Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Fehér, ovális alakú, domború felületű, 10x5 mm méretű, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán "L" jelöléssel ellátva. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTeva Nederland B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 50 mg szertralint tartalmaz filmtablettánként (55,9 mg szertralin-hidroklorid formájában). Ismert hatású segédanyag: 79,65 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz povidon K30 kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát Filmbevonat hipromellóz 6 talkum propilénglikol titán-dioxid (E171) Javallat4.1 Terápiás javallatok A szertralin az alábbi megbetegedések kezelésére javallt: - Major depressziós epizódok. Major depressziós epizódok kiújulásának megelőzése. - Agorafóbiával járó vagy anélkül jelentkező pánikbetegség. - Kényszerbetegség ("Obsessive-compulsive disorder" - OCD) felnőtteknél, valamint 6-17 éves gyermekeknél és serdülőknél. - Szociális szorongásos zavar. - Poszttraumás stressz zavar ("Post-traumatic stress disorder" - PTSD) Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Kezdő adagolás Depresszió és kényszerbetegség: A szertralin-kezelést napi 50 mg-mal kell kezdeni. Pánikbetegség, poszttraumás stressz zavar (PTDS) és szociális szorongásos zavar: A kezelést napi 25 mg-mal kell kezdeni. Egy hét után a dózist napi egyszeri 50 mg-ra kell emelni. Ez az adagolási mód kimutatottan csökkenti a pánikbetegségre jellemző, a kezelés kezdetén fellépő mellékhatások előfordulási gyakoriságát. Dózisbeállítás Depresszió, OCD, pánikbetegség, szociális szorongásos zavar és PTSD Az 50 mg-os dózisra nem reagáló betegeknél előnyös lehet a dózis emelése. A dózist 50 mg-onként lehet növelni legalább 1 hetes intervallumonként, maximum 200 mg/nap adagig. A szertralin 24 órás eliminációs felezési ideje miatt a dózist heti egy alkalomnál gyakrabban nem szabad módosítani. A terápiás hatás kialakulása már 7 napon belül észlelhető. Rendszerint azonban hosszabb időre van szükség a terápiás hatás kialakulásáig, különösen kényszerbetegségben. Fenntartó kezelés Hosszú távú kezelés során az adagokat a legkisebb hatásos szinten kell tartani, a terápiás választól függő további módosításokkal. Depresszió A hosszabb ideig tartó kezelés a major depressziós epizódok (MDE) kiújulásának megelőzésére is alkalmas lehet. Az esetek többségében erre a célra az aktuális epizód kezelésére alkalmazott dózis javasolt. Depresszióban szenvedő betegeket elegendő ideig, legalább 6 hónapig kell kezelni a tünetmentesség biztosítása érdekében. Pánikbetegség és kényszerbetegség: Pánikbetegségben és kényszerbetegségben a folyamatos kezelést rendszeresen felül kell vizsgálni, mivel ezen betegségeknél a relapszus prevencióját nem mutatták ki. Idősek Időseknél a szertralint elővigyázatossággal kell adagolni, a hyponatraemia fokozott kockázata miatt (lásd 4.4 pont). Májkárosodás A szertralin alkalmazása májbetegségben szenvedő betegeknél elővigyázatosságot igényel. Májkárosodásban alacsonyabb dózist vagy ritkább adagolást kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Mivel klinikai adat nem áll rendelkezésre, súlyos májkárosodás esetén a szertralin nem adható (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás Nincs szükség a szertralin dózisának módosítására vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Kényszerbetegségben szenvedő gyermekek és serdülők 13-17 év között: A kezdő dózis napi egyszer 50 mg. 6-12 év között: A kezdő dózis napi egyszer 25 mg. A dózis egy hét után napi 50 mg-ra emelhető. A kívánt válasz elmaradása esetén a dózis szükség szerint néhány hetes időszak alatt 50 mg-mal növelhető. A maximális adag napi 200 mg. A gyermekek felnőttekéhez képest általában alacsonyabb testtömegét figyelembe kell venni a dózis 50 mg fölé való emelésekor. A dózis egy hétnél rövidebb intervallumon belül nem módosítható. A szertralint major depresszióban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél nem találták hatásosnak. Nem áll rendelkezésre adat 6 évesnél fiatalabb gyermekekre vonatkozóan (lásd még a 4.4 pont). Az alkalmazás módja A Sertadepi filmtablettát naponta egyszer, reggel vagy este kell bevenni. A Sertadepi filmtabletta étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. A szertralin leállításakor jelentkező megvonási tünetek A kezelés hirtelen megszakítását kerülni kell. A szertralin-kezelés abbahagyásakor a dózist fokozatosan, legalább 1-2 hetes időszak alatt kell csökkenteni, hogy a megvonási reakciók kockázatát mérsékeljük (lásd 4.4 és 4.8 pont). Ha a dóziscsökkentést követően vagy a terápia megszakításakor nem tolerálható tünetek jelentkeznek, fontolóra kell venni a korábban előírt adag visszaállítását. Ezt követően a kezelőorvos folytathatja a dózis leépítését, de még nagyobb fokozatossággal. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Egyidejű kezelés irreverzíbilis monoamino-oxidáz-gátlókkal (MAOI) ellenjavallt a szerotonin-szindróma kockázata miatt, melynek tünetei közé tartozik például az izgatottság, a tremor és a hyperthermia. A szertralin-kezelés nem kezdhető el az irreverzíbilis MAOI-kezelés befejezését követően legalább 14 napig. A szertralin alkalmazását az irreverzíbilis MAO-gátlókkal történő kezelés megkezdése előtt legalább 7 nappal abba kell hagyni (lásd 4.5 pont). Pimozid egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Szerotonin szindróma (SS) vagy neuroleptikus malignus szindróma (NMS) SSRI-kkel, köztük a szertralinnal történő kezelés során potenciálisan életet veszélyeztető szindrómák, mint a szerotonin szindróma (SS) vagy neuroleptikus malignus szindróma (NMS) kialakulását jelentették. Az SSRI-k és egyéb szerotonerg gyógyszerek (beleértve egyéb szerotonerg antidepresszánsokat, amfetaminokat, triptánokat is), szerotonin metabolizmust gátló gyógyszerek (beleértve a MAO-gátlókat is, pl. metilénkéket), antipszichotikumok, egyéb dopamin antagonisták és opiátok (például buprenorfin) együttes alkalmazása fokozza az SS vagy a NMS kialakulásának kockázatát. A betegeket szorosan monitorozni kell az SS vagy NMS jeleinek és tüneteinek kialakulása tekintetében (lásd 4.3 pont). Átállítás szelektív szerotonin újrafelvétel gátlókról (SSRI), antidepresszánsokról vagy kényszerbetegségben alkalmazott szerekről Korlátozott mértékben állnak rendelkezésre ellenőrzött tapasztalatok az SSRI-kről, antidepresszánsokról vagy kényszerbetegségben alkalmazott gyógyszerekről szertralinra való átállítást, ill. annak optimális időzítését illetően. Gondos és körültekintő orvosi mérlegelés szükséges, különösen a hosszú hatású szerek, mint például fluoxetin alkalmazása esetében. Egyéb szerotonerg gyógyszerek, pl. triptofán, fenfluramin, és 5-HT-agonisták. A lehetséges farmakodinámiás interakció veszélye miatt a szertralin óvatosan adható együtt, illetve együttadása kerülendő