Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta sárga, kapszula alakú, filmbevonatú tabletta, mindkét oldalán "225"jelzéssel. Törési felülete fehér színű. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóMerck Sharp & Dohme BV Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 600 mg efavirenzum filmtablettánként. A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát, hidroxipropilcellulóz, kroszkarmellóz-nátrium, mikrokristályos cellulóz, laktóz-monohidrát. Bevonat: "Opadry Yellow" 03 B12896: sárga vas-oxid (E172), makrogol 400, titán-dioxid (E171), hipromellóz (E464). "Opadry Clear" YS-1-19025-A: makrogol 400, hipromellóz (E464) karnauba pálmaviasz. Jelölő festék: "Ink opacode WB, purple" NS-78-10013 N indigókármin (E132), hipromellóz (E464) kárminsav (E120), propilénglikol, titán-dioxid (E171). Javallat4.1 Terápiás javallatok A Stocrin a HIV-1 vírussal fertőzött felnőttek, serdülők és 3 éves vagy annál idősebb gyermekek vírusellenes kombinációs kezelésére javallt. A Stocrin-t nem tanulmányozták kellő alapossággal az előrehaladott HIV betegségben szenvedő betegekben, nevezetesen a < 50 sejt/mm3-es CD4 számmal rendelkező betegekben, vagy olyan betegekben, akiknél a proteáz-inhibitort (PI) tartalmazó gyógyszer-kombinációkat sikertelenül alkalmazták. Jóllehet az efavirenz proteáz-inhibitorokkal mutatott keresztrezisztenciáját nem dokumentálták, jelenleg nem állnak rendelkezésre elégséges adatok arra vonatkozóan, hogy a Stocrin-t tartalmazó kezelési kombinációk sikertelensége után a proteáz-inhibitorokra alapozott kombinációs terápia milyen hatékonyságú. A klinikai és farmakodinámiás tudnivalók összefoglalásához lásd 5.1 pont - Farmakodinámiás hatások. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Egyidejű retrovírus-ellenes terápia: A Stocrin-t más retrovírus-ellenes gyógyszerekkel kombináltan kell alkalmazni (lásd 4.5 pont). A Stocrin táplálékkal együtt vagy anélkül egyaránt bevehető (lásd 5.2 pont - A táplálék hatása). Az idegrendszeri mellékhatások tolerálhatóságának javítása érdekében a kezelés első 2-4 hetében, valamint az ilyen tüneteket továbbra is tapasztaló betegekben a gyógyszer lefekvés előtti bevétele ajánlott (lásd 4.8 pont). A kezelést egy, a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlattal rendelkező orvosnak kell megkezdenie. Felnőttek és 40 ttkg feletti serdülők: A nukleozid-analóg reverz transzkriptáz inhibitorokkal (NRTI-k) és proteáz-inhibitorokkal vagy anélkül (lásd 4.5 pont) kombinációban adott Stocrin javasolt adagja 600 mg szájon át, naponta egyszer. Az efavirenz filmtablette nem alkalmaszható 40 ttkg-nál kisebbtesttömegű gyermekek részére, nekik efrenz kemény kapszula adható. Veseelégtelenség: Az efavirenz farmakokinetikáját veseelégtelenségben szenvedő betegekben még nem tanulmányozták. A beadott efavirenz-dózisnak azonban kevesebb mint 1%-a ürül változatlan formában a vizelettel, így a károsodott veseműködésnek az efavirenz kiürülésére gyakorolt hatása valószínűleg minimális (lásd 4.4 pont - Különleges populációk). Májbetegség: Az enyhe-középsúlyos májbetegségben szenvedő betegek a számukra általában ajánlott efavirenz dózissal kezelhetők. Az ilyen betegeket gondos ellenőrzés alatt kell tartani a dózisfüggő nemkívánatos események, elsősorban az idegrendszeri tünetek jelentkezésének észlelése érdekében (lásd 4.3 és 4.4 pont - Különleges populációk). Figyelmeztetés4.4 pont - Különleges populációk). Májbetegség: Az enyhe-középsúlyos májbetegségben szenvedő betegek a számukra általában ajánlott efavirenz dózissal kezelhetők. Az ilyen betegeket gondos ellenőrzés alatt kell tartani a dózisfüggő nemkívánatos események, elsősorban az idegrendszeri tünetek jelentkezésének észlelése érdekében (lásd 4.3 és 4.4 pont - Különleges populációk). 4.3 Ellenjavallatok A Stocrin alkalmazása ellenjavallt azon betegek esetében, akik a hatóanyaggal vagy a segédanyagok bármelyikével szemben klinikailag jelentős mértékű túlérzékenységet mutatnak. Az efavirenzt nem szabad alkalmazni a súlyos májelégtelenségben szenvedő betegekben (Child Pugh C fokozat) (lásd 5.2 pont). Az efavirenzt nem szabad együtt alkalmazni a terfenadinnal, asztemizollal, cizapriddal, midazolammal vagy triazolammal, mivel az efavirenz CYP3A4 iránti versengése a metabolizmus gátlását eredményezheti, és súlyos és/vagy életveszélyes nemkívánatos hatások (például szívritmuszavarok, hosszantartó nyugtató hatás vagy légzésdepresszió) kialakulásának lehetőségéhez vezethet (lásd 4.5 pont). Efavirenzzel kezelt betegek nem szedhetnek orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó növényi készítményeket, mivel fennáll annak kockázata, hogy az efavirenz plazmakoncentrációja és klinikai hatékonysága csökken (lásd 4.5 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az efavirenz önmagában nem használható a HIV-fertőzés kezelésére, és egyedüli gyógyszerként nem adható hozzá egy sikertelen kezelési összeállításhoz sem. Az összes többi nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorokhoz hasonlóan az efavirenz monoterápiában való alkalmazása esetén is gyorsan rezisztens vírus jelenik meg. Az efavirenzzel kombinációban alkalmazandó új retrovírus-ellenes készítmény(ek) kiválasztásánál figyelembe kell venni a vírus-keresztrezisztencia lehetőségét (lásd 5.1 pont - Rezisztencia). Gyógyszerkészítményeknek a Stocrin-nal egyidejű alkalmazásra történő felírásakor az orvosoknak el kell olvasniuk az adott készítmény alkalmazási előírását. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a jelenleg alkalmazott retrovírus-ellenes terápiáról (az efavirenzt is beleértve) nem bizonyították, hogy megszüntetné a HIV-fertőzés másokra való - nemi kapcsolat útján vagy fertőzött vérrel történő - átterjedésének kockázatát. Ezért továbbra is megfelelő óvintézkedéseket kell alkalmazni. Ha egy kombinációs terápiában szereplő bármely retrovírus-ellenes gyógyszer alkalmazását a gyanított intolerancia miatt megszakítják, komolyan fontolóra kell venni az összes retrovírus-ellenes kezelés egyidejű megszakítását. A retrovírus-ellenes kezeléseket az intoleranciára utaló tünetek megszűnését követően egyidejűleg kell újraindítani. Az időszakos monoterápia és a retrovírus-ellenes készítmények adásának egymást követő újraindítása nem ajánlott, mivel ez a rezisztens vírus kiszelektálódásának fokozott lehetőségével jár. Bőrkiütés: Az efavirenzzel folytatott klinikai vizsgálatokban enyhe-középsúlyos bőrkiütés jelentkezéséről számoltak be. E kiütés a terápia folytatásakor rendszerint megszűnik. A megfelelő antihisztaminok és/vagy kortikoszteroidok adása javíthatja a kezelés tolerálhatóságát, és gyorsítja a kiütés megszűnését. Az efavirenzzel kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál észleltek hólyagképződéssel, nedves hámlással vagy fekélyképződéssel járó súlyos kiütést. Az erythema multiforme vagy a Stevens-Johnson szindróma előfordulási gyakorisága hozzávetőlegesen 0,1%-osnak bizonyult. Az efavirenz alkalmazását abba kell hagyni azon betegekben, akikben hólyagképződéssel, hámlással, nyálkahártya-elváltozásokkal vagy lázzal összefüggésben jelentkező súlyos kiütés alakul ki. Az efavirenz-kezelés felfüggesztésekor a rezisztens vírus kialakulásának elkerülése érdekében meg kell fontolni az egyéb retrovírus-ellenes készítményekkel való kezelés megszakítását is (lásd 4.8 pont). Stocrin-nal 48 héten át kezelt 57 gyermek közül 26-nál (46%) jelentkezett kiütés, amely 3 beteg esetében súlyos formát öltött. Gyermekek esetében az efavirenz-kezelés megkezdése előtt fontolóra lehet venni a megfelelő antihisztaminokkal történő megelőző kezelést. Az efavirenzzel történő kezelés során nagyobb a kiütés jelentkezésének veszélye azokban a betegekben, akikben kiütés jelentkezése miatt meg kellett szakítani az egyéb nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorokkal (NNRTI-k) való kezelést. Pszichiátriai tünetek: Efavirenzzel kezelt betegek esetében pszichiátriai jellegű nemkívánatos eseményekről számoltak be. Úgy tűnik, hogy a kórtörténetben szereplő pszichiátriai rendellenességek fokozzák ezen súlyos pszichiátriai nemkívánatos események kockázatát. Különösen a korábban depresszióban szenvedőknél nőtt meg a súlyos depresszió gyakorisága. A forgalomba hozatalt követően súlyos depressziót, befejezett öngyilkosságot, téveszméket, és pszichózis-szerű viselkedést is jelentettek. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy amennyiben olyan tüneteket észlelnek, mint a súlyos depresszió, pszichózis, vagy öngyilkossági gondolatok, azonnal orvoshoz kell fordulniuk. Az orvos értékeli, hogy fennáll-e annak a lehetősége, hogy a tünetek az efavirenz alkalmazása miatt léptek fel, és amennyiben igen, eldönti, hogy a terápia folytatásának kockázata meghaladja-e a terápia várható hasznát. (lásd 4.8 pont) Idegrendszeri tünetek: Klinikai vizsgálatok során a napi 600 mg efavirenzzel kezelt betegeknél gyakran jelentették a következő (és egyéb) mellékhatásokat: szédülés, álmatlanság, aluszékonyság, koncentrálóképesség zavara és rendellenes álmok (lásd 4.8 pont). Az idegrendszeri tünetek rendszerint a terápia 1-2. napján jelentkeznek és 2-4 héten belül általában megszűnnek. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ezek a gyakori tünetek jelentkezésük után a terápia folytatásával valószínűleg javulni fognak és nem vonják magukkal a kevésbé gyakori pszichiátriai tünetek felléptét. Különleges populációk: Az efavirenz citokróm P450 közvetítette nagyarányú metabolizmusa, valamint az idült májbetegségben szenvedő betegek esetében rendelkezésre álló klinikai tapasztalatok korlátozottsága miatt az enyhe-középsúlyos májbetegségben szenvedő betegeket efavirenzzel történő kezelésekor monitorozni kell. A betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani a dózisfüggő mellékhatások - különösen az idegrendszeri tünetek - jelentkezésének észlelése érdekében. Májbetegségük bizonyos időközönként történő értékelése érdekében laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni (lásd 4.2 pont). Azon betegek esetében, akiknél korábban hepatitis B- vagy C-fertőzés fordult elő vagy ez gyanított, valamint a májra toxikus hatást kifejtő más gyógyszerekkel kezelt betegek esetében javasolt a májenzimek aktivitásának nyomon követése. Azon betegek esetében, akiknél a vérsavó transzamináz enzimei tartósan a normális tartomány felső határának ötszörösét meghaladó szintet mutatnak, az efavirenz-terápia folytatásának előnyeit a jelentős mértékű májtoxicitás ismeretlen kockázataival összevetve kell mérlegelni (lásd 4.8 pont). Az efavirenz farmakokinetikáját veseelégtelenségben szenvedő betegekben még nem tanulmányozták. A beadott efavirenz-dózisnak azonban kevesebb mint 1%-a ürül változatlan formában a vizelettel, így a károsodott veseműködésnek az efavirenz kiürülésére gyakorolt hatása valószínűleg minimális (lásd 4.2 pont). A súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében nincs tapasztalat, és e populációban szigorú monitorozása szükséges. A klinikai vizsgálatok során túlzottan csekély számú idős beteget értékeltek annak megállapításához, hogy másképpen reagálnak-e az efavirenzre, mint a fiatalabb korú betegek. Az efavirenzt nem értékelték 3 évesnél fiatalabb vagy 13 kg-nál kisebb testsúlyú gyermekekben. Az efavirenz alkalmazása során ritka esetekben görcsöket figyeltek meg, többnyire olyan betegeknél, akiknek ismert kórelőzményében görcsroham szerepel. Elsősorban a májon keresztül metabolizálódó gyógyszerekkel (mint pl. fenitoinnal, karbamazepinnel és fenobarbitállal) történő egyidejű antikonvulzáns kezelés esetén a plazmaszintek időszakos monitorozása válhat szükségessé. Olyan betegeknél, akiknek kórelőzményében görcsroham szerepel, a kezelés során minden esetben óvatosan kell eljárni. Koleszterin: Az efavirenzzel kezelt betegek koleszterinszintjének ellenőrzését fontolóra kell venni (lásd 4.8 pont). Laktóz: A készítmény 600 mg-os napi dózisa 250 mg laktózt tartalmaz. Ez a mennyiség valószínűleg nem váltja ki a laktóz-intolerancia (tej-intolerancia) tüneteit. Az efavirenz filmtabletta nem alkalmazható azon betegekben, akik a galaktosaemia vagy glükóz/galaktóz malabszorpciós szindróma nevű ritka örökletes rendellenességben szenvednek. Ezen egyéneknek alkalmas lehet az efavirenz belsődleges oldat, ami nem tartalmaz laktózt. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre Az efavirenz esetében konkrétan nem értékelték a gépjárművezetési vagy gépkezelési képességre gyakorolt lehetséges hatásokat. Az efavirenz szédülést okozhat, ronthatja az összpontosítási képességet, és/vagy aluszékonyságot eredményezhet. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha e tüneteket észlelik, kerülniük kell a potenciálisan veszélyes tevékenységeket (például a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését). 4.9 Túladagolás Egyes betegek, akik véletlenül naponta kétszer 600 mg dózisban vették be az efavirenzt, az idegrendszeri tünetek fokozott jelentkezéséről számoltak be. Egy beteg önkéntelen izom-összehúzódásokat tapasztalt. Az efavirenz-túladagolás kezelése általános támogató intézkedésekből áll, amelyek magukban foglalják a beteg életfunkcióinak monitorozását és klinikai állapotának megfigyelését. Az aktív szén alkalmazása elősegíti a fel nem szívódott efavirenz szervezetből való eltávolítását. Az efavirenz túladagolásának specifikus ellenszere nincs. Mivel az efavirenz erősen kötődik a fehérjékhez, nem valószínű, hogy dialízissel annak jelentős mennyiségeit el lehetne távolítani a vérből. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az efavirenz indukálja a CYP3A4-et, és inhibitora néhány CYP izoenzimnek, köztük a CYP3A4-nek (lásd 5.2 pont - Biotranszformáció). A CYP3A4 szubsztrátjaiként szereplő más vegyületek plazmabeli koncentrációi csökkenhetnek, ha azokat az efavirenzzel együtt alkalmazzák. Az efavirenz-expozíció megváltozhat abban az esetben is, ha az efavirenzt a CYP3A4 aktivitást befolyásoló gyógyszerkészítményekkel vagy élelmiszerekkel (pl. grapefruit-lével) együtt adják. Az efavirenzt nem szabad együtt adni terfenadinnal, asztemizollal, cizapriddal, midazolammal vagy triazolammal (lásd 4.3 pont). Egyidejűleg adott retrovírus-ellenes készítmények Proteázgátlók (PI-k): Amprenavir: Bár az efavirenzről kimutatták, hogy az amprenavir Cmax, AUC, illetve Cmin értékeit felnőttekben kb. 40%-kal csökkentette, amennyiben az amprenavirt ritonavirrel kombinálják, a ritonavir farmakokinetikai élénkítő hatása az efavirenz hatását kompenzálja. Ennek következtében az efavirenz amprenavirrel (napi kétszer 600 mg) és ritonavirrel (napi kétszer 100 mg