfüggő, kivéve a szédülést, látási zavarokat és a bradycardiát. (b) A mellékhatások felsorolása A karvedilollal összefüggő mellékhatások kockázata hasonló minden terápiás javallat esetén, kivéve a (c) alpontban leírtakat. A gyakoriságok a következők: Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100-<1/10) Nem gyakori (?1/1000-<1/100) Ritka (?1/10 000-<1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000). Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori: bronchitis, pneumonia, felső légúti infekció, húgyúti infekció. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: anaemia Ritka: thrombocytopenia Nagyon ritka: leukopenia. Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: túlérzékenység (allergiás reakció). Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori: testsúlynövekedés, hypercholesterinaemia, a korábban fennálló cukorbetegeknél zavar jelentkezhet a vércukorkontrollban (hyperglykaemia, hypoglykaemia). Pszichiátriai kórképek Gyakori: depresszió, depressziós hangulat Nem gyakori: alvászavarok. Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: szédülés, fejfájás Nem gyakori: pre-syncope, syncope, paraesthesia. Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori: látászavarok, a könnyelválasztás csökkenése (szemszárazság), szemirritáció. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nagyon gyakori: szívelégtelenség Gyakori: bradycardia, oedema, hypervolaemia, vízretenció Nem gyakori: AV-blokk, angina pectoris. Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori: hypotensio Gyakori: orthostaticus hypotensio, perifériás keringési zavarok (hideg végtagok, perifériás érbetegségek, időszakos sántaság súlyosbodása és Raynaud-szindróma). Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: dyspnoe, tüdő oedema, asthma az arra hajlamos betegeknél Ritka: orrdugulás. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: nausea, diarrhoea, hányás, dyspepsia, hasi fájdalom. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon ritka: alanin-aminotranszferáz (ALT), aszpartát-aminotranszferáz (AST) és gamma-glutamil-transzferáz (GGT) értékek megemelkedése. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori: bőrreakciók (pl. allergiás exanthema, dermatitis, urticaria, viszketés, psoriasishoz és lichen planus-hoz hasonló bőr léziók), alopecia. Nagyon ritka: súlyos nemkívánatos bőrreakciók (pl. erythema multiforme, Stevens-Johnson szindróma, toxikus epidermális necrolysis). A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: végtagfájdalom. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori: veseelégtelenség és vesefunkciós zavarok a diffúz vaszkuláris betegségben és/vagy fennálló látens veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, vizelési panaszok Nagyon ritka: vizelet-visszatartási nehézségek nőknél. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: erectilis dysfunctio. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: asthenia (fáradtságérzés) Gyakori: fájdalom. (c) Kiválasztott mellékhatások leírása Szédülés, syncope, fejfájás és asthenia: általában enyhe mellékhatások, és nagyobb valószínűséggel fordulnak elő a kezelés bevezetésekor. A pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a karvedilol dózisának beállításakor előfordulhat a szívelégtelenség súlyosbodása és folyadékretenció (lásd 4.4 pont). A szívelégtelenség gyakran leírt nemkívánatos esemény az akut myocardialis infarctust követő balkamrai dysfunctióban szenvedő betegeknél mind a placeboval mind a karvedilollal kezelt csoportban (14,5% vs. 15,4%). A vesefunkció reverzibilis romlását észlelték karvedilol-kezelés során alacsony vérnyomással járó krónikus szívelégtelenségben, ischaemiás szívbetegségben és diffúz vaszkuláris betegségben és/vagy látens veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). Mint a béta-adrenerg receptor-blokkolók általában, a látens diabetes manifesztálódását, a már fennálló diabetes súlyosbodását, és a vércukor ellenregulációs folyamatok gátlását okozhatja. A karvedilol vizelet-visszatartási panaszt okozhat nőknél, mely a kezelés felfüggesztését követően megszűnik. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: alfa- és béta-adrenerg receptor-blokkolók ATC kód: C07A G02 A karvedilol értágító, nem szelektív béta-blokkoló, mely csökkenti a perifériás vascularis rezisztenciát az alfa-1-receptorok szelektív gátlása révén, és gátolja a renin-angiotenzin rendszert a nem szelektív béta-blokád révén. A plazma renin-aktivitás csökken, és a folyadékretenció ritka. A karvedilol nem rendelkezik intrinsic szimpatomimetikus aktivitással (ISA). Csakúgy, mint a propanolol, a karvedilol is membrán-stabilizáló tulajdonsággal bír. A karvedilol két sztereoizomer racém keveréke. Állatmodelleken mindkét enantiomer rendelkezett alfa-blokkoló hatással. A nem szelektív béta-1- és béta-2-adrenoceptor blokádért elsősorban az S(-) enantiomer a felelős. A karvedilol és metabolitjainak antioxidáns tulajdonságait in vitro és in vivo állatkísérletekben és számos humán sejttípussal végzett in vitro kísérletekben kimutatták. A hipertóniás betegeknél a vérnyomás csökkenése nem jár együtt a perifériás ellenállás növekedésével, mint az a tisztán béta-blokkoló hatású szereknél megfigyelhető. A szívfrekvencia kismértékben csökken. A lökéstérfogat nem változik. A vese véráramlása és a vesefunkció normális marad, csakúgy, mint a perifériás vérkeringés, s így a béta-blokkolóknál gyakran megfigyelhető hideg végtagok karvedilol-kezelés kapcsán ritkán fordulnak elő. Hipertóniás betegeknél a karvedilol növeli a plazma noradrenalin koncentrációját. Anginás betegek hosszan tartó kezelése során a karvedilol anti-ischaemiás hatást fejtett ki, és csökkentette a fájdalmat. Hemodinamikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a karvedilol csökkenti a kamrai elő- ill. utóterhelést (preload, afterload). Azon betegeknél, akiknél balkamra diszfunkció vagy pangásos szívelégtelenség van jelen, a karvedilol kedvező hatást fejt ki a hemodinamikára, a bal kamrai ejekciós frakcióra és a bal kamra méretére. A karvedilol nem fejt ki káros hatást a szérum lipid profilra, illetve az elektrolitokra. A HDL (high-density lipoprotein) és LDL (low-density lipoprotein) arány normális marad. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás és eloszlás. A per os alkalmazott karvedilol abszolút biohasznosulása kb. 25%. A plazma csúcskoncentrációt a bevétel után kb. 1 órával éri el. Az étkezés nem befolyásolja a biohasznosulást, de a plazma csúcskoncentráció elérésének ideje elnyúlik. A karvedilol erősen lipofil sajátságú vegyület. A karvedilol mintegy 98-99%-a plazmafehérjékhez kötött. Megoszlási térfogata mintegy 2 l/ttkg. Biotranszformáció. A "first pass" hatás orális alkalmazását követően mintegy 60-75%. A karvedilol igen jelentős része átalakul különböző metabolitokká, melyek nagyrészt az epével ürülnek. A karvedilol a májban, főként aromás gyűrű oxidáció és glükuronizáció révén alakul át. A fenol gyűrű demetilálása és hidroxilációja három béta-blokkoló hatással bíró aktív metabolitot eredményez. A karvedilolhoz viszonyítva ez a három aktív metabolit gyengébb értágító hatással rendelkezik. A preklinikai vizsgálatok alapján a 4'-hidroxifenol-metabolit 13-szor erősebb béta-blokkoló hatással rendelkezik, mint a karvedilol. A metabolitok koncentrációja embereknél azonban megközelítőleg 10-szer alacsonyabb, mint a karvedilolé. A karvedilol két hidroxikarbazol metabolitja igen erős antioxidáns hatással bír, 30-80-szor erősebbel, mint a karvedilol. Elimináció. A karvedilol átlagos eliminációs féléletideje 6-10 óra. A plazma clearance kb. 590 ml/perc. A kiválasztás főként az epén keresztül történik. A karvedilol elsődleges kiválasztási útja a széklet. Kis része metabolitok formájában a vesén keresztül ürül ki. Linearitás/nem-linearitás. Lineáris összefüggés van a dózis és a plazmakoncentrációk között. A debrizokvint lassan metabolizáló betegeknél a karvedilol plazmakoncentrációja 2-3-szorosa a gyors debrizokvin metabolizálókénak. Időskorúak. A karvedilol farmakokinetikáját befolyásolja az életkor; a karvedilol plazmaszintje kb. 50%-al magasabb időseknél, mint a fiatalabb egyéneknél. Májkárosodás. Egy májcirrhosisban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a karvedilol biohasznosulása négyszer nagyobb, a plazma csúcskoncentráció ötször magasabb, és a megoszlási térfogat háromszor nagyobb volt, mint egészséges egyéneknél. Vesekárosodás. Néhány hipertóniás betegnél, akiknél közepesen súlyos (kreatinin-clearance 20-30 ml/perc) vagy súlyos (kreatinin clearance <20 ml/perc) veseelégtelenség áll fenn, a karvedilol plazmakoncentrációja megközelítőleg 40-55%-al magasabb volt, mint a normál vesefunkciójú betegeknél. Az eredmények között azonban jelentős ingadozást tapasztaltak. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A patkányokon és egereken végzett vizsgálatok nem mutattak karcinogén hatást 75 mg/kg és 200 mg/kg-os dózis esetén (a maximális humán napi dózis 38-100-szorosa). A karvedilol nem mutatott mutagén hatást az emlősökkel és más állatokkal végzett in vitro és in vivo vizsgálatok során. Nagy dózisú (?200 mg/ttkg = ?100-szorosa az embereknél alkalmazott maximális napi dózisnak) karvedilol terhes patkányoknál kedvezőtlen hatást fejtett ki a terhességre és a termékenységre. A magzat fizikális növekedését és fejlődését késleltette a ?60 mg/ttkg-os dózis (?30-szorosa az embereknél alkalmazott maximális napi dózisnak). Embriotoxicitás (az embrió beágyazódása után fokozott mortalitás) előfordult, de fejlődési rendellenességet nem tapasztaltak patkányoknál és nyulaknál 200 mg/ttkg-os ill. 75 mg/ttkg-os dózis alkalmazásakor (az embereknél alkalmazott maximális napi dózis 38-100-szorosa). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Tabletták fehér átlátszatlan PVC/PVDC alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. Carvol 6,25 mg tabletta: Kiszerelési formák: 14, 28, 30, 50, 56 és 100 db tabletta. Kórházi kiszerelési formák: 50 és 100 db tabletta. Carvol 12,5 mg tabletta: Kiszerelési formák: 14, 28, 30, 50, 56 és 100 db tabletta. Kórházi kiszerelési formák: 50 és 100 db tabletta. Carvol 25 mg tabletta: Kiszerelési formák: 14, 28, 30, 50, 56 és 100 db tabletta. Kórházi kiszerelési formák: 50 és 100 db tabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Gyógyszergyár Zrt. 4042 Debrecen Pallagi út 13. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-10295/02 OGYI-T-10295/03 OGYI-T-10295/04 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. június 29. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. november 13. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2015. április 24. 13 OGYI/5335/2015 OGYI/5338/2015 OGYI/5340/2015 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A karvedilol terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs megfelelő klinikai tapasztalat. A karvedilol alkalmazása terhesség és szoptatás ideje alatt nem javasolt, csak ha az anyára vonatkozó várható előny nagyobb, mint a magzatot/újszülöttet érintő várható kockázat. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a terhesség, embrionális/magzati fejlődés, a szülés és a postnatalis fejlődés megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont). Az emberre vonatkozó lehetséges kockázat nem ismert. A béta-blokkolók csökkentik a placenta vérátáramlását, s ez intrauterin magzati halált, és éretlen illetve koraszülést eredményezhet. Továbbá a magzatnál, ill. az újszülöttnél mellékhatások jelentkezhetnek (elsősorban hypoglycaemia, bradycardia, légzésdepresszió és hypothermia). A postnatalis korban az újszülöttnél nagyobb lehet a cardialis és pulmonalis szövődmények kockázata. Az állatkísérletekből származó eredmények nem mutattak elegendő bizonyítékot a karvedilol teratogén hatására vonatkozóan (lásd 5.3 pont). A kezelést a szülés várható ideje előtt 2-3 nappal le kell állítani. Ha ez nem lehetséges, akkor az újszülöttet az első 2-3 napon folyamatos megfigyelés alatt kell tartani. Szoptatás A karvedilol lipofil tulajdonságú, és a szoptató állatokkal végzett kísérletek eredményei alapján a karvedilol és metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. Nem ismert, hogy a karvedilol kiválasztódik-e a humán anyatejbe, ezért a szoptatás nem ajánlott a karvedilolt szedő anyák számára. | 