az olyan gyógyszerekkel, amelyek fokozzák a szerotonerg neurotranszmisszió hatásait, mint például az amfetaminok, triptofán, a fenfluramin, az 5-HT-agonisták vagy a gyógynövény orbáncfű (Hypericum perforatum). QTc-megnyúlás/Torsades de Pointes (TdP) A forgalomba hozatalt követően a szertralin alkalmazásával kapcsolatban QTc-megnyúlás és TdP eseteiről számoltak be. Az esetek leginkább olyan betegeknél jelentkeztek, akiknél a QTc-megnyúlás/TdP más kockázati tényezői is fennálltak. A QTc-megnyúlásra kifejtett hatást egy egészséges önkéntesekkel végzett alapos QTc-vizsgálatban igazolták, amelyben az expozíció és a válasz között statisztikailag szignifikáns összefüggés állt fenn. Ezért a szertralint elővigyázatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél a QTc-megnyúlás további kockázati tényezői is jelen vannak, például szívbetegség, hypokalaemia vagy hypomagnesaemia, a QTc-megnyúlás családi kórelőzménye, bradycardia és a QTc-intervallumot megnyújtó gyógyszerek egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 és 5.1 pont). Mánia vagy hipománia aktiválódása Mánia/hipománia megjelenéséről számoltak be antidepresszánsokkal, ill. kényszerbetegségben alkalmazott gyógyszerekkel, köztük szertralinnal kezelt betegek kis hányadánál. A szertralin ezért kellő óvatossággal alkalmazható olyan betegeknél, akik anamnézisében mánia/hipománia szerepel. Ilyen esetben szoros orvosi felügyelet szükséges. A szertralin adagolását minden olyan betegnél meg kell szakítani, aki mániás fázisba kerül. Skizofrénia Skizofréniás betegeknél a pszichotikus tünetek súlyosbodhatnak. Görcsrohamok Szertralin-kezelés során görcsrohamok jelentkezhetnek; instabil epilepsziában szenvedő betegeknél kerülni kell a szertralin alkalmazását és a kellően stabil állapotú betegeket szoros ellenőrzés alatt kell tartani. Rohamok jelentkezése setén a kezelést meg kell szakítani. Öngyilkosság/öngyilkossági gondolatok vagy a klinikai állapot rosszabbodása Depresszió esetén fokozott az öngyilkossági gondolatok, az önkárosító magatartás és az öngyilkosság (öngyilkossággal kapcsolatos események) megjelenésének veszélye. A kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel előfordulhat, hogy a kezelés első néhány hete alatt vagy még később sem történik javulás, a betegeket az állapotuk javulásáig szoros ellenőrzés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság veszélye a gyógyulás korai szakaszában fokozódhat. Más, olyan pszichiátriai állapotokban is jelentkezhet az öngyilkossággal kapcsolatos események fokozott kockázata, melyek kezelésére a szertralin szintén rendelhető. Ezen állapotok major depresszióval is együtt járhatnak. Az egyéb pszichiátriai kórképekkel kezelt betegek esetében ezért ugyanazokra az elővigyázatossági intézkedésekre van szükség, mint a major depresszióval kezelt betegeknél. Azok a betegek, akiknek kórelőzményében öngyilkossággal kapcsolatos események szerepelnek, vagy akiket jelentős mértékben foglalkoztatnak öngyilkossági gondolatok a terápia megkezdése előtt, fokozott kockázatnak vannak kitéve az öngyilkossági gondolatok és kísérletek előfordulását illetően, ezért a kezelés során gondos megfigyelést igényelnek. Pszichiátriai betegségben szenvedő felnőttek bevonásával végzett, antidepresszánsokat vizsgáló, placebokontrollos klinikai vizsgálatok meta-analízise kimutatta, hogy a 25 évnél fiatalabb, antidepresszánst szedő betegeknél nagyobb az öngyilkos magatartás kockázata, mint a placebót szedők esetében. A betegeket, különösen a magas kockázatú csoportba tartozókat, a gyógyszeres kezelés során gondos felügyelet alatt kell tartani, főként a terápia kezdetén és a dózismódosításokat követően. A betegek (és gondviselőik) figyelmét fel kell hívni arra, hogy figyeljék a klinikai rosszabbodás, az öngyilkos magatartás vagy öngyilkossági gondolatok, vagy szokatlan magatartásbeli változások esetleges megjelenését, és ha valamelyik tünetet észlelik, sürgősen forduljanak orvoshoz. Szexuális zavar A szelektív szerotonin visszavétel gátlók (SSRI-k)/szerotonin-noradrenalin visszavétel gátlók (SNRI-k) szexuális diszfunkció tüneteit okozhatják (lásd 4.8 pont). Beszámoltak olyan, hosszan tartó szexuális diszfunkcióról is, ahol a tünetek a SSRI/SNRI leállítása ellenére sem szűntek meg. Gyermekek és serdülők A szertralin nem alkalmazható 18 év alatti gyermekek és serdülők kezelésére, kivéve a kényszerbetegségben szenvedő 6-17 éves betegeket. Klinikai vizsgálatok során az antidepresszánsokkal kezelt gyermekek és serdülők körében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg öngyilkossággal kapcsolatos eseményeket (öngyilkossági kísérlet, öngyilkossági gondolatok), ill. ellenséges magatartást (túlnyomórészt agressziót, ellenkezést, dühöt), mint a placebóval kezelt csoportban. Ha azonban klinikai indokok alapján a kezelés mellett döntenek, akkor a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani ezek megjelenése tekintetében. Továbbá gyermekeknél és serdülőknél a növekedésre, nemi érésre, kognitív és magatartásbeli fejlődésre vonatkozó hosszú távú biztonságosságra vonatkozóan csak korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre. Néhány esetben a forgalomba hozatalt követően a növekedés visszamaradásáról és a pubertás késéséről számoltak be. A klinikai jelentőség és az ok-okozati összefüggés még nem tisztázott (a vonatkozó preklinikai biztonságossági adatokért lásd az 5.3 pontot). A kezelőorvosnak ellenőriznie kell ezek tekintetében is a hosszú távú kezelésben részesülő gyermekgyógyászati betegeket a növekedésre és fejlődésre vonatkozóan. Rendellenes vérzés/haemorrhagia Az SSRI szerek alkalmazásával kapcsolatban beszámoltak vérzéses rendellenességekről, köztük bőrvérzésről (ecchymosis és purpura), valamint egyéb haemorrhagiás eseményekről, például gastrointestinalis vagy gynaecologiai vérzésről, köztük halálos kimenetelű vérzésekről is. Az SSRI-k/SNRI-k fokozhatják a post partum vérzés kockázatát (lásd: 4.6 és 4.8 pont). Óvatosság javasolt SSRI-t szedő betegeknél, különösen, ha egyidejűleg thrombocyta-funkciót befolyásoló gyógyszereket (pl. antikoagulánsok, atípusos antipszichotikumok, fenotiazinok, triciklikus antidepresszánsok, acetilszalicilsav, nem szteroid gyulladásgátlók [NSAID-ok]) is kapnak, valamint olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében vérzéses betegség szerepel (lásd 4.5 pont). Hyponatraemia SSRI- vagy SNRI-, köztük a szertralin-kezelés eredményeképp hyponatraemia jelentkezhet. Sok esetben a hyponatraemia a fokozott antidiuretikus hormon szekréciós szindróma (SIADH - syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion) következményeként alakul ki. Beszámoltak 110 mmol/l szérum nátriumszinttel járó esetekről. Az idős betegek fokozottan veszélyeztetettek lehetnek az SSRI- és SNRI-vel járó hyponatraemia kialakulásának szempontjából. Szintén magasabb kockázatúak