vagy 200 mg) való kombinációja esetén nincs szükség dózismódosításra. Ezenfelül, ha az efavirenzt amprenavirrel és nelfinavirrel kombinációban adják, egyik gyógyszerkészítmény dózisának módosítására sincs szükség. Az efavirenz amprenavirrel és saquinavirrel való kombinációban adása nem javasolt, mivel ezáltal mindkét proteázgátló expozíciója csökkenni fog. Gyermekek és veseműködési zavarban szenvedő betegek esetében nem adható adagolási javaslat az efavirenz amprenavirrel és egy másik proteázgátlóval történő együttadásához. Az ilyen kombinációkat májműködési zavarban szenvedő betegeknél el kell kerülni. Indinavir: Indinavir (8 óránként 800 mg) és efavirenz (24 óránként 200 mg) és együttes adásakor az indinavir AUC értéke kb. 31%-kal, cmin értéke kb. 40%-kal csökkent. Emelt dózisú (8 óránként 1000 mg) indinavir és efavirenz (napi egyszeri 600 mg) nem fertőzött önkénteseknek történő együttes adása esetén az indonavir AUC értéke átlagosan 33-46%-kal, a Cmin értéke kb. 39-57%-kal csökkentek az önmagában, szokásos adagban adott (8 óránként 800 mg) indinavirhoz képest. Az indinavir AUC és Cmin értékeiben hasonló különbségeket figyeltek meg HIV-fertőzött betegeknél indinavir (8 óránként 1000 mg) és efavirenz (napi egyszeri 600 mg) együttes adásakor az indinavir önmagában, 8 óránként 800 mg-os dózisában történő adásához képest. A csökkent indinavir-koncentráció klinikai jelentősége nem ismert, azonban efavirenz- és indinavir-tartalmú adagolási séma kiválasztásakor mindig figyelembe kell venni a megfigyelt farmakokinetikai kölcsönhatás nagyságát. Efavirenzzel végzett klinikai vizsgálatokban az indinavir adagja 8 óránként 1000 mg volt (lásd 5.1 pont - Farmakodinámiás hatások). Indinavirral történő együttadáskor az efavirenz adagjának módosítása nem szükséges. Lopinavir/ritonavir: efavirenzzel és két nukleozid reverz transzkriptáz-gátlóval kombinációban adva a napi kétszeri 533/133 mg lopinavir/ritonavir hasonló lopinavir plazmakoncentrációt eredményezett, mint az efavirenz nélkül naponta kétszer adott 400/100 mg lopinavir/indinavir (korábbi adat). Efavirenzzel együttadva meg kell fontolni a lopinavir/ritonavir adagjainak 33%-os emelését (napi kétszer 4 filmtabletta és kb. 6,5 ml a napi kétszeri 3 filmtabletta és 5 ml helyett). Indokolt az óvatosság, mivel ez a dózismódosítás egyes betegek számára elégtelen lehet. Nelfinavir: Az efavirenzzel való együtt adásakor a nelfinavir AUC értéke 20%-kal, Cmax értéke pedig 21%-kal nő. A kombinációt a betegek általában jól tolerálták, a nelfinavir efavirenzzel történő kombinált adásakor dóziskorrekcióra nincs szükség. Ritonavir: Amikor a 600 mg dózisban (naponta egyszer, lefekvéskor) adott efavirenz és (a 12 óránként adott) 500 mg ritonavir kombinációját nem fertőzött önkéntesekben tanulmányozták, a kombinációt az önkéntesek nem tolerálták jól, és gyakrabban jelentkeztek nemkívánatos klinikai események (például szédülés, hányinger és fonákérzés) és laboratóriumi rendellenességek (a májenzimek aktivitásának emelkedése). Az efavirenz és a ritonavir kombinációját egy vizsgálatban a betegek nem tolerálták; a súlyos nemkívánatos események (transzaminázszint emelkedése) előfordulási gyakorisága a 600 mg-os, legnagyobb ritonavir adag után nagyobb volt. Az efavirenz és a ritonavir kombinált alkalmazásakor a májenzimek aktivitásának monitorozása javasolt. Szakinavir: Amikor (az 1200 mg-os dózisban naponta háromszor, lágy filmtabletta formájában adott) szakinavirt efavirenzzel kombináltan alkalmazták, a szakinavir AUC értéke 62%-kal, Cmax értéke pedig 50%-kal csökkent. Az efavirenz szakinavirrel, mint kizárólagos proteáz-inhibitorral történő kombinált alkalmazása nem javasolt. Szakinavir/ritonavir: Az efavirenznek a szakinavir/ritonavir kombinációval való lehetséges kölcsönhatásaira vonatkozóan nincsenek adatok. Nukleozid-analóg reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k): HIV-fertőzött betegekben vizsgálták az efavirenz és a zidovudin/lamivudin kombináció közötti kölcsönhatást. Klinikailag szignifikáns farmakokinetikai kölcsönhatásokat nem figyeltek meg. Az efavirenz és más NRTI-k közötti specifikus kölcsönhatásokat nem vizsgálták. Klinikailag szignifikáns kölcsönhatások nem várhatók, mivel az NRTI-k más reakcióúton metabolizálódnak, mint az efavirenz, ezért nem valószínű, hogy ugyanazokért a metabolikus enzimekért és eliminációs reakcióutakért versengenének, mint az efavirenz. Nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI-k): Az efavirenz egyéb nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorokkal történő kombinációját nem tanulmányozták, és a farmakokinetikai és farmakodinamikai kölcsönhatások előfordulásának lehetősége nem ismert. Antimikrobiális készítmények: Rifamicinek: A rifampicin az efavirenz AUC értékét 26%-kal, Cmax értékét pedig 20%-kal csökkentette nem fertőzött önkéntesekben. A