Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antitrombotikumok, enzimek; ATC kód: B01A D11
Hatásmechanizmus
A tenektepláz rekombináns, fibrinspecifikus plazminogén-aktivátor, melyet a természetes t-PA-ból, annak fehérjeszerkezetét három helyen módosítva állítanak elő. Kötődik a thrombus (vérrög) fibrin komponenséhez, majd a thrombus plazminogén összetevőjét szelektív módon plazminná alakítja, és ez utóbbi lebontja a thrombus fibrinvázát. A tenektepláz fibrinspecificitása meghaladja a természetes tPA-ét, sőt az endogén plazminogén-aktivátor inhibitor (PAI-1) hatásával szemben is ellenállóbb.
Farmakodinámiás hatások
Tenektepláz adása után az ?2-antiplazmin (a plazmin folyadékfázisú inhibitora) dózisfüggő fogyását, és ennek következtében a szisztémás plazminképződés fokozódását figyelték meg. Ez a jelenség a Metalyse plazminogén-aktiváló hatását tükrözi. Az összehasonlító klinikai vizsgálatokban, a maximális dózisban adott (10 000 E, mely megfelel 50 mg-nak) tenekteplázzal kezelt résztvevőknél a fibrinogénszint nem egészen 15%-os, ill. a plazminogénszint kevesebb, mint 25%-os csökkenését észlelték - míg altepláz adása után mindkettő kb. 50%-kal csökkent. Harminc nappal a tenektepláz beadása után nem észleltek klinikai szempontból számottevő mértékű antitestképződést.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az érlumen átjárhatóvá válását értékelő fázis I. és fázis II. angiographiás vizsgálatok eredményei alapján az AMI-n átesett betegeknél az egyszeri, intravénás bolusban adott tenektepláz az alkalmazott dózis nagyságával arányos mértékben oldja az ischaemiás myocardium-régiót ellátó koszorúerekben kialakult thrombust.
ASSENT-2
Egy nagyszabású, hozzávetőleg 17 000 betegen elvégzett mortalitási vizsgálat (ASSENT-2) tapasztalatai szerint a tenektepláz az alteplázzal azonos mértékben csökkenti a mortalitást (30 nap elteltével mind a két betegcsoportban 6,2%-os csökkenést észleltek; a relatív kockázati arány 95% CI felső határa: 1,124). Emellett a tenektepláz alkalmazása után szignifikánsan ritkábban fordult elő nem intracraniális vérzés (26,4%, vs. 28,9%; p = 0,0003). Ennek köszönhetően szignifikánsan ritkábban volt szükség vérátömlesztésre (4,3% vs. 5,5%, p = 0,0002). Az intracraniális vérzés gyakorisága a tenekteplázzal kezelt betegek körében 0,93%-os, az alteplázzal kezelt csoportban 0,94%-os volt.
A koszorúerek átjárhatóságának vizsgálata és a kezelés kimenetelének részeredményei alapján az AMI tüneteinek fellépésétől számított 6 órán túl is sikeresnek bizonyult a kezelés.
ASSENT-4
Az ASSENT-4 PCI vizsgálat célja az volt, hogy nagykiterjedésű myocardialis infarctusban szenvedő, összesen 4000 betegnél megvizsgálják, hogy a primer PCI előtt 60-180 perccel alkalmazott teljes dózisú tenektepláz és egyidejűleg egyszeri bólusban adott, legfeljebb 4000 NE dózisú nem frakcionált heparin előkezelés jobb kimenetelt eredményez-e, mint önmagában a primer PCI. A vizsgálatot 1667 beteg bevonását követően idő előtt leállították, mivel a tenektepláz-kezelést kapó facilitált PCI csoportban szám szerint magasabb volt a mortalitás. Az elsődleges végpont, a 90 napon belül kialakuló halál vagy kardiogén sokk vagy pangásos szívelégtelenség összetett végpontja gyakrabban fordult elő a tenektepláz terápiát és ezt követően közvetlenül elvégzett PCI-t magába foglaló kísérleti kezelési sémát kapóknál (18,6%, 151/810), mint a csak PCI-n áteső betegeknél (13,4%, 110/819; p = 0,0045). Ez, a 90 napos primer végpont esetén a csoportok között talált szignifikáns különbség már a kórházban és 30 nap elteltével is megfigyelhető volt.
Az összetett klinikai végpont valamennyi eleme numerikusan kedvezőbb volt a csak PCI-t magába foglaló kezelési séma esetén: halál: 6,7% vs. 4,9%, p = 0,14; kardiogén sokk: 6,3% vs. 4,8%, p = 0,19; pangásos szívelégtelenség: 12,0% vs. 9,2%, p = 0,06. A másodlagos végpontok, a reinfarctus és az ugyanazon éren végzett ismételt revaszkularizáció előfordulási gyakorisága szignifikánsan nőtt a tenektepláz-előkezelt csoportban: reinfarctus: 6,1% vs. 3,7%, p = 0,0279; ugyanazon éren végzett ismételt revaszkularizáció: 6,6% vs. 3,4%, p = 0,0041.
A következő nemkívánatos események gyakrabban fordultak elő a PCI-t megelőzően tenekteplázkezelésben részesülő betegeknél: intracraniális vérzés: 1% vs. 0%, p = 0,0037; stroke: 1,8% vs. 0%, p < 0,0001; major vérzés: 5,6% vs. 4,4%, p = 0,3118; minor vérzés: 25,3% vs. 19,0%, p = 0,0021; vértranszfúzió: 6,2% vs. 4,2%, p = 0,0873; hirtelen érelzáródás: 1,9% vs. 0,1%, p = 0,0001.
STREAM vizsgálat
A STREAM vizsgálat tervezett célja az volt, hogy értékeljék a farmako-invazív stratégia hatásosságát és biztonságosságát a standard primer PCI-vel szemben a tünetek jelentkezését követő 3 órán belül ST-elevációs myocardialis infarctussal jelentkező olyan betegeknél, akik az első orvosi ellátást követő egy órán belül nem kerülhetnek primer PCI-re. A farmako-invazív stratégia bólus tenekteplázzal végzett korai fibrinolitikus kezelésből és kiegészítő trombocita-ellenes és antikoaguláns kezelésből állt, amit 6-24 órán belül angiográfia vagy sürgősségi coronaria intervenció követett.
A vizsgálati populáció 1892 betegből állt, akiket interaktív hang-válasz rendszer segítségével randomizáltak. Primer végpont, azaz a 30 napon belüli halál, vagy kardiogén sokk vagy pangásos szívelégtelenség vagy reinfarctus összetett végpontja a farmako-invazív csoportban 12,4%-os
(116/939), a primer PCI karon pedig 14,3%-os (135/943) volt (relatív kockázat: 0,86% (0,68-1,09)).
Az elsődleges összetett végpont egyes összetevőit a farmako-invazív stratégia, illetve a primer PCI esetén a következő gyakoriságokkal figyelték meg:

