Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAtnahs Pharma Netherlands B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Minőségi összetétel Nátrium-hidrogénibandronát-monohidrát Mennyiségi összetétel 6 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 6,75 mg nátrium-hidrogénibandronát-monohidrátot tartalmaz (tiszta, színtelen oldatban) injekciós üvegenként, mely 6 mg ibandronsavnak felel meg. 1 ml oldat 1,125 mg nátrium-hidrogénibandronát-monohidrátot tartalmaz, mely 1 mg ibandronsavnak felel meg. A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-klorid Ecetsav (99%) Nátrium-acetát Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Bondronat indikációja: - A Bondronat-ot a csontrendszert érintő események (patológiás törések, radioterápiát vagy sebészeti beavatkozást igénylő csontszövődmények) megelőzésére alkalmazzák emlőcarcinomában és csontmetasztázisban szenvedő betegeken. - Metasztázissal járó vagy anélküli, tumor indukálta hypercalcaemia kezelése. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Bondronat-tal történő kezelést csak a daganatos betegségek kezelésében járatos orvos kezdheti meg. Intravénás alkalmazásra. A csontrendszert érintő események megelőzése emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeken A csontrendszert érintő események megelőzésére emlőtumoros és csontmetasztázisban szenvedő betegek esetében az ajánlott adagolás 6 mg iv. 3 – 4 hetente. Az infúziót 1 óránál hosszabb időn keresztül kell beadni. Az infúzió elkészítéséhez az ampulla/ injekciós üveg tartalmát 500 ml izotóniás nátrium-klorid oldathoz (vagy 500 ml 5% dextróz oldathoz) kell adni. Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése 23 Felnőttek és idősek: A Bondronat kezelés előtt a beteget megfelelően rehidrálni kell 0,9%-os nátrium-klorid oldattal. Figyelembe kell venni a hypercalcaemia súlyosságát és a tumor típusát. Általában az osteolyticus csontmetasztázisos betegek kisebb dózisokat igényelnek, mint a humorális típusú hypercalcaemiás betegek. A legtöbb súlyos hypercalcaemiás betegnél (albuminnal korrigált szérum kalcium* . 3 mmol/l vagy . 12 mg/dl) 4 mg a megfelelő egyszeri adag. Mérsékelt hypercalcaemiás betegeknél (az albuminnal korrigált szérum kalcium < 3 mmol/l vagy < 12 mg/dl) 2 mg a hatásos adag. A klinikai vizsgálatokban a legmagasabb adag 6 mg volt, de ez nem eredményezett nagyobb terápiás hatást.* Megjegyzés az albuminnal korrigált szérum kalciumszint kiszámításához: Albuminnal korrigált szérum kalcium (mmol/l) = szérum kalcium (mmol/l) – [0,02 x albumin (g/l)] + 0,8 Vagy Albuminnal korrigált szérum kalcium (mg/dl) = szérum kalcium (mg/dl) + 0,8 x [4 – albumin (g/dl)] Az albuminnal korrigált szérum kalcium átszámításakor mmol/l értékről mg/dl-re 4 - gyel kell szorozni. A legtöbb esetben az emelkedett szérum kalciumszintet 7 napon belül a normál értékre lehet csökkenteni. A visszaesés median ideje (a szérum albuminnal korrigált szérum kalcium újra 3 mmol/l fölé emelkedik) 18 – 19 nap volt a 2 mg-os és 4 mg-os adaggal. A visszaesés median ideje 26 nap volt a 6 mg-os adaggal. Kisszámú beteg (50 fő) hypercalcaemia miatt egy második infúziót is kapott. Ismételt kezelésre visszatérő hypercalcaemia vagy elégtelen hatás miatt kerülhet sor. A Bondronat koncentrátumot intravénás infúzióban kell beadni. Ebből a célból az ampulla tartalmát 500 ml izotóniás nátrium-klorid oldathoz (vagy 500 ml 5%-os dextróz oldathoz) kell adni, és 2 óránál hosszabb ideig kell infundálni. A gondatlanságból intraartériálisan vagy paravénásan adott infúzió szövetkárosító lehet, ezért ügyelni kell arra, hogy a Bondronat infúzió beadása biztosan intravénásan történjen. Különleges adagolási előírások: Májkárosodott betegek Az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodott betegek Nem szükséges az adagolás módosítása enyhe vagy közepes vesekárosodás esetén, ha a beteg kreatinin clearance-e 30 ml/min vagy ennél nagyobb. A csontrendzsert érintő események megelőzése céljából emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeken történő alkalmazáskor, ha a kreatinin clearance 30 ml/min-nél kisebb, a dózist csökkenteni kell, 3 – 4 hetente 2 mg adandó, és az infúziót 1 óránál hosszabb ideig kell beadni. Idős betegek Az adagolás módosítása nem szükséges. Gyermekek és serdülők A biztonságosságot és hatásosságot 18 éven aluli betegeknél nem állapították meg. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A Bondronat koncentrátum infúzióhoz nem alkalmazható a készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén. 24 Óvatosan kell eljárni olyan betegeknél, akik túlérzékenyek más biszfoszfonátokra. A Bondronat koncentrátum infúzióhoz klinikai tapasztalatok hiányában gyermekeknek nem adható. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A klinikai vizsgálatokban tartós Bondronat kezelés során a veseműködés romlására semmi jel nem utalt. Ugyanakkor az egyes betegek klinikai értékelése alapján javasolt a vesefunkció, a szérum kalcium, foszfát és magnézium monitorozása Bondronat kezelés esetén. Súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknek adagolási javaslat nem adható, mivel klinikai tapasztalatok nem állnak rendelkezésre. Szívelégtelenség veszélye esetén a túlzott hidratálást kerülni kell. Metasztázisos csontbetegségek esetén a Bondronat terápia megkezdése előtt a hypocalcaemiát és a csont- és ásványianyag-metabolizmus egyéb zavarait hatásosan kezelni kell. Fontos, hogy a betegek kalcium és D-vitamin felvétele megfelelő legyen. Amennyiben a táplálékkal felvett kalcium és/vagy D-vitamin mennyisége nem elegendő, ezek pótlásáról gondoskodni kell. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 4.9 Túladagolás Ezidáig nem fordult elő akut mérgezés Bondronat infúzióval. Minthogy a nagy dózissal végzett preklinikai toxikológiai vizsgálatokban mind a vese mind a máj célszervnek bizonyult, a vese- és a májfunkciót ellenőrizni kell. A klinikailag jelentős hypocalcaemiát iv. kalcium glukonát adással korrigálni kell. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Myeloma multiplexes betegeknél nem figyeltek meg kölcsönhatást melfalan/prednizolon és ibandronsav együttadása során. Más kölcsönhatás vizsgálatok postmenopausás nőknél nem mutattak lehetséges kölcsönhatást tamoxifennel vagy hormonpótló kezeléssel (ösztrogén). A megoszlást illetően nem valószínű, hogy klinikai jelentőségű kölcsönhatás áll fenn. Az ibandronsav kizárólag a vesén keresztül ürül ki, biotranszformáció nem történik. A szekretoros út valószínűleg nem foglal magába olyan ismert savas vagy bázisos transzport rendszereket, melyek más hatóanyagok kiválasztásában szerepet játszanak. Ezen kívül az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a máj citokróm P450 rendszert patkányon. Terápiás koncentrációkban a Bondronat plazmafehérje-kötődése kicsi, ezért nem valószínű, hogy más hatóanyagokat kiszorít a fehérjekötődésből. Óvatosan kell eljárni, ha a biszfoszfonátokat aminoglikozidokkal adják együtt, mert mindkét anyag tartósan csökkenti a szérum kalcium szintet. Azt is ellenőrizni kell, hogy fennáll-e egyidejű hypomagnesaemia. Klinikai vizsgálatokban a Bondronat-ot együtt adták az általánosan alkalmazott tumorellenes szerekkel, diuretikumokkal, antibiotikumokkal és analgetikumokkal anélkül, hogy klinikailag jelentős kölcsönhatás lépett volna fel. 6.2 Inkompatibilitások A lehetséges inkompatibilitásokat elkerülendő a Bondronat koncentrátum oldatos infúzióhoz csak izotóniás nátrium-klorid oldattal, vagy 5%-os dextróz oldattal hígítható. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások a táblázatban gyakorisági sorrendben találhatók, a leggyakrabban előfordulóktól kiindulva, a következő konvenció szerint: nagyon gyakori (. 10%), gyakori (. 1% és < 10%), nem gyakori (. 0,1% és < 1%), ritka (. 0,01% és <0,1%), igen ritka (. 0,01%). Tumor indukálta hypercalcaemia kezelése A Bondronat biztonságossági profilját tumor indukálta hypercalcaemia kezelése során, kontrollált klinikai vizsgálatokban, az ajánlott adagolás szerinti intravénás alkalmazást követően állapították meg. A kezelés testhőmérséklet emelkedést okozott leggyakrabban. Néha influenzaszerű tünetek mint láz, hidegrázás, csont és izomfájdalom is előfordult. A legtöbb esetben nem volt szükség specifikus kezelésre, a tünetek néhány óra vagy nap alatt megszűntek. 1. táblázat Tumor indukálta hypercalcaemia kezelésére Bondronat-tal végzett kontrollált klinikai vizsgálatokban mellékhatásokról beszámoló betegek száma (százaléka) Nemkívánatos események Gyakoriság száma (%) (n = 352) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek: Gyakori: Hypocalcaemia 10 (2,8) Vázizom-, kötőszöveti és csontrendszeri betegségek: Gyakori: Csontfájdalom Nem gyakori: Izomfájdalom 6 (1,7) 1 (0,3) Általános tünetek a beadást követő helyi reakciók: Nagyon gyakori: Láz Nem gyakori: Influenza-szerű betegség Merevség 39 (11,1) 2 (0,6) 1 (0,3) Megjegyzés: Az adatok összesítve tartalmazzák a 2 mg és 4 mg ibandronsav kezelés adatait. Az események az okozati összefüggés meghatározására való tekintet nélkül kerültek rögzítésre. A csökkent renalis kalciumürítés gyakran jár együtt a szérum foszfátszint csökkenésével, de ez nem igényel terápiás beavatkozást. A szérum kalciumszint hypokalcaemiás értékeket is elérhet. Kisebb gyakorisággal előforduló, egyéb nemkívánatos események Immunrendszeri betegségek: Igen ritka: Túlérzékenység NPM (nincs pontos megnevezés) A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei: Igen ritka: Angioneuroticus oedema. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek: Igen ritka: Bronchospasmus NPM. Egyéb biszfoszfonátok hörgőszűkületet okoztak acetilszalicilsavra érzékeny asztmás betegeken. 26 A csontrendszert érintő események megelőzése emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeken Az intravénás Bondronat biztonságossági profilját emlőtumoros és csontmetasztázisban szenvedő betegeken végzett kontrollált klinikai vizsgálatokban, az ajánlott adagolás szerinti intravénás alkalmazást követően állapították meg. A 2. táblázat tartalmazza a III.fázisú pivotál vizsgálat során észlelt mellékhatásokat (152 beteget kezeltek 6 mg Bondonat-tal), melyek kapcsolata a vizsgált készítménnyel nem megítélhető, lehetséges vagy valószínű, illetve előfordulásuk gyakori és nagyobb a placebo csoportban észlelthez képest. 2. táblázat Bondronat 6 mg iv. kezelés során gyakran, és a placebo csoportban észleltnél nagyobb gyakorisággal előforduló mellékhatások emlőtumorral összefüggő csontmetasztázisos betegeken Mellékhatások Placebo (n = 157) No. (%) Bondronat 6 mg (n = 152) No. (%) Fertőző betegségek és parazitafertőzések: Fertőzés NPM 1 (0,6) 2 (1,3) Endokrin betegségek: Parathyroid betegség NPM 1 (0,6) 2 (1,3) Idegrendszeri betegségek: Fejfájás Szédülés Ízérzés zavara (ízlelés megromlása) 4 (2,5) 2 (1,3) 0 (0,0) 9 (5,9) 4 (2,6) 2 (1,3) Szembetegségek: Cataracta 1 (0,6) 2 (1,3) Szívbetegségek: Tawara-szár blokk NPM 1 (0,6) 2 (1,3) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek: Pharyngitis 0 (0,0) 3 (2,0) Emésztőrendszeri betegségek: Hasmenés NPM Dyspepsia Hányás NPM Emésztőrendszeri fájdalom NPM Fogbetegség NPM 1 (0,6) 5 (3,2) 2 (1,3) 2 (1,3) 0 (0,0) 8 (5,3) 6 (3,9) 5 (3,3) 4 (2,6) 3 (2,0) A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei: Bőrbetegség NPM Diffúz bőrvérzés 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,3) 2 (1,3) Vázizom-, kötőszöveti és csontrendszeri betegségek: Izomfájdalom Ízületi fájdalom Ízületi betegség NPM Osteoarthritis NPM 6 (3,8) 1 (0,6) 0 (0,0) 0 (0,0) 8 (5,3) 2 (1,3) 2 (1,3) 2 (1,3) Általános tünetek: Asthenia Influenzaszerű betegség Perifériás ödéma Szomjúság 8 (5,1) 2 (1,3) 2 (1,3) 0 (0,0) 10 (6,6) 8 (5,3) 3 (2,0) 2 (1,3) Vizsgálatok eredményei: Gamma-GT emelkedés Creatinin emelkedés 1 (0,6) 1 (0,6) 4 (2,6) 3 (2,0) 27 A következő mellékhatások ritkán fordultak elő (egy beteg a Bondronat csoportban): gastroenteritis NPM, száj candidiasis, vaginitis, benignus bőr neoplasma, anaemia NPM, vér dyscrasia NPM, hypophosphataemia, alvászavar, nyugtalanság, bizonytalanság, amnesia, paraesthesia circumoral, hyperaesthesia, hypertonia, ideggyök károsodás NPM, neuralgia NPM, migrén, cerebrovascularis betegség NPM, parosmia, süketség, cardiovascularis betegség NPM, palpitatio, myocardialis ischaemia, hipertenzió, visszérbetegség NPM, lymphoedema, tüdőödéma, sípoló légzés, gastritis NPM, cheilitis, dysphagia, a száj kifekélyesedése, cholelithiasis, bőrkiütés NPM, alopecia, cystitis NPM, vese cysta NPM, vizeletretenció, medencetáji fájdalom NPM, fájdalom az injekció helyén, vér alkalikus phosphatase emelkedés, testtömeg csökkenés, sérülés, hypothermia. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: biszfoszfonát, ATC kód: M05B A 06 Az ibandronsav a specifikusan a csontra ható biszfoszfonát vegyületcsoportba tartozik. A csontokra gyakorolt szelektív hatásuk azon alapul, hogy a biszfoszfonátok nagyfokú affinitást mutatnak a csontot alkotó ásványokhoz. Gátolják az osteoclastok aktivitását, de ennek pontos mechanizmusa még nem ismert. In vivo, az ibandronsav megelőzi a kísérletesen előidézett csontleépülést, mely kiváltható a gonád funkciók megszűnésével, retinoidokkal, tumorokkal vagy tumor kivonatokkal. Az endogén csontreszorpció gátlását igazolták a Ca45-tel végzett kinetikai vizsgálatokkal és a csontvázba előzőleg beépített radioaktív tetraciklin felszabadulásával. A farmakológiailag hatásos dózisoknál jóval nagyobb dózisokban az ibandronsavnak nem volt semmiféle hatása a csont mineralizációra. A rosszindulatú betegségek által kiváltott csontreszorpcióra jellemző, hogy a reszorpció túlzott mértékű, melyet nem egyenlít ki megfelelő csontképződés. Az ibandronsav szelektíven gátolja az osteoclast aktivitást így csökkenti a csontreszorpciót és ezáltal csökkenti a malignus betegségek csontrendszeri szövődményeit. Klinikai vizsgálatok a tumor indukálta hypercalcaemia kezelésére A tumor indukálta hypercalcaemia kezelése céljából végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az ibandronsav gátló hatása a tumor indukálta osteolysisre, és specifikusan a tumor indukálta hypercalcaemiára a szérum kalcium csökkentésével és a vizelettel történő kalciumürítés csökkentésével jellemezhető. Terápiás dózistartományban a következő válaszarányokat és konfidencia intervallumokat észlelték a klinikai vizsgálatokban olyan betegeknél, akiknek az albuminnal korrigált szérum kalcium alapértéke . 3,0 mmol/l volt megfelelő rehidráció után. 28 választ adó betegek % magas 90%- os konfidencia intervallum válaszarány alacsony 90%-os konfidencia intervallum ibandronsav dózis Ezeknél a betegeknél, ezekkel a dózisokkal a normocalcaemia eléréséhez szükséges median időtartam 4 – 7 nap volt. A visszaesésig eltelt median időtartam (az albuminnal korrigált szérum kalcium újra 3,0 mmol/l fölé emelkedik) 18 - 26 nap volt. A csontrendszert érintő események megelőzése emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeken Az emlőtumoros és csontmetasztázisban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a csont osteolysist gátló hatás dózisfüggő, amit a csontreszorpció markerei jeleznek, valamint dózisfüggő a csontrendszeri történésekre kifejtett hatás is. A csontrendszeri történések gátlását egy randomizált, placebo-kontrollált, III fázisú vizsgálatban értékelték, melyben emlőtumoros és csontmetasztázisos betegeket kezeltek 6 mg-os Bondronat infúzióval 96 hétig. Az emlőtumoros betegek, akik csontmetasztázisát radiológiailag igazolták, vagy placebo kezelést kaptak (158 beteg) vagy 6 mg Bondronat-ot (154 beteg). Ennek a vizsgálatnak az eredményeit foglaljuk össze az alábbiakban. Primer hatékonysági végpontok A vizsgálatok primer végpontja a skeletalis morbiditási periódus arány (SMPR) volt. Ez összetett végpont, mely a következő csontrendszerrel kapcsolatos történéseket (SRE-k) foglalta magába mint szubkomponenseket: - csont radioterápia, a fraktúrák/fenyegető fraktúrák kezelésére - a fraktúrák műtéti kezelése - vertebrális fraktúrák - nem-vertebrális fraktúrák. Az SMPR analízist az idő függvényében végezték, és az egy vagy több eseményt, mely egyetlen 12 hetes periódus alatt következett be potenciálisan a betegséggel kapcsolatosnak tekintették. Ezért, ha több esemény következett be egy 12 hetes periódus alatt, azt csak egynek számolták az analízis szempontjából. A vizsgálatból származó adatok alapján a 6 mg intravénás Bondronat szignifikánsan hatásossabbnak bizonyult, mint a placebo az SRE-k csökkentésében SMPR-rel mérve (p = 0,004). Az SRE-k száma ugyancsak szignifikánsan csökkent 6 mg Bondronat hatására, és az SRE kockázata 40%- 29 kal csökkent a placebohoz hasonlítva (relatív rizikó 0,6, p = 0,003) A hatékonysági eredményeket a 3. táblázat foglalja össze. 3 táblázat Hatékonysági eredmények (csontmetasztázisos emlőtumoros betegeken) A csontrendszert érintő összes esemény (SRE-k) Placebo n = 158 Bondronat 6 mg n = 154 p-érték SMPR (per betegév) 1,48 1,19 p = 0,004 Események száma (betegenként) 3,64 2,65 p = 0,025 SRE relatív rizikó - 0,60 p = 0,003 Szekunder hatékonysági végpontok A csontfájdalom pontszámaiban statisztikailag szignifikáns javulás történt az iv. 6 mg Bondronat kezelés hatására placebohoz viszonyítva. A fájdalom csökkenése tartósan az alapérték alatt maradt az egész vizsgálat folyamán, és szignifikánsan kevesebb fájdalomcsillapítót fogyasztottak a betegek a placebo kezeléshez hasonlítva. Az életminőségben szignifikánsan kisebb romlás következett be a Bondronat-tal kezelt csoportban a placebo csoporthoz hasonlítva. A szekunder hatékonysági eredményeket táblázatosan foglalja össze a 4 táblázat. 4 táblázat Szekunder hatékonysági eredmények (csontmetasztázisos emlőtumoros betegeken) Placebo n = 158 Bondronat 6 mg n = 154 p-érték Csontfájdalom* 0,21 -0,28 p < 0,001 Analgetikum fogyasztás* 0,90 0,51 p = 0,083 Életminőség* -45,4 -10,3 p = 0,004 * Átlagos változás az alapértékhez képest az utolsó értékelésig A Bondronat-tal kezelt betegeken a csontreszorpció markerei (piridinolin és deoxipiridinolin) jelentős mértékben csökkentek a vizeletben, mely statisztikailag szignifikáns volt a placebo csoporthoz képest. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az ibandronsav 2, 4 és 6 mg-os adagjainak 2 órás időtartamú infúziós beadása után a pharmakokinetikai paraméterek dózis arányosak voltak. Megoszlás A kezdeti szisztémás megjelenés után az ibandronsav gyorsan kötődik a csontokhoz, vagy ürül a vizeletbe. Emberen a valóságos terminális megoszlási térfogat legalább 90 l és a dózis csontot elérő mennyisége a számítások szerint a keringő adag 40 - 50%-a. Terápiás koncentrációban a humán plazmában a fehérjekötődés kb. 87%, és így a kiszorítás miatti gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás nem valószínű. Metabolizmus Sem állaton, sem emberen nem igazolták, hogy az ibandronsav metabolizálódik. 30 Elimináció A megfigyelt valóságos felezési idők tartománya széles, és a dózistól, valamint a meghatározási módszer érzékenységétől függ, a valóságos terminális felezési idő általában 10 - 60 óra. A kezdeti plazmaszintek azonban gyorsan csökkennek, a csúcsérték 10%-át 3 ill. 8 órán belül érte el, intravénás ill. orális adás után. Metasztázisos csontbetegeknél az ibandronsavat intravénásan, 4 hetente egyszer, 48 héten keresztül adagolva szisztémás akkumulációt nem figyeltek meg. Az ibandronsav összclearance-e alacsony, az átlagos értékek 84 - 160 ml/min között vannak. A vese clearance (kb. 60 ml/min egészséges postmenopausás nőkön) az össz clearance 50 - 60%-áért felelős és kapcsolatban van a kreatinin clearance-szel. A valóságos össz és renalis clearance közötti különbség felel meg a csont által felvett mennyiségnek. Farmakokinetika különleges populáción Nem Az ibandronsav biológiai hasznosíthatósága és farmakokinetikája nőkön és férfiakon hasonló. Rassz Az ibandronsav megoszlásában nem találtak etnikai különbséget ázsiaiak és kaukázusiak között. Nagyon kevés adat van afrikai származású betegeken. Vesekárosodott betegek Az ibandronsav renalis clearance-e különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeken lineáris összefüggést mutat a kreatinin clearance-szel (CLcr). Enyhe vagy közepes vesekárosodás (CLcr . 30ml/min) esetén nem szükséges a dózist módosítani. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeken 0,5 mg iv. adása után az össz, a renális és nem-renális clearance 67%-kal, 77%-kal és 50%- kal csökkentek. A tolerabilitás azonban nem csökkent a plazmaszint növekedésével. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (CLcr < 30 ml/min) az intravénás adag csökkentése 3 – 4 hetente egyszeri 2 mg-ra javasolt, és az infúziót 1 óránál hosszabb ideig kell beadni (lásd 4.2 pont). Májkárosodott betegek Nincsenek májkárosodott betegeken nyert ibandronsavra vonatkozó farmakokinetikai adatok. Az ibandronsav eliminációjában a máj szerepe nem jelentős mivel az ibandronsav nem metabolizálódik, hanem vagy kiürül a vesén keresztül, vagy bekerül a csontba. Ezért májkárosodás esetén az adagolást nem kell módosítani. Minthogy az ibandronsav fehérjekötődése kb. 87% terápiás koncentrációknál, nem valószínű, hogy a súlyos májkárosodással együttjáró hypoproteinaemia a szabad plazmakoncentráció klinikailag szignifikáns növekedéséhez vezet. Idős betegek Egy multivariációs analízisben a kor nem volt független faktor egyik vizsgált farmakokinetikai paraméter esetében sem. Minthogy a vesefunkció a korral csökken, ez az egyetlen faktor melyet figyelembe kell venni (lásd a vesekárosodás bekezdést). Gyermekek és serdülők A Bondronat alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeken nincs adat. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei A többi biszfoszfonáthoz hasonlóan, az állatkísérletekben a vese volt a szisztémás toxicitás elsődleges támadáspontja. Állatokon toxikus hatást csak a maximális humán adagnál jóval magasabb adagokkal figyeltek meg, tehát ennek kicsi a klinikai jelentősége. Mutagenitás/Karcinogenitás: Nem figyeltek meg karcinogén hatásra utaló jeleket, a genotoxicitási vizsgálatokban az ibandronsav nem mutatott genetikai aktivitást. 31 Reprodukciós toxicitás: Direkt foetalis toxicitást vagy teratogén hatást nem figyeltek meg intravénás ibandronsav kezelés után patkányon és nyúlon. A patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban az ibandronsav által kiváltott mellékhatások az ezzel a gyógyszercsoporttal (biszfoszfonátok) várható mellékhatások voltak. Ezek patkányon a következők: kevesebb implantációs hely, a természetes szülési folyamat megzavarása (dystocia), a visceralis változások számának növekedése (vesemedence-ureterszindróma), és fogelváltozások az F1 utódokban. Csomagolás6.5 Csomagolás (jellege, anyaga, kiszerelési egységek) A Bondronat csomagolása: 1, 5 vagy 10 injekciós üveg dobozonként (6 ml-es I típusú üveg ampulla ). Az injekciós üvegek az Európai Gyógyszerkönyvnek megfelelő gumidugóval vannak lezárva. 6.6 A készítmény felhasználására, kezelésére, megsemmisítésére vonatkozó útmutatások Csak egyszeri használatra. Csak tiszta, részecskéktől mentes oldat használható. Szigorúan betartandó, hogy a Bondronat koncentrátum oldatos infúzióhoz csak intravénásan adható. Csak izotóniás só vagy 5%-os dextróz oldat használható mint infúziós oldat. A Bondronat koncentrátum oldatos infúzióhoz nem keverhető kalcium- tartalmú oldatokkal. A fel nem használt oldatot ki kell önteni. 32 6.4 Különleges tárolási előírások Különleges tárolást nem igényel. Az infúziós oldat elkészítése után: 2°C és 8°C közötti hőmérsékleten (hűtőszekrényben) tárolandó. Mikrobiológiai megfontolásból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, az alkalmazás előtti tárolási idő és körülmények betartása a felhasználó felelőssége, és ez 2°C és 8°C közötti hőmérsékleten való tárolásnál 24 óránál nem lehet hosszabb, kivéve, ha az infúziós oldatot ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között készítették. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év Az infúziós oldat elkészítése után: 24 óra. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Roche Registration Ltd., 40 Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA EU/1/96/012/011 EU/1/96/012/012 EU/1/96/012/013 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMAMA Várandósság,szopt.4.6 Terhesség és szoptatás Az ibandronsav terhes nőkön történő alkalmazására vonatkozóan nincs megfelelő adat. A patkányokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Bondronat ezért nem adható terhesség esetén. Nem ismert, hogy az ibandronsav kiválasztódik-e az anyatejbe. Laktáló patkányokon kis mennyiségű ibandronsavat kimutattak az anyatejben intravénás adagolás után. Tehát gondosan kell eljárni, ha szoptató nőt akarnak kezelni Bondronat-tal. 25 | 