rifampicinnel történő együttes alkalmazáskor az efavirenz adagját napi 800 mg-ra kell emelni. Az efavirenzzel történő együttes adáskor a rifampicin adagjának korrekcióját nem javasolják. Egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatban az efavirenz a rifabutin Cmax értékének 32%-os, az AUC értékének pedig 38%-os csökkenését idézte elő, emellett növelte a rifabutin clearance-t. A rifabutinnak nem volt szignifikáns hatása az efavirenz farmakokinetikájára. Ezen adatok alapján felmerül, hogy a efavirenzzel történő együttes adás esetén rifabutin napi adagját 50%-kal emelni kell, illetve azokban az esetekben, amikor az adagolási séma szerint a rifabutint heti 2-3 alkalommal adják efavirenzzel kombinációban, a rifabutin adagját meg lehet kétszerezni. Makrolid antibiotikumok: Azitromicin: Az azitromicin egyszeri adagjainak és az efavirenz többszöri adagjainak együttes alkalmazása nem fertőzött önkéntesekben nem eredményezett semmilyen klinikailag szignifikáns mértékű farmakokinetikai kölcsönhatást. Az azitromicin efavirenzzel történő kombinált adásakor nincs szükség dóziskorrekcióra. Klaritromicin: A hét napon át naponta egyszer 400 mg dózisban adott efavirenz és a 12 óránként 500 mg dózisban adott klaritromicin együttes alkalmazása során az efavirenz szignifikáns mértékű hatást gyakorolt a klaritromicin farmakokinetikájára. A klaritromicin AUC értéke 39%-kal, Cmax értéke pedig 26%-kal csökkent, míg a klaritromicin aktív metabolitjaként szereplő hidroxi-származék AUC értéke 34%-kal, Cmax értéke pedig 49%-kal nőtt a klaritromicin efavirenzzel kombinált alkalmazása esetén. A klaritromicin plazmabeli szintjeiben bekövetkezett e változások klinikai jelentősége nem ismert. Az efavirenz és klaritromicin kombinációjával kezelt nem fertőzött önkéntesek 46%-ánál alakult ki bőrkiütés. A klaritromicinnel történő együttes alkalmazáskor az efavirenz dóziskorrekciója nem ajánlott. A klaritromicin helyett alternatív készítmények alkalmazását kell fontolóra venni. Más makrolid antibiotikumokkal - pl. az eritromicinnel - nem végeztek vizsgálatokat az efavirenzzel való kombinált alkalmazás szempontjából. Gombaellenes készítmények: A flukonazol és az efavirenz nem fertőzött önkénteseknek való együttes adagolása során klinikailag szignifikáns mértékű farmakokinetikai kölcsönhatások nem mutatkoztak. Nem vizsgálták, hogy az efavirenz más imidazol és triazol gombaellenes készítményekkel - mint pl. az itrakonazollal és a ketokonazollal - mutat-e kölcsönhatásokat. Egyéb kölcsönhatások Savközömbösítő készítmények/famotidin: Egészséges önkéntesekben sem az alumínium- vagy magnézium-hidroxidot tartalmazó savközömbösítő készítmények, sem a famotidin nem változtatták meg az efavirenz felszívódását. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a gyomor-pH más gyógyszerkészítmények általi megváltoztatása várhatóan nem befolyásolja az efavirenz felszívódását. Szájon át szedett fogamzásgátlók: A szájon át szedett fogamzásgátlóknak csak az etinil-ösztradiol komponensét tanulmányozták. Egy dózis etinil-ösztradiol adását követően annak AUC értékét az efavirenz (37%-kal) növelte. Az etinil-ösztradiol Cmax értékében nem figyeltek meg szignifikáns változásokat. E hatások klinikai jelentősége nem ismert. Az etinil-ösztradiol egy dózisa nem gyakorolt kimutatható hatást az efavirenz Cmax vagy AUC értékére. Mivel az efavirenz szájon át adott fogamzásgátlókkal való lehetséges kölcsönhatását nem jellemezték teljes mértékben, a szájon át szedett fogamzásgátlók mellett a fizikai fogamzásgátlás valamely megbízható módját is alkalmazni kell. Antikonvulzáns készítmények: Az efavirenznek a fenitoinnal, karbamazepinnel, fenobarbitállal vagy más antikonvulzánsokkal való lehetséges kölcsönhatásaira vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Ha az efavirenzt ezekkel a szerekkel együtt alkalmazzák, csökkenhet vagy növekedhet az egyes készítmények plazmabeli koncentrációja, ezért a plazmaszintek rendszeres monitorozását el kell végezni. Metadon: Egy HIV-fertőzőtt, iv. drogokat fogyasztó betegeken végzett vizsgálat során az efavirenz metadonnal történő együttes adása a metadon plazmaszintjének csökkenését és ópiát-elvonási tünetek megjelenését idézte elő. Az elvonási tünetek enyhítése érdekében a metadon dózisát átlagosan 22%-os növelték. A betegeket meg kell figyelni az elvonási tünetek jelentkezésének észlelése érdekében, és az elvonási tünetek csillapításához a metadon dózisait emelni kell. Orbáncfű (Hypericum perforatum): Az egyidejűleg adott orbáncfű- (Hypericum perforatum) tartalmú gyógynövénykészítmények csökkenthetik az efavirenz plazmaszintjét. Ez egyes gyógyszermetabolizáló enzimek és/vagy transzportfehérjék orbáncfű által kiváltott indukciójának tulajdonítható. Orbáncfüvet tartalmazó gyógynövénykészítményeket nem szabad a Stocrin-nal együtt adni. Amennyiben a beteg már szed