Farmako-invazív (n = 944)
Primer PCI (n = 948)
p
Halál, sokk, pangásos szívelégtelenség, reinfarctus alkotta összetett végpont

Összmortalitás
Kardiogén sokk
Pangásos szívelégtelenség
Reinfarctus
116/939 (12,4%)

43/939 (4,6%)
41/939 (4,4%)
57/939 (6,1%)
23/938 (2,5%)
135/943 (14,3%)

42/946 (4,4%)
56/944 (5,9%)
72/943 (7,6%)
21/944 (2,2%)
0,21

0,88
0,13
0,18
0,74
Cardialis eredetű mortalitás
31/939 (3,3%)
32/946 (3,4%)
0,92
A major és minor nem intracraniális vérzés (non-ICH) megfigyelt incidenciája hasonló volt a két csoportban:

Farmako-invazív (n = 944)
Primer PCI (n = 948)
p
Major non-ICH vérzés
61/939 (6,5%)
45/944 (4,8%)
0,11
Minor non-ICH vérzés
205/939 (21,8%)
191/944 (20,2%)
0,40
Az összes stroke és intracraniális vérzés incidenciája

Farmako-invazív (n = 944)
Primer PCI (n = 948)
p
Összes stroke (minden típus)
15/939 (1,6%)
5/946 (0,5%)
0,03*
Intracraniális vérzés
A protokollmódosítás szerinti, a ? 75 éves betegeknél a dózisfelezést követő intracraniális vérzés
9/939 (0,96%)
4/747 (0,5%)
2/946 (0,21%)
2/758 (0,3%)
0,04**
0,45
* az incidencia a fibrinolitikummal, illetve primer PCI-vel kezelt STEMI betegek mindkét csoportjában a vártnak megfelelő lett (ahogyan azt az előző vizsgálatokban is megfigyelték). ** az incidencia a farmako-invazív csoportban a tenekteplázzal végzett fibrinolízis kapcsán vártnak felel meg (ahogyan azt az előző vizsgálatokban is megfigyelték).
A tenektepláz dózisának 75 éves és idősebb betegeknél történő felére csökkentését követően nem észleltek több intracraniális vérzést (0/97 beteg) (95% CI: 0,0-3,7), szemben a dóziscsökkentés előtti 8,1%-kal (3/37 beteg) (95% CI: 1,7-21,9). A dóziscsökkentés előtti és utáni megfigyelt incidenciaértékek konfidenciaintervallumának határai átfedést mutatnak.
A 75 éves és idősebb betegeknél a primer hatásossági kompozit végpont a farmako-invazív stratégia illetve a primer PCI esetében a következő volt: a dóziscsökkentés előtt 11/37 (29,7%) (95% CI: 15,9-47,0) versus 10/32 (31,3%) (95% CI: 16,1-50,0), a dóziscsökkentés után 25/97 (25,8%) (95% CI: 17,4-35,7) versus 25/88 (24,8%) (95% CI: 19,3-39,0). A dóziscsökkentés előtti és utáni megfigyelt incidencia-értékek konfidenciaintervallumának határai átfedést mutatnak mind a két csoportban.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás és eloszlás
A tenektepláz intravénásan adható, plazminogén-aktiváló hatású, rekombináns fehérje.
30 mg tenektepláz akut myocardialis infarctusos betegeknek történő intravénás beadását követően a tenektepláz becsült kezdeti plazmakoncentrációja 6,45 ą 3,60 ľg/ml (átlag ą SD). Az eloszlási fázis a teljes AUC 31% ą 22%-a és 69% ą 15%-a (átlag ą SD) között mozgott az 5 és 50 mg közötti tartományba eső adagok beadását követően.
Szöveti eloszlásáról és eliminációjáról izotóppal jelzett tenekteplázzal kezelt patkányokon gyűjtöttek adatokat. A tenektepláz elsősorban a májban dúsul, és az, hogy emberben kötődik-e a plazmafehérjékhez, és milyen mértékben, az nem ismert. A szervezetben való átlagos tartózkodási idő (MRT) körülbelül 1 óra és dinamikus egyensúlyi állapotban a tenektepláz átlagos (ą SD) eloszlási térfogata (Vss) 6,3 ą 2 l és 15 ą 7 l közötti.
Biotranszformáció
A tenektepláz úgy ürül a keringésből, hogy a májban lévő specifikus receptorokhoz kötődik, majd kisebb peptidekre bomlik. Azonban a hepaticus receptorokhoz történő kötődése a természetes t-PA-énál kisebb mértékű, ami hosszabb felezési időt eredményez.