a diuretikumokat szedő vagy volumenhiányban szenvedő betegek (lásd "Alkalmazás időseknél"). Tüneti hyponatraemia esetén megfontolandó a szertralin-kezelés megszakítása és megfelelő orvosi intézkedéseket kell alkalmazni. Hyponatraemia jele lehet pl. a fejfájás, koncentrálási nehézség, memóriakárosodás, zavartság, gyengeség és járási bizonytalanság, ami esésekhez vezethet. Súlyosabb és/vagy akut esetben jelentkezhet hallucináció, syncope, görcsroham, kóma, légzésleállás és halál. A szertralin-kezelés abbahagyásakor észlelt megvonási tünetek A kezelés abbahagyásakor a megvonási tünetek gyakoriak, különösen, ha az hirtelen történik (lásd 4.8 pont). Klinikai vizsgálatokban a szertralinnal kezelt betegeknél jelentett megvonási reakciók előfordulási gyakorisága a szertralin szedését abbahagyóknál 23% volt, összehasonlítva a szertralin-kezelésben továbbra is részesülő betegek 12%-ával. A megvonási tünetek jelentkezésének kockázata több tényezőtől függhet, pl. a kezelés időtartamától, az alkalmazott dózistól, valamint a dóziscsökkentés mértékétől. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a szédülés, érzészavarok (pl. paraesthesia), alvászavarok (álmatlanság vagy túl élénk álmok), agitáció vagy szorongás, hányinger és/vagy hányás, tremor, fejfájás. Általában ezek a tünetek enyhék illetve közepesen súlyosak, azonban néhány beteg esetében az intenzitást tekintve súlyosak is lehetnek. A tünetek rendszerint a kezelés megszakítását követő néhány napon belül jelennek meg, de beszámoltak olyan esetekről is, mikor ezek a tünetek egy adagot véletlenül kihagyó betegeknél jelentkeztek. A tünetek általában 2 héten belül maguktól megszűnnek, egyes betegeknél azonban hosszabb ideig fennállhatnak (2-3 hónapig vagy tovább). A szertralin-kezelést ezért fokozatosan ajánlott megszüntetni, az adag néhány hét vagy hónap alatt történő csökkentésével, a beteg szükségleteinek megfelelően (lásd 4.2 pont). Akathisia/pszichomotoros nyugtalanság A szertralin alkalmazása összefüggésbe hozható akathisia (pszichomotoros nyugtalanság) kialakulásával, amit szubjektíve kellemetlen vagy lehangoló nyugtalanság és mozgáskényszer jellemez: a beteg képtelen egy helyben ülni vagy állni. Ez az állapot legnagyobb valószínűséggel a kezelés első néhány hetében jelentkezhet. Ilyenkor a dózis növelése káros lehet. Májkárosodás A szertralin nagymértékben a májban metabolizálódik. Egy ismételt adagokkal végzett farmakokinetikai vizsgálatban enyhe fokú, stabil cirrhosisos betegeknél meghosszabbodott eliminációs felezési időt és körülbelül háromszorosára nőtt AUC- és Cmax-értéket mutattak ki az egészségesekhez képest. A két csoport között nem figyeltek meg jelentős különbséget a plazmafehérjékhez való kötődésben. Májbetegségben a szertralint megfelelő körültekintéssel kell alkalmazni. Megfontolandó alacsonyabb dózisok adása vagy a ritkább adagolás. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a szertralin nem alkalmazható (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás A szertralin nagymértékben metabolizálódik, a változatlan formájú gyógyszer vizelettel történő kiválasztása az elimináció elhanyagolható módja. Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban (30-60 ml/perc kreatinin-clearence), illetve közepesen súlyos és súlyos fokú vesekárosodásban (10- 29 ml/perc kreatinin-clearence) szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatokban az ismételt adagok farmakokinetikai paraméterei (AUC0-24 vagy Cmax) nem különböztek szignifikánsan a kontrollokétól. A szertralin adagolását nem kell módosítani a vesekárosodás súlyossági foka alapján. Alkalmazás időseknél Több mint 700, idős (65 év feletti) beteg vett részt klinikai vizsgálatokban. Idős korban a mellékhatások jellege és előfordulási gyakorisága hasonló volt a fiatalabb betegekéhez. Az SSRI- vagy SNRI-, köztük a szertralin-kezelés során azonban előfordulhat a kezeléssel összefüggésbe hozható, klinikailag jelentős hyponatraemia, mely mellékhatás tekintetében az idős betegek különösen veszélyeztetettek (lásd 4.4 pont "Hyponatraemia"). Diabetes Diabeteses betegeknél egy SSRI-vel történő kezelés megváltoztathatja a szénhidrát anyagcserét. Szükségessé válhat az inzulin és/vagy per os szedett antidiabetikumok adagolásának módosítása. Elektrosokk- kezelés Nem állnak rendelkezésre az elektrosokk-kezelés és a szertralin kombinált alkalmazásának kockázatait vagy előnyeit értékelő vizsgálatok. Grépfrútlé A szertralin alkalmazása grépfrútlével nem javasolt (lásd 4.5 pont). A vizeletvizsgálatokat befolyásoló kölcsönhatások Szertralint alkalmazó betegeknél álpozitív eredményekről számoltak be az imunoassay módszerrel végzett benzodiazepin-kimutatás során. Ez akkor következhet be, ha a szűrővizsgálat nem eléggé specifikus. Álpozitív teszteredmények a szertralin-kezelés befejezése utáni néhány napban is várhatók. Az eredményeket megerősítő további vizsgálatok (mint pl. gázkromatográfia/tömegspektrometria) elkülönítik a szertralint a benzodiazepinektől. Zárt zugú glaucoma Az SSRI-k, köztük a szertralin, hatással lehet a pupilla méretére, ami mydriasishoz vezet. Ez a midriatikus hatás potenciálisan szűkíti a szemzugot, így megnövekedett szembelnyomást és zárt zugú glaucomát eredményez, különösen az erre hajlamos betegeknél. A szertralint ezért óvatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akik kórtörténetében zárt zugú glaucoma szerepel. Segédanyagok Laktóz Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A klinikai-farmakológiai vizsgálatok szerint a szertralinnak nincs hatása a pszichomotoros teljesítményre. Mint pszichotróp gyógyszer azonban ronthatja a potenciálisan veszélyes feladatok elvégzéséhez, mint pl. a gépjárművezetéshez vagy gépek kezeléséhez szükséges mentális vagy fizikai képességeket, a beteget ennek megfelelően figyelmeztetni kell. 4.9 Túladagolás Toxicitás A szertralinnak a túladagolásra vonatkozó biztonsági sávja a betegcsoporttól és az együtt alkalmazott gyógyszerektől függ. Haláleseteket is leírtak szertralin túladagolással összefüggésben, önmagában vagy egyéb gyógyszerekkel és/vagy alkohollal való kombinációban. Ezért minden túladagolást erélyesen kell kezelni. Tünetek A túladagolás tünetei között szerepelnek a szerotonin-mediált mellékhatások, pl. aluszékonyság, gastrointestinalis zavarok (pl. hányinger, hányás), tachycardia, tremor, agitáció és szédülés. Kómáról is beszámoltak, bár kisebb gyakorisággal. QTc megnyúlás/Torsades de Pointes eseteit jelentették szertralin túladagolást követően, ezért folyamatos EKG megfigyelés javasolt minden esetben, amikor szertralin-túladagolás merül fel (lásd 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Kezelés A szertralinnak nincs specifikus antidotuma. Ajánlott a légutak átjárhatóságát biztosítani és fenntartani, valamint biztosítani a megfelelő oxigenizációt és ventillációt, ha szükséges. Aktív szén, ami erélyes hashajtással együtt alkalmazható, a gyomormosással egyenlő hatékonyságú vagy annál hatékonyabb is lehet, túladagolás alkalmával megfontolandó. Hánytatás nem javasolt. A szívműködés (pl. EKG) és az életfunkciók monitorozása is ajánlott, általános tüneti és szupportív kezelés mellett. A szertralin nagy eloszlási térfogata miatt nem valószínű, hogy a forszírozott diurézis, dialízis, hemoperfúzió és cseretranszfúzió hatásos lenne. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Ellenjavallt Monoamino-oxidáz(MAO)-gátlók - Irreverzíbilis MAO-gátlók (pl. szelegilin): A szertralin nem alkalmazható egyidejűleg irreverzíbilis MAO-gátlókkal, például a szelegininnel. A szertralin-kezelés nem kezdhető el az irreverzíbilis MAO-gátló kezelés befejezését követően legalább 14 napig. A szertralin alkalmazását az irreverzíbilis MAO-gátlókkal történő kezelés megkezdése előtt legalább 7 nappal abba kell hagyni (lásd 4.3 pont). - Reverzíbilis, szelektív MAO-A-gátlók (pl. moklobemid): A szerotonin-szindróma kockázata miatt a szertralin nem adható egyidejűleg reverzíbilis és szelektív MAO-gátlókkal, mint például a moklobemiddel. Reverzíbilis MAOI-kezelést követően 14 napnál rövidebb kiürülési periódus alkalmazható a szertralin-kezelés megkezdése előtt. Javasolt a szertralin elhagyása legalább 7 nappal a reverzíbilis MAOI-kezelés megkezdése előtt (lásd 4.3 pont). - Reverzíbilis, nem szelektív MAO-gátlók (linezolid): Az antibiotikum linezolid egy gyenge, nem szelektív MAO-gátló, mely nem alkalmazható egyidejűleg szertralinnal kezelt betegeknél (lásd 4.3 pont). Súlyos mellékhatásokról számoltak be azoknál a betegeknél, akiknél nemrég állították le a MAOI-t (pl. metilénkéket) és szertralinra állították be őket, vagy a MAOI-kezelés megkezdése előtt nem sokkal hagyták abba a szertralin-kezelést. Ezen mellékhatások közé tartoznak a tremor, myoclonus, diaphoresis, hányinger, hányás, kipirulás, szédülés és hyperthermia a neuroleptikus malignus szindrómára hasonlító jellemzőkkel, görcsrohamok, halál. Pimozid Egyszeri, alacsony dózisú (2 mg) pimozid egyidejű adagolásával végzett vizsgálatban a pimozidszint kb. 35%-os emelkedése volt kimutatható. A megnövekedett szérumszintek nem társultak EKG-változással. Mivel a kölcsönhatás mechanizmusa nem ismert, a pimozid szűk terápiás indexe miatt a szertralin és a pimozid egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Egyidejű alkalmazása szertralinnal nem javasolt Központi idegrendszeri depresszánsok és alkohol Napi 200 mg szertralin egyidejű alkalmazása egészséges egyéneknél nem fokozta az alkohol, a karbamazepin, a haloperidol vagy a fenitoin kognitív, illetve pszichomotoros teljesítményére gyakorolt hatását, mindazonáltal a szertralin és az alkohol egyidejű alkalmazása nem ajánlott. Egyéb szerotonerg szerek Lásd 4.4 pont. Ugyancsak óvatosság javasolt a fentanil (általános érzéstelenítésben vagy krónikus fájdalom kezelésében történő alkalmazása során), egyéb szerotonerg gyógyszerek (beleértve egyéb szerotonerg antidepresszánsokat, amfetaminokat, triptánokat) és egyéb opiátok (például buprenorfin) alkalmazása során. Különleges figyelmeztetések QT-szakasz megnyúlását okozó gyógyszerek A QTc-szakasz megnyúlását okozó gyógyszerekkel (pl. néhány antipszichotikum és antibiotikum) való egyidejű alkalmazás esetén megemelkedhet a QTc-megnyúlás és/vagy a kamrai arrhythmiák (pl. TdP) kialakulásának kockázata (lásd 4.4 és 5.1 pont). Lítium Egy egészséges önkéntesekkel végzett, placebokontrollos vizsgálatban a szertralin és a lítium együttes adagolása nem változtatta meg jelentősen a lítium farmakokinetikáját, de a tremor fokozódását eredményezte a placebóhoz képest, ami esetleges farmakodinámiás kölcsönhatásra utal. Szertralin és lítium egyidejű alkalmazásakor a beteget megfelelően monitorozni kell. Fenitoin Egy egészséges önkéntesekkel végzett, placebokontrollos vizsgálat arra utal, hogy a krónikusan alkalmazott napi 200 mg szertralin nem okoz klinikailag jelentős gátlást a fenitoin metabolizmusában. Mindazonáltal, mivel néhány esetismertetésben felmerült a szertralint alkalmazó betegeknél a magas fenitoin-expozíció, ajánlott a fenitoin plazmaszintjének monitorozása a szertralin-kezelés megkezdése után, a fenitoin dózisának megfelelő módosításával. Fenitoin egyidejű adása csökkent szertralin plazmaszintet eredményezhet. Nem zárható ki, hogy az egyéb CYP3A4 induktorok, pl. a fenobarbitál, karbamazepin, közönséges orbáncfű, rifampicin, csökkentik a szertralin szérumszintjét. Triptánok A forgalomba hozatalt követően ritkán beszámoltak gyenge, hyperreflexiás, inkoordinációs zavarban szenvedő, zavart, szorongó és izgatott betegekről a szumatriptán és a szertralin egyidejű alkalmazását követően. A szerotonin-szindróma tünetei megjelenhetnek az ugyanebbe a csoportba (triptánok) tartozó egyéb gyógyszerekhez kapcsolódóan is. Ha a triptánok és szertralin egyidejű alkalmazása klinikailag indokolt, javasolt a beteg megfelelő megfigyelése (lásd 4.4 pont). Warfarin Napi 200 mg szertralin egyidejű alkalmazása warfarinnal a protrombinidő kis, de statisztikailag szignifikáns növekedését okozta, mely néhány ritka esetben az INR-értéket befolyásolhatja. Ennek megfelelően a protrombinidőt gondosan monitorozni kell a szertralin-kezelés elindításakor vagy leállításakor. Egyéb gyógyszerkölcsönhatások, digoxin, atenolol, cimetidin Cimetidinnel való egyidejű alkalmazás a szertralin clearence-ében jelentős csökkenést okozott. Ezen változások klinikai jelentősége nem ismert. Az atenolol béta-adrenerg blokkoló képességére a szertralin nem volt hatással. Nem tapasztaltak kölcsönhatást napi 200 mg szertralin és a digoxin között sem. A thrombocyta-funkcióra ható gyógyszerek A vérzés kockázata fokozódhat, ha SSRI-ket, köztük a szertralint thrombocyta-funkciókra ható gyógyszerekkel (pl. NSAID-ok, acetilszalicilsav, tiklopidin) vagy egyéb olyan gyógyszerekkel alkalmazzák egyidejűleg, amelyek megnövelhetik a vérzés veszélyét (lásd 4.4 pont). Neuromuszkuláris blokkolók Az SSRI-k csökkenthetik a plazma kolinészteráz aktivitást, ami a mivakurium vagy egyéb neuromuszkuláris blokkolók neuromuszkuláris blokkoló hatástartamának meghosszabbodását eredményezi. A citokróm P450 (CYP) enzim által metabolizált gyógyszerek A szertralinnak enyhe-közepes fokú CYP2D6-inhibitor hatása lehet. Napi 50 mg szertralin tartós adagolása mellett az egyensúlyi dezipramin (a CYP2D6 izoenzim-aktivitás markere) plazmaszint mérsékelt (átlagosan 23-37%-os) emelkedését igazolták. Klinikailag releváns kölcsönhatások fordulhatnak elő egyéb, szűk terápiás indexű CYP2D6-szubsztrátokkal való együttadáskor, mint az 1C osztályba tartozó antiarrhythmiás szerekkel (pl. propafenon, flekainid), triciklikus antidepresszánsokkal, típusos antipsychotikumokkal, főként magasabb szertralin adagok alkalmazása esetén. A szertralinnak nincs klinikailag jelentős mértékű CYP3A4, CYP2C9 és CYP1A2 gátló hatása. Ezt a CYP3A4 szubsztrátokkal (endogén kortizol, karbamazepin, terfenadin, alprazolam), a CYP2C19 szubsztrát diazepammal és a CYP2C9 szubsztrát tolbutamiddal, glibenklamiddal és fenitoinnal végzett in vivo kölcsönhatás-vizsgálatok is megerősítették. In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a szertralinnak csak kismértékben van, vagy nincs CYP1A2-t gátló hatása. Egy, 8, egészséges japán önkéntessel végzett keresztezett vizsgálatban napi 3 pohár grépfrútlé fogyasztása körülbelül 100%-kal növelte a szertralin plazmaszintjét. Ezért a szertralin-kezelés alatt kerülendő a grépfrútlé fogyasztása (lásd 4.4 pont). A grépfrútlével létrejövő interakciós vizsgálat alapján nem zárható ki, hogy szertralin és potens CYP3A4-gátlók, pl. proteázgátlók, ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol, klaritromycin, telithromicin és nefazodon egyidejű alkalmazása még nagyobb mértékben növeli a szertralin expozíciót. Ez a közepes CYP3A4-gátlókra, pl. az aprepitantra, eritromicinre, flukonazolra, verapamilra és diltiazemre is vonatkozik. A szertralin-kezelés alatt kerülendő a potens CYP3A4-gátlók alkalmazása. A szertralin plazmaszintek a CYP2C19 enzimen lassan metabolizáló egyéneknél megközelítően 50%-kal magasabbak voltak, mint a gyorsan metabolizáló egyéneknél (lásd 5.2 pont). Az erős CYP2C19-enzim gátlókkal, pl. omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol, fluoxetin, fluvoxamin létrejövő interakció nem zárható ki. A szertralin és metamizol (amely a metabolizáló enzimek, köztük a CYP2B6 és a CYP3A4 induktora) együttes alkalmazása a szertralin plazmakoncentrációjának csökkenését okozhatja, amely a klinikai hatásosság potenciális csökkenésével járhat. Ezért a metamizol és a szertralin egyidejű alkalmazásakor óvatosság szükséges; a klinikai választ és/vagy a gyógyszer szintjét megfelelően ellenőrizni kell. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Leggyakoribb mellékhatás a hányinger. A szociális szorongás zavar kezelésekor szertralinnal kezelt férfiaknál 14%-ban jelentkezett szexuális diszfunkció (ejakulációs zavar) a placebóval kezeltek 0%-ához képest. Ezek a mellékhatások dózisfüggőek, és a kezelés folytatása mellett gyakran átmeneti jellegűek. Kettős vak, placebokontrollos vizsgálatok során, a kényszerbetegség, pánikbetegség, PTSD és szociális szorongás zavar indikációkban megfigyelt mellékhatás-profilok hasonlóak voltak azokhoz, amelyeket a depressziós betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban észleltek. Az 1. táblázat a forgalomba hozatalt követően tapasztalt (nem ismert gyakoriságú), valamint a depresszió, kényszerbetegség, pánikbetegség, PTSD és szociális szorongás zavar indikációkban (összesen 2542, szertralinnal és 2145, placebóval kezelt beteg bevonásával) végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatásokat összegzi. Az 1. táblázatban felsorolt bizonyos mellékhatások intenzitása és előfordulási gyakorisága a kezelés folytatása mellett csökkenhet, és általában nem vezet a terápia megszakításához. 1. táblázat: Mellékhatások A depresszió, kényszerbetegség, pánikbetegség, PTSD és szociális szorongás zavar indikációkban végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatok során megfigyelt mellékhatások előfordulási gyakorisága. Összevont analízis és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok. Szervrendszer-osztály Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100- <1/10) Nem gyakori (?1/1000- <1/100) Ritka (?1/10 000- <1/1 000) Nem ismert gyakoriságú (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Fertőző betegségek és parazita-fertőzések felső légúti fertőzés, pharyngitis, rhinitis gastroenteritis, otitis media diverticulitis§ Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) neoplasma Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek lymphadenopathia, thrombocytopenia*§, leukopenia*§ Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenység*, szezonális allergia* anaphylactoid reakció* Endokrin betegségek és tünetek hypothyreosis* hyperprolactinaemia, nem megfelelő antidiuretikus hormonszekréció*§ Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek csökkent étvágy, megnövekedett étvágy* hypercholesterinaemia, diabetes mellitus*, hypoglycaemia, hyperglykaemia*§, hyponatraemia*§ Pszichiátriai kórképek insomnia szorongás*, depresszió*, agitáció*, csökkent libido*, idegesség, deperszonalizáció, rémálom, bruxismus (fogcsikorgatás)* öngyilkossági gondolatok/viselke-dés, psychoticus zavar*, gondolkodási zavar, apathia, hallucináció*, agresszió*, euphorikus hangulat*, paranoia konverziós zavar*§, paroniria*§, gyógyszerfüggőség, alvajárás, korai magömlés Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés, fejfájás*, szomnolen-cia tremor, mozgászavarok (köztük extrapyramidalis tünetek, mint például hyperkinesia, izomtónus fokozódás [izom-hypertonia], dystonia, fogcsikorgatás vagy járászavar), paraesthesia*, izomtónus fokozódás (izom-hypertonia)*, figyelemzavar, ízérzészavar amnesia, hypaesthesia*, önkéntelen izomkontrakciók*, ájulás*, hyperkinesia*, migrén*, convulsio*, testhelyzetváltozást követő szédülés, koordinációs zavar, beszédzavar kóma*, akathisia (lásd 4.4 pont), dyskinesia, hyper-aesthesia, cereobro-vascularis spasmus (köztük reverzibilis cerebralis vaso-constrictio szindróma és Call-Fleming-szindróma)*§, psycho-motoros nyugtalanság*§ (lásd 4.4 pont), érzészavar, choreo-athetosis§, a szerotonin szindrómához* vagy a neuroleptikus malignus szindrómához társuló jeleket és tüneteket is jelentettek: egyes esetekben a szerotonerg gyógyszerek egyidejű alkalmazása-kor, amely közé tartozott az izgatottság, zavartság, fokozott verejtékezés, diarrhoea, láz, hypertonia izom-merevség és tachycardia§ Szembetegségek és szemészeti tünetek látászavar* mydriasis* scotoma, glaucoma, diplopia, photophobia hyphaema, egyenlőtlen tágasságú pupillák*§, látáscsökkenés§, könnytermelési zavar maculopathia A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei tinnitus* fülfájás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek palpitatio* tachycardia*, szívbetegség myocardialis infarctus*§, Torsades de Pointes*§ (lásd 4.4, 4.5 és 5.1 pont), bradycardia, QTc megnyúlás* (lásd 4.4, 4.5 és 5.1 pont) Érbetegségek és tünetek hőhullámok* rendellenes vérzés (mint például gastrointestinalis vérzés)*, hypertonia*, kipirulás, haematuria perifériás ischaemia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek ásítozás* dyspnoe, epistaxis*, bronchospasmus* hyper-ventillatio, interstitialis tüdőbetegség*§, laryngo-spasmus, dysphonia, stridor*§, hypoventillatio, csuklás Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek hányinger, diarrhoea, száj-szárazság dyspepsia, székrekedés*, hasi fájdalom*, hányás*, flatulencia melaena, a fogak betegségei, oesophagitis, glossitis, aranyér, fokozott nyáltermelés, dysphagia, eructatio, a nyelv betegségei a száj(nyálkahártya) kifekélyesedése, pancreatitis*§, haematochezia, a nyelv kifekélyesedése, stomatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek kóros májműködés, súlyos hepaticus események (köztük hepatitis, icterus és májelégtelenség) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei hyperhidrosis, bőrkiütés* periorbitalis oedema*, urticaria*, alopecia*, pruritus*, purpura*, dermatitis, száraz bőr, arcödéma, hideg verejték ritkán beszámoltak súlyos, bőrön jelentkező mellék-hatásokról (SCAR): pl. Stevens-Johnson-szindróma* és epidermalis necrolysis*§, bőrreakciók*§, photo-sensitivitás§, angiooedema, a szőr szerkezetének rendellenessége, a bőr rendellenes szaga, bullosus dermatitis, follicularis bőrkiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei hátfájás, arthralgia*, myalgia osteoarthritis, izomrángás, izomgörcsök*, izomgyengeség rhabdo-myolysis*§, csontbetegségek szájzár* Vese- és húgyúti betegségek és tünetek pollakisuria, vizeletürítési zavar, vizeletretenció, vizelet-incontinencia*, polyuria, nycturia vizeletindítási nehézség*, oliguria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek ejakulációs zavar szabálytalan menstruáció*, erectilis dysfunctio szexuális zavar (lásd 4.4 pont), menorrhagia, vaginalis vérzés, női szexuális zavar (lásd 4.4 pont) galactorrhoea*, atrophiás vulvovaginitis, hüvelyi folyás (fluor), balano-posthitis*§, gynaeco-mastia*, priapismus* poszt partum vérzés#M Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fáradtság* rossz közérzet*, mellkasi fájdalom*, gyengeség*, láz* perifériás oedema*, hidegrázás, járászavar*, szomjúság hernia, csökkent gyógyszertolerancia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei testtömeg-növekedés* az alanin-aminotranszferaráz aktivitás fokozódása*, az aszpartát-aminotranszferáz aktivitás fokozódása*, testtömegcsökkenés* emelkedett szérumkoleszterin-szint*, kóros klinikai laboratóriumi eredmények, kóros spermatogram, a thrombocyta-funkció megváltozása*§ Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények sérülés Sebészeti és egyéb orvosi beavatkozások és eljárások vazodilatáció * A forgalomba hozatalt követően azonosított gyógyszermellékhatások § A gyógyszermellékhatás gyakorisága a 95%-os megbízhatósági tartomány becsült felső határértéke alapján, a "Hármas szabály" figyelembevételével. #M Ezt az eseményt az SSRI/SNRI-k teljes terápiás csoportjára vonatkozóan jelentették (lásd 4.4 és 4.6 pont). A szertralin-kezelés abbahagyásakor észlelt megvonási tünetek A kezelés abbahagyása (különösen, ha az hirtelen történt) gyakran vezet megvonási tünetekhez. Szédülés, érzészavarok (pl. paraesthesia), alvászavarok (pl. álmatlanság, túl élénk álmok), agitáció vagy szorongás, hányinger és/vagy hányás, tremor és fejfájás a leggyakrabban jelentett tünetek. Általában ezek a tünetek enyhék vagy közepesen súlyosak, és önmaguktól megszűnnek, azonban néhány beteg esetében súlyosak és/vagy elhúzódóak lehetnek. Ezért javasolt a dózis fokozatos csökkentésével abbahagyni a szertralin-kezelést, ha az már nem szükséges (lásd 4.2 és 4.4 pont). Idősek SSRI-k vagy SNRI-k, köztük a szertralin alkalmazása klinikailag jelentős hyponatraemiával járt az idős betegeknél, akik fokozottan veszélyeztetettek lehetnek e mellékhatás szempontjából (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A mellékhatás-profil több mint 600, szertralinnal kezelt gyermekgyógyászati beteg adatai alapján általánosságban hasonló volt a felnőtt vizsgálatokban észlelthez. A következő mellékhatásokat jelentették a kontrollált vizsgálatok (n = 281 szertralinnal kezelt beteg) során: Nagyon gyakori (?1/10): fejfájás (22%), álmatlanság (21%), hasmenés (11%), és hányinger (15%). Gyakori (?1/100 - <1/10): mellkasi fájdalom, mánia, láz, hányás, étvágytalanság, érzelmi labilitás, agresszió, izgatottság (agitáció), ingerlékenység, figyelemzavar, szédülés, hyperkinesia, migrén, aluszékonyság, tremor, látászavar, szájszárazság, emésztési zavar, rémálmok, fáradtság, vizeletinkontinencia, bőrkiütés, acne, epistaxis, flatulencia. Nem gyakori (?1/1000 -<1/100): EKG-n megnyúlt QT-szakasz (lásd 4.4, 4.5 és 5.1 pont), öngyilkossági kísérlet, görcsroham, extrapiramidális rendellenesség, paraesthesia, depresszió, hallucináció, purpura, hyperventillatio, anaemia, kóros májfunkció, alanin-transzamináz emelkedés, cystitis, herpes simplex, otitis externa, fülfájás, szemfájdalom, mydriasis, rossz közérzet, haematuria, pustulosus bőrkiütés, rhinitis, sérülés, testtömeg-csökkenés, izomrángások, különös álmok, apathia, albuminuria, pollakisuria, polyuria, emlőfájdalom, menstruációs rendellenesség, alopecia, dermatitis, egyéb bőrbetegség, a bőr rendellenes szaga, urticaria, bruxizmus (fogcsikorgatás), kipirulás. Nem ismert gyakoriságú (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg): enuresis Gyógyszercsoportra jellemző hatások Javarészt 50 éves vagy idősebb betegekkel folytatott epidemiológiai vizsgálatok a csonttörések kockázatának növekedését mutatták SSRI-ket és TCA-kat szedő betegeknél. A kockázathoz vezető mechanizmus nem ismert. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szelektív szerotonin újrafelvételt gátlók (SSRI). ATC kód: N06AB06. Hatásmechanizmus A szertralin a neuronalis szerotonin (5-HT) újrafelvételének erős és specifikus gátlója in vitro, ami állatokban az 5-HT hatásának fokozódását okozza. A neuronok noradrenalin- és dopamin-újrafelvételére csak igen kis hatást gyakorol. Klinikai adagokban a szertralin gátolja a thrombocyták szerotonin felvételét. Állatokban nem mutatott stimuláló, szedatív vagy antikolinerg aktivitást, sem kardiotoxicitást. Egészséges önkéntesekkel végzett kontrollált vizsgálatokban a szertralin nem okozott szedációt és nem befolyásolta a pszichomotoros teljesítményt. Az 5-HT felvételének szelektív gátló hatásával összhangban, a szertralin nem fokozza a katekolaminerg aktivitást. A szertralinnak nincs affinitása a muszkarin (kolinerg), szerotonerg, dopaminerg, adrenerg, hisztaminerg, GABA vagy benzodiazepin receptorokhoz. Állatokban a szertralin krónikus adása az agy noradrenalin receptorainak down-regulációjához vezetett, mint ahogyan azt egyéb, klinikailag hatékony antidepresszánsoknál és kényszerbetegségben alkalmazott gyógyszereknél is megfigyelték. A szertralinnál nem mutatható ki abúzus potenciál. Egy, a szertralin, az alprazolam és a d-amfetamin abúzus hajlamát összehasonlító, placebokontrollos, kettős vak, randomizált vizsgálatban a szertralin nem okozott olyan pozitív szubjektív hatásokat, amelyek a szertralin abúzus potenciáljára utalnának. Ezzel szemben a vizsgálati alanyok mind az alprazolamot, mind pedig a d-amfetamint szignifikánsan magasabbra értékelték a placebóhoz képest a szerek kedveltségét, eufórizáló hatását és az abúzus potenciált mérő skálákon. A szertralin nem váltotta ki sem a d-amfetaminnal járó stimulációt és szorongást, sem az alprazolammal járó szedációt és a pszichomotoros funkciók romlását. A szertralin nem hat pozitív megerősítésként a kokain önadagolására idomított rhesus majmokban, és nem helyettesítette diszkriminatív stimulusként rhesus majmokban sem a d-amfetamint, sem a pentobarbitált. Klinikai hatásosság és biztonság Major depressziós betegség Végeztek egy vizsgálatot depresszióban szenvedő járóbetegek bevonásával, akik napi 50-200 mg szertralinnal folytatott kezelésben a kezdeti 8 hetes nyílt kezelési fázis végére reszponderré váltak. Ezeket a betegeket (n = 295) randomizálták egy 44 hetes kettős vak vizsgálathoz, folytatva a napi 50-200 mg szertralin- vagy placebokezelést .A szertralin-kezelésben részesülő betegek esetében statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb relapszus arányt figyeltek meg, mint a placebo-terápiában részesülőknél. A vizsgálatot befejezőknél az átlagos napi dózis 70 mg volt. A kezelésre reagáló betegek (a meghatározás szerint azok a betegek, akik nem estek vissza) százalékos aránya a szertralin-csoportban 83,4%, a placebocsoportban 60,8% volt. Poszt-traumás stressz zavar (PTSD) Három PTSD vizsgálat egyesített adatai átlagos populációban alacsonyabb válaszarányt mutattak a férfiaknál a nőkhöz képest. Két pozitív átlagos populációs vizsgálatban a férfi és női szertralin vs. placebo válaszarány hasonló volt (nők: 57,2% vs. 34,5%, férfiak: 53,9% vs. 38,2%). Az összevont átlagos populációs vizsgálatban a férfiak száma 184, a nők száma 430 volt, így a számszerű eredmények a nőknél nagyobbak voltak, ill. a férfiaknál egyéb kiindulási változók (több gyógyszer használata, hosszabb időtartam, a trauma eredete, stb.) is összefüggtek a csökkent hatással. Szív-elektrofiziológia Kifejezetten ebből a célból, alapos QTc-vizsgálatot végeztek egyensúlyi állapotban (steady state) a terápiás mennyiséget meghaladó expozícióval egészséges önkénteseknél (napi 400 mg-os kezelést kaptak, amely kétszerese a javasolt napi maximális dózisnak). Ebben a vizsgálatban a szertralin és a placebo közötti QTcF időhöz illesztett legkisebb négyzetek szerinti átlagos különbség kétoldalú 90%-os megbízhatósági tartományának (CI) felső korlátja (11,666 msec) meghaladta az előre meghatározott 10 msec küszöbértéket az adagolást követő 4. óra időpontjában. Az expozíció és a válasz elemzése enyhe pozitív összefüggést tárt fel a QTcF és a szertralin plazmakoncentrációja között (0,036 msec/(ng/ml); p<0,0001). Az expozíció-válasz modell alapján a QTcF klinikailag szignifikáns megnyúlásának küszöbértéke (tehát az, hogy az előrejelzett 90%-os CI meghaladja a 10 msec-ot) legalább 2,6-szer magasabb, mint az átlagos Cmax-érték(86 ng/ml), a szertralin legmagasabb javasolt dózisát (napi 200 mg) követően (lásd 4.4, 4.5, 4.8 és 4.9 pont). Kényszerbetegség gyermekeknél és serdülőknél A szertralin (50-200 mg/nap) biztonságosságát és hatásosságát obszesszív-kompulzív zavarban (OCD) szenvedő, nem depressziós, járóbeteg gyermekeknél (6 - 12 éves) és serdülőknél (13 - 17 éves) vizsgálták. Egyhetes, egyszeresen vak, placebóval történő bevezetést követően a betegeket randomizált módon sorolták 12 hetes, flexibilis dózisú szertralin- vagy placebokezelésre. A gyermekeknek (6-12 éves) kezdő dózisként 25 mg-ot adtak. A szertralinnal kezelt betegeknél szignifikánsan nagyobb mértékű javulás mutatkozott a Yale-Brown Kényszer Kérdőív gyermek változat (Children's Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale [CY-BOCS]) (p = 0,005), a Nemzeti Mentálhigiénés Intézet globális kényszer kérdőív (National Institue of Mental Health /NIMH/ Global Obsessive Compulsive Scale) (p = 0,019), valamint a Klinikai Összbenyomás Javulás skála (Clinical Global Impression /CGI/ Improvement Scale) (p = 0,002) alapján, mint a placebóval kezelt betegeknél. Emellett a placebocsoporthoz viszonyítva nagyobb mértékű javulási tendencia volt még megfigyelhető a szertralin-csoportban a Klinikai Összbenyomás Súlyossági skála (CGI Severity scale) esetén (p =0,089). A CY-BOC-skálát tekintve a placebónál az átlagos kiindulási érték 22,25 ± 6,15, a kiindulási értéktől számított változás pedig -3,4 ± 0,82 volt, míg a szertralinnál az átlagos kiindulási érték 23,36 ± 4,56, a kiindulási értéktől számított változás pedig -6,8 ± 0,87 volt. Egy post hoc elemzés szerint a kezelésre reagálók - a definíció szerint azok a betegek, akiknél az elsődleges hatékonysági fokmérő CY-BOC-skála eredményeiben legalább 25%-os csökkenés volt a vizsgálat megkezdésétől a végpontig - aránya 53% volt a szertralinnal kezelt, míg 37% volt a placebóval kezelt betegeknél (p = 0,03). A hosszú távú biztonságossági és hatásossági adatok hiányoznak ennél a gyermekgyógyászati populációnál. Gyermekek Hat évnél fiatalabb gyermekekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás: Emberben napi egyszeri 50-200 mg per os dózis 14 napig történő adagolása során a plazma csúcskoncentráció (Cmax) a napi bevétel után 4,5-8,4 óra elteltével alakul ki. A szertralin tabletta biohasznosulását az étkezés nem befolyásolja jelentősen. Eloszlás: A keringő gyógyszermennyiség kb. 98%-a kötődik a plazmafehérjékhez. Biotranszformáció A szertralinnak jelentős a "first pass" metabolizmusa a májban. Klinikai és in vitro adatok alapján kijelenthető, hogy a szertralin a CYP3A4, CYP2C19 (lásd 4.5 pont) és CYP2B6 enzimeket is magába foglaló, több úton történő metabolizáción megy keresztül. Továbbá a szertralin és fő metabolitja, a dezmetilszertralin, a P-glikoprotein in vitro szubsztrátjai. Elimináció A szertralin átlagos felezési ideje kb. 26 óra (22-36 óra szélső értékekkel). A terminális eliminációs felezési időnek megfelelően körülbelül kétszeres a felhalmozódás a dinamikus egyensúlyi (steady-state) koncentrációk eléréséig, ami napi egyszeri adagolással egy hét után érhető el. Az N-dezmetilszertralin felezési ideje 62-104 óra. Mind a szertralin és az N-dezmetilszertralin nagymértékben metabolizálódik emberben, és a keletkező metabolitok a széklettel és a vizelettel egyenlő mennyiségben ürülnek. A változatlan formájú szertralin csak kis mennyiségben (<0,2%) ürül a vizelettel. Linearitás/nem-linearitás A szertralin 50 mg és 200 mg közötti dózistartományban dózisfüggő farmakokinetikát mutat. Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Kényszerbetegségben szenvedő gyermekek és serdülők A szertralin farmakokinetikáját 29, 6-12 éves gyermekgyógyászati, és 32, 13-17 éves serdülő betegeknél vizsgálták. Az adagot fokozatosan, 32 nap alatt emelték napi 200 mg-ra, vagy 25 mg-os kezdő adaggal és emelésekkel vagy 50 mg-os kezdő adaggal és emelésekkel. A 25 mg-os és az 50 mg-os adagolási rendet a betegek egyformán tolerálták. A 200 mg-os adag mellett, dinamikus egyensúlyi állapotban a szertralin plazmaszintje a 6 - 12 éves csoportban mintegy 35%-kal magasabb volt, mint a 13 - 17 éves csoportban, és 21%-kal magasabb volt, mint a felnőtt referencia-csoportban. A fiúk és a lányok között nem volt jelentős különbség a clearance-ben. Ezért alacsony kezdőadag és 25 mg-os dózisemelés javallt gyermekeknél, különösen, ha alacsony a testtömegük. Serdülők esetén az adagolás lehet a felnőttekével megegyező. Serdülők és idősek Serdülőknél vagy időseknél a farmakokinetikai profil nem különbözik jelentősen a 18-65 év közötti felnőttekétől. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél a szertralin felezési ideje megnő, és az AUC-érték a háromszorosára emelkedik (lásd 4.2 és 4.4 pont). Vesekárosodás Közepes - súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem volt jelentős szertralin-akkumuláció. Farmakogenomika A szertralin plazmaszintek körülbelül 50%-kal voltak magasabbak a CYP2C19 enzimen lassan metabolizáló egyéneknél, mint a gyorsan metabolizálóknál. Ennek a klinikai jelentősége nem ismert, és a betegnél titrálást kell alkalmazni a klinikai válasz alapján. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási - vizsgálatokból származó preklinikai adatok nem utalnak arra, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok nem mutattak ki teratogenitásra utaló hatást, ill. a hím fertilitásra gyakorolt nemkívánatos hatásokat. Az észlelt foetotoxicitás vélhetően az anyai toxicitással függött össze. Az utódok postnatalis túlélése és a testtömegük csak a születést követő első napokban csökkent. Bizonyítékot találtak arra, hogy a korai postnatalis mortalitás a vemhesség 15. napja utáni in utero expozíció következménye. A kezelt anyaállat utódainál észlelt postnatalis fejlődésbeli késés vélhetően az anyaállatra gyakorolt hatások következménye, ezért a humán kockázat tekintetében nem releváns. A rágcsálókon és nem-rágcsálókon végzett állatkísérletek nem mutattak termékenységre gyakorolt hatást. Fiatal állatokkal végzett vizsgálatok Toxikológiai vizsgálatot végeztek fiatal patkányokkal, amelyben orálisan szertralin-t adtak hím és nőstény patkányoknak a születést követő 20. naptól az 56. napig (10 mg/ttkg-os, 40 mg/ttkg-os és 80 mg/ttkg-os napi dózisokkal), amelyet a születést követő 196. napig tartó gyógyszermentes időszak követett. A nemi érés késését a hímeknél és a nőstényeknél más-más adagolás mellett figyelték meg (hímeknél 80 mg/ttkg és nőstényeknél ?10 mg/ttkg), de a kapott eredmények ellenére az értékelt hím és nőstény reproduktív végpontokban szertralin nal összefüggő hatás nem volt. Továbbá, a születést követő 21. és 56. nap között kiszáradást, chromorhinorrheát és csökkent átlagos testsúlygyarapodást is megfigyeltek. A szertralin alkalmazásának tulajdonítható összes fent említett hatás a gyógyszermentes időszak ideje alatt elmúlt. Ezeknek a szertralin-nal kezelt patkányoknál megfigyelt hatásoknak a klinikai jelentőségét nem igazolták. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése PVC/PVDC/Al buborékcsomagolásban és dobozban 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 60, 98 vagy 100 db filmtabletta PVC/PVDC/Al (egyadagos) buborékcsomagolásban és dobozban 28×1, 30×1, 50×1, 98×1 vagy 100×1 db (egyadagos) filmtabletta HDPE tartályban, mely felpattintható LDPE kupakkal van lezárva és garanciazárást biztosító gyűrűvel van ellátva. 100, 250 vagy 500 db filmtabletta Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-10 350/01 Sertadepi 50 mg filmtabletta - 30× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2005. augusztus 2. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. december 30. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. február 12. 2 OGYÉI/548/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőkkel nem végeztek jól kontrollált vizsgálatokat. A jelentős mennyiségű rendelkezésre álló adat azonban nem tárt fel a szertralin által okozott, kongenitális malformációkra utaló bizonyítékot. Állatokon végzett vizsgálatok során a szertralin reprodukcióra gyakorolt hatását észlelték, valószínűleg a vegyület farmakodinámiás hatásának köszönhető anyai toxicitás és/vagy a foetusra gyakorolt direkt farmakodinámiás hatás következtében (lásd 5.3 pont). A szertralin terhesség alatti alkalmazása során néhány szertralint kapó anya újszülöttjénél a megvonási reakciókhoz hasonló tünetekről számoltak be. Ezt a jelenséget más SSRI antidepresszánsnál is megfigyelték. A szertralin alkalmazása terhesség alatt nem javasolt, csak ha az anya klinikai állapotában a kezeléstől várható előny meghaladja a lehetséges kockázatot. Az újszülöttet obszerválni kell, ha az anya a szertralint a terhesség későbbi stádiumaiban, főként, ha a harmadik trimeszterben is alkalmazza. A szertralinnak a terhesség későbbi stádiumaiban történő anyai alkalmazását követően az újszülöttnél az alábbi tünetek alakulhatnak ki: respiratorikus distressz, cyanosis, apnoe, görcsrohamok, testhőmérsékleti instabilitás, táplálási nehézség, hányás, hypoglycaemia, izom-hypertonia, izom-hypotonia, hyperreflexia, tremor, nagyfokú ingerlékenység, irritabilitás, lethargia, állandó sírás, somnolencia és alvászavar. Ezek a tünetek lehetnek akár a szerotonerg hatások, akár a megvonási tünetek következményei. Az esetek többségében a szövődmények azonnal vagy nem sokkal (<24 óra) a szülés után kialakulnak. Epidemiológiai adatok azt mutatták, hogy az SSRI-k terhességben, különösen a késői terhességben történő alkalmazása növelheti az újszülöttkori persistáló pulmonalis hypertensio (PPHN) kialakulásának kockázatát. A megfigyelt kockázat mintegy 5 eset 1000 terhességre vonatkoztatva. Az átlagos lakosságban 1000 terhességből 1-2 esetben fordul elő PPHN. A megfigyeléses adatok a poszt partum vérzés fokozott (2-szeresnél kisebb növekedés) kockázatát mutatják az SSRI/SNRI-expozíciót követően a szülést megelőző hónapban (lásd 4.4 és 4.8 pont). Szoptatás A humán anyatej szertralin-szintjére vonatkozó publikált adatok azt mutatják, hogy a szertralin és metabolitja, az N-dezmetil-szertralin kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe. A csecsemők szérumában általában elhanyagolható vagy nem kimutatható szinteket találtak, egyetlen csecsemő kivételével, akinek a szérumszintje az anyai szint kb. 50%-a volt (de a csecsemő egészségére gyakorolt észrevehető hatás nélkül). A mai napig nem jelentettek szertralint szedő nők által szoptatott csecsemőkre vonatkozó mellékhatást, de a kockázat nem zárható ki. A szertralin alkalmazása szoptató nők esetén nem javasolt, csak ha az orvos döntése szerint a várható előny meghaladja a kockázatot. Termékenység Állatkísérletekből származó adatok nem igazolták, hogy a szertralin hatással lenne a termékenységre (lásd 5.3 pont). Néhány SSRI-vel kapcsolatos humán esetbejelentés alapján az sperma minőségére gyakorolt hatás visszafordítható. Humán termékenységet befolyásoló hatást eddig nem figyeltek meg. | 