orbáncfüvet, abba kell hagyni az orbáncfű adását, ellenőrizni kell a vírusszintet és - amennyiben lehetséges - az efavirenz szintjét. Az orbáncfű adásának abbahagyását követően az efavirenz szintje megemelkedhet, ezáltal szükségessé válhat a Stocrin adagjának módosítása. Az orbáncfű indukciós hatása a kezelés abbahagyását követően legalább 2 héten keresztül fennállhat (lásd 4.3 pont). Antidepresszánsok: Paroxetin és efavirenz együttes adása nem fejtett ki klinikailag szignifikáns hatást a farmakokinetikai paraméterekre. Sem az efavirenz, sem pedig a paroxetin esetében nincs szükség dózismódosításra azok együttadásakor. Mivel a fluoxetin a paroxetinéhez hasonló metabolikus profillal rendelkezik, a fluxetin esetében sem várható interakció. A szertralin nem változtatta meg szignifikáns mértékben az efavirenz farmakokinetikáját. Az efavirenz a szertralin Cmax, C24 és AUC értékeit 28,6-46,3%-kal csökkentette. A szertralin dózisát a klinikai hatás függvényében kell csökkenteni. Cetirizin: A H1-antihisztamin hatású cetirizin nem gyakorolt hatást az efavirenz farmakokinetikai paramétereire. Az efavirenz 24%-kal csökkentette a cetirizin Cmax értékét, de nem változtatta meg a cetirizin AUC-t. A fenti változások nem számítanak klinikailag szignifikánsnak. Együttes alkalmazásuk esetén sem az efavirenz, sem a cetirizin dózismódosítására nincs szükség. Lorazepam: Az efavirenz a lorazepam Cmax értékét 16,3%-kal, AUC értékét pedig 7,3%-kal emelte meg. Ezen változások nem tekinthetők klinikailag szignifikánsnak. Sem az efavirenz, sem a lorazepam adagjának módosítására nincs szükség a két gyógyszer együttes adásakor. 6.2 Inkompatibilitások Nincsenek. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az efavirenzt már több mint 9000 betegen tanulmányozták. Egy 1008 olyan beteget tartalmazó alcsoportban, akik ellenőrzött klinikai vizsgálatokban naponta 600 mg efavirenzt kaptak proteáz-inhibitorokkal és/vagy NRTI-kkel kombináltan, a kezeléssel összefüggésben leggyakrabban észlelt, legalább a betegek 5%-ában jelentkező és legalább mérsékelt súlyossági fokot elérő mellékhatások a következők voltak: bőrkiütés (11,6%), szédülés (8,5%), hányinger (8,0%), fejfájás (5,7%) és fáradékonyság (5,5%). A kontroll csoportokban a hányinger nagyobb gyakorisággal fordult elő. Az efavirenzzel kapcsolatban megfigyelhető legjelentékenyebb mellékhatások a bőrkiütés és az idegrendszeri tünetek (lásd 4.4 pont). Egyéb, ritkábban előforduló, klinikailag szignifikáns és a kezeléssel összefüggésben az összesített klinikai vizsgálati anyagban előforduló mellékhatások: allergiás reakció, koordinációs zavarok, ataxia, zavartság, stupor, vertigo, hányás, hasmenés, hepatitis, koncentrációs képesség romlása, álmatlanság, szorongás, rendellenes álmok, aluszékonyság, depresszió, gondolkodási zavarok, nyugtalanság, amnézia, delírium, érzelmi labilitás, eufória, hallucináció és pszichózis. A gyógyszer forgalomba kerülését követő időszakban jelentett további mellékhatások közé tartoznak a neurózis, paranoid reakciók, görcsök, pruritus, hasi fájdalom, homályos látás, gynaecomastia, valamint májelégtelenség. Néhány esetben hasnyálmirigy-gyulladást is leírtak, jóllehet annak az efavirenzzel való oki kapcsolatát nem igazolták. A szérum amiláz-szintjeinek tünetmentes emelkedését szignifikánsan nagyobb számú betegnél figyelték meg a 600 mg efavirenzzel kezelt csoportban, mint a kontroll betegek között. Gyermekekben a mellékhatások általában hasonlóak voltak a felnőttekben észleltekhez. Kiütés jelentkezését gyermekekben gyakrabban észlelték, és az gyakrabban volt súlyosabb fokú, mint felnőttekben. Bár az idegrendszeri tünetek gyermekekben nehezen figyelhetők meg, úgy tűnik, hogy gyermekekben ritkábban és általában enyhe formában jelentkeznek. Bőrkiütés: Klinikai vizsgálatok során a 600 mg efavirenzzel kezelt betegek 26%-ánál jelentkezett bőrkiütés, míg a kontroll készítményekkel kezelt betegeknél ez az arány 17%-os volt. A bőrkiütést az efavirenzzel kezelt betegek 18%-ánál tekintették a kezeléssel összefüggőnek. Az efavirenzzel kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál jelentkezett súlyos bőrkiütés, és az efavirenzzel kezelt betegek 1,7%-ának kellett bőrkiütés miatt abbahagynia a terápiát. Az erythema multiforme vagy a Stevens-Johnson szindróma előfordulási gyakorisága körülbelül 0,1%-os volt. Stocrinnal 48 héten át kezelt 57 gyermek közül 26-nál (46%) figyelték meg kiütés jelentkezését, és az 3 betegnél (5,3%) öltött súlyos formát. Gyermekekben az efavirenz-kezelés megkezdése előtt fontolóra lehet venni a megfelelő antihisztaminokkal való megelőző kezelést. A kiütés rendszerint enyhe-középsúlyos maculo-papulás bőrkiütés, amely az efavirenz-kezelés megkezdését követő két héten belül jelentkezik. A legtöbb betegnél a kiütés az efavirenz-terápia folytatása esetén egy hónapon belül megszűnik. Az efavirenz adása újrakezdhető azoknál a betegeknél, akik a terápiát kiütés jelentkezése miatt megszakították. Az efavirenz alkalmazásának újrakezdésekor megfelelő antihisztaminok és/vagy kortikoszteroidok adása javasolt. Csak korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre az efavirenzzel kapcsolatban azon betegek esetében, akiknél megszakították az NNRTI osztályba tartozó más retrovírus-ellenes készítmények adását. Tizenkilenc olyan beteget kezeltek efavirenzzel, akik korábban kiütés jelentkezése miatt abbahagyták a nevirapin szedését. E betegek közül 9-nél jelentkezett enyhe-középsúlyos fokú bőrkiütés az efavirenz-kezelés során, és két beteg kiütés miatt abbahagyta az efavirenz szedését. Pszichiátriai tünetek: Efavirenzzel kezelt betegek esetében súlyos pszichiátriai nemkívánatos eseményekről számoltak be. Egy 1,6 évig tartó, efavirenzet is tartalmazó kezelési séma szerint kezelt, 1008 beteg bevonásával végzett, kontrollált vizsgálat, valamint egy 1,3 évig tartó 635, kontroll készítményekkel kezelt kontrollált vizsgálat során megfigyelt súlyos psychiatriai mellékhatások előfordulási gyakoriságai a következőek voltak: Efavirenz csoport Kontroll csoport - súlyos depresszió 1,6% 0,6% - öngyilkossági gondolatok 0,6% 0,3% - nem halálos kimenetelű öngyilkossági kísérletek 0,4% 0% - agresszív viselkedés 0,4% 0,3% - paranoid reakciók 0,4% 0,3% - mániás reakciók 0,1% 0% Fokozott a súlyos psychiatriai mellékhatások kockázata azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében pszichiátriai rendellenességek szerepelnek - ezen betegek körében a fenti események előfordulási gyakorisága 0,3%-tól (mániás reakciók) 2,0%-ig (súlyos depressio és öngyilkossági gondolatok) terjed. Forgalomba hozatalt követően befejezett öngyilkosságot, téveszméket és pszichózis-szerű viselkedést is jelentettek. Idegrendszeri tünetek: Klinikai kontrollált vizsgálatokban a naponta 600 mg efavirenzzel és egyéb retrovírusellenes készítményekkel kezelt betegekben gyakran észlelték az alábbiakat - de nem kizárólag azokat - magukban foglaló mellékhatásokat: szédülés, álmatlanság, aluszékonyság, az összpontosítási képesség romlása, rendellenes álmok. A betegek 19,4%-a észlelt mérsékelt vagy súlyos fokú idegrendszeri tüneteket, míg a kontroll készítményeket kapó betegekben ez az arány 9,0%-os volt. E tünetek a naponta 600 mg efavirenzt szedő betegek 2,0%-ánál és a kontroll készítményekkel kezelt betegek 1,3%-ánál jelentkeztek súlyos formában. Klinikai vizsgálatokban a 600 mg efavirenzzel kezelt betegek 2,1%-a hagyta abba a terápiát idegrendszeri tünetek jelentkezése miatt. Egy 57 gyermek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a betegek 3,5%-a észlelt mérsékelt fokú idegrendszeri tüneteket, leggyakrabban szédülést. Egyetlen gyermek esetében sem észleltek súlyos tüneteket, és egyetlen esetben sem kellett idegrendszeri tünetek miatt a terápiát felfüggeszteni. Az idegrendszeri tünetek rendszerint a terápia első 1-2 napjában kezdődnek, és az első 2-4 hét után általában megszűnnek. Egy klinikai vizsgálat során a legalább középsúlyos fokú idegrendszeri tünetek havonkénti előfordulási gyakorisága a 4. és a 48. hét között 5% és 9% között volt az efavirenzt tartalmazó összeállításokkal kezelt betegeknél, a kontroll kezelés esetén pedig 3% és 5% közötti értéket mutatott. Egy fertőzésmentes önkéntesek bevonásával végzett vizsgálat során egy adott reprezentatív idegrendszeri tünet átlagosan a dózis után 1 órával jelentkezett, és átlagosan 3 órán át állt fenn. Úgy tűnik, hogy a gyógyszer lefekvés előtt történő bevétele javítja e tünetek tolerálhatóságát, és az javasolható a terápia első heteiben, valamint olyan betegek esetében, akik továbbra is tapasztalnak ilyen tüneteket (lásd 4.2) pont. A dózis csökkentése vagy a napi adag több részletre osztása nem járt kimutatható előnnyel. Laboratóriumi tesztekkel kimutatható rendellenességek Májenzimek: Az AST-nek és az ALT-nek a fiziológiás tartomány felső határának ötszörösét meghaladó szintre történő emelkedése a 600 mg efavirenzzel kezelt 1008 beteg 3%-ánál fordult elő. Hasonló emelkedés volt megfigyelhető a kontroll készítményekkel kezelt betegeknél is. A hepatitis B-re és/vagy C-re szeropozitív és 600 mg efavirenzzel kezelt 156 beteg 7%-ánál alakultak ki a fiziológiás tartomány felső határának ötszörösét meghaladó AST-szintek, 8%-uknál pedig az e szintet meghaladó ALT-értékek. A hepatitis B-re és/vagy C-re szeropozitív és a kontroll készítményekkel kezelt 91 beteg 5%-ánál jelentkezett ilyen szintű AST-emelkedés, 4%-uknál pedig ilyen szintű ALT-emelkedés. A GGT-nek a fiziológiás tartomány felső határának ötszörösét meghaladó szintre történő emelkedése a 600 mg efavirenzzel kezelt összes beteg 4%-ánál és a hepatitis B-re vagy C-re szeropozitív betegek 10%-ánál volt megfigyelhető. A kontroll készítményekkel kezelt betegek esetében