Elimináció
Akut myocardialis infarctust elszenvedett betegekben a tenektepláz egyszeri, intravénás bolusinjekcióban történő adását követően a tenektepláz-antigén két fázisban eliminálódik a plazmából. A terápiás dózistartományban nincs összefüggés a gyógyszeradag nagysága és a plazma-clearance üteme között. Az iniciális, domináns felezési idő 24 ą 5,5 perc (átlag ą SD) - a természetes t-PA eliminációs felezési idejének 5-szöröse. A terminális felezési idő 129 ą 87 perc; a plazma-clearance 119 ą 49 ml/perc.
A tenektepláz-clearance üteme a testtömeg nagyságával arányosan mérsékelten fokozódik, míg az életkor előrehaladtával kismértékben csökken. A clearance nőkben általában lassúbb, mint férfiakban, azonban ez feltehetően a nők rendszerint kisebb testtömegére vezethető vissza.
Linearitás/nem-linearitás
Az AUC-n alapuló dózislinearitásra vonatkozó analízis szerint a tenektepláz nem-lineáris farmakokinetikát mutat a vizsgált 5 és 50 mg közötti dózistartományban.
Vese- és májkárosodás
A tenektepláz májon át történő eliminációja miatt nem várható, hogy a renális diszfunkció befolyásolná a farmakokinetikáját. Állatkísérletes adatok is ezt támasztották alá. Ugyanakkor nem vizsgálták célzottan, hogy a renális és hepatikus diszfunkció hogyan befolyásolja embereknél a tenektepláz farmakokinetikáját. Ezek miatt a máj- és súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nincs a tenektepláz dózisának módosítására vonatkozó útmutatás.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Az egyszeri, intravénásan adott dózisok toxicitását patkányokban, nyulakon és kutyákon értékelő vizsgálatok során csupán a véralvadási paraméterek dózisfüggő és reverzibilis változásait és az injekció beadásának helyéről meginduló vérzést észleltek - ezeket a tenektepláz farmakodinamikai hatásának tulajdonították. Az ismételt dózistoxicitást patkányokon és kutyákon felmérő vizsgálatok mindezt megerősítették, azonban az emberi fehérjéből előállított tenektepláz által kiváltott antitestképződés és anaphylaxia miatt két hét elteltével be kellett fejezni a vizsgálatot.
A kezelés farmakológiai biztonságosságát Cynomolgus majmokon értékelő kísérletek során a klinikai expozíciónál lényegesen nagyobb dózisok adása után vérnyomáscsökkenést és múló jellegű EKGeltéréseket észleltek.
A készítmény emberi alkalmazásának javallatát és egyszeri alkalmazását figyelembe véve a reprodukciós toxicitási vizsgálatok csak egy - az e tekintetben érzékeny állatfajnak minősülő -, nyulakon végzett embriotoxicitási vizsgálatra korlátozódtak. Az embrionális fejlődés középső szakaszában adott tenektepláz a teljes alom elhullását okozta. Az embrionális fejlődés középső-késői szakaszában végzett kezelés másnapján hüvelyi vérzés jelentkezett az anyaállatokon. Szekunder elhullást 1-2 nappal később észleltek. A magzati fejlődés időszakáról nincsenek adatok.
A rekombináns fehérjék ezen csoportja várhatóan nem fejt ki mutagén vagy rákkeltő hatást, ezért genotoxicitási és carcinogenitási vizsgálatok elvégzése nem volt szükséges.
A tenektepláz gyógyászati célra szánt gyógyszerformájának intravénás, intraarteriális, vagy paravénás adása után nem észleltek lokális érfal- vagy szövetirritációt.