az ilyen szintű GGT-emelkedés előfordulási gyakorisága 1,5-2%-os volt, függetlenül a hepatitis B-re vagy C-re vonatkozó szerológiai eredményektől. A GGT-aktivitásnak az efavirenzzel kezelt betegekben észlelt izolált növekedése a májtoxicitással össze nem függő enzimindukciót tükrözhet (lásd 4.4 pont). Lipidek: Az efavirenzzel kezelt néhány egészséges önkéntesnél az összkoleszterinszint 10?20%-os emelkedését figyelték meg. Az efavirenz + zidovudin + lamivudin kombinációval kezelt, nem koplaltatott betegekben az összkoleszterintszint mintegy 20%-os és a HDL-koleszterin szint mintegy 25%-os emelkedését figyelték meg, míg az efavirenz + indinavir kombináció alkalmazásakor az összkoleszterinszint mintegy 40%-kal, a HDK-koleszterin szintje pedig mintegy 35%-kal emelkedett. Az efavirenz triglicerid- és LDL-koleszterint-szintre gyakorolt hatásai nem kellően ismertek. E megfigyelések klinikai jelentősége ismeretlen (lásd 4.4 pont). A kannabinoid teszttel való kölcsönhatás: Az efavirenz nem kötődik a kannabinoid receptorokhoz. Az efavirenzzel kezelt nem fertőzött önkéntesekben a vizeletből végzett kannabinoid teszt hamis pozitív eredményeket adott. Ilyen hamis pozitív teszt-eredményeket csak a szűrővizsgálatokra használt CEDIA DAU Multi-Level THC Assay alkalmazásakor észleltek, és más kannabinoid-meghatározási módszerek - beleértve a pozitív eredmények megerősítésére használt módszereket - használata esetén ilyen hamis pozitív eredmények nem voltak megfigyelhetők. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: HIV-1 specifikus, nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NNRTI). ATC kód: J05A G03 Hatásmechanizmus: Az efavirenz a HIV-1 egy nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitora (NNRTI). Az efavirenz a HIV-1 reverz transzkriptáz (RT) nem-kompetitív inhibitora, és nem gátolja szignifikáns mértékben a HIV-2 RT-t és a HIV-2 sejtes DNS-polimerázait (a, b, 1 vagy 1). Vírusellenes aktivitás: A vad típusú vagy zidovudin-rezisztens laboratóriumi és klinikai izolátumok in vitro 90-95%-os gátlásához szükséges szabad efavirenz-koncentráció lymphoblastoid sejtvonalakon, a perifériás vér mononukleáris sejtjein (PBMC) és a makrofág/monocyta tenyészetekben 0,46 és 6,8 nM között változott. Rezisztencia: Az efavirenznek RT 48-as, 108-as, 179-es, 181-es vagy 236-os pozícióiban, illetve a proteázban aminosav-szubsztitúciókkal rendelkező vírus-variánsokkal szemben sejttenyészetben mutatott hatékonysága hasonló volt a vad típusú vírustörzsekkel szemben megfigyelt hatékonysághoz. A sejttenyészetben az efavirenzzel szembeni legnagyobb rezisztenciát eredményező egyedi szubsztitúciók a 100-as pozícióban bekövetkezett, leucinról izoleucinra történő változás (L100I, 17-22-szeres rezisztencia), valamint a 103-as pozícióban bekövetkezett, lizinről aszparaginra történő változás (K103N, 18-33-szoros rezisztencia). A fogékonyság 100-szorosnál nagyobb csökkenését figyelték meg azon HIV variánsok esetében, amelyek az RT-n bekövetkezett más aminosav-szubsztitúciók mellett a K103N-t is mutatták. Az indinavirrel vagy zidovudinnal + lamivudinnal kombinált efavirenz klinikai vizsgálatai folyamán a vírusterhelés szignifikáns mértékű fokozódását tapasztaló betegekből származó vírusizolátumok esetében a K103N volt a leggyakrabban észlelt RT szubsztitúció. E mutáció az efavirenzzel kezelt és virológiai hatástalanságot mutató betegek 90%-ában volt megfigyelhető. A RT 98-as, 100-as, 101-es, 108-as, 138-as, 188-as, 190-es vagy 225-ös pozícióiban bekövetkezett szubsztitúciókat szintén megfigyeltek, de csekélyebb gyakorisággal, és gyakran csak a K103N-nel kombináltan. A RT aminosav-szubsztitúcióinak az efavirenz-rezisztenciával összefüggő eloszlása független volt az efavirenzzel kombináltan alkalmazott más vírusellenes gyógyszerektől. Keresztrezisztencia: Az efavirenz, a nevirapin és a delavirdin sejttenyészetben meghatározott keresztrezisztencia-profilja azt mutatta, hogy a K103N szubsztitúció fogékonyság-csökkenést eredményez mindhárom NNRTI-vel szemben. A három megvizsgált delavirdin-rezisztens klinikai izolátum közül kettő keresztrezisztenciát mutatott az efavirenzre, és tartalmazta a K103N szubsztitúciót. Egy harmadik izolátum, amely a RT 236-os pozíciójában hordozott szubsztitúciót, nem mutatott keresztrezisztenciát az efavirenzzel szemben. Az efavirenz klinikai vizsgálataiba bevont és a kezelés sikertelenségét (a vírusteher ismételt fokozódását) mutató betegek perifériás vérének mononukleáris sejtjeiből (PMBC) nyert vírusizolátumokat megvizsgálták az NNRTI-kkel szembeni fogékonyság szempontjából. A korábban efavirenz-rezisztensként jellemzett tizenhárom izolátum a nevirapinra és a delavirdinre is rezisztensnek bizonyult. Ezen NNRT-rezisztens izolátumok közül ötről megállapították, hogy a K103N szubsztitúcióval, vagy egy valin-izoleucin szubsztitúcióval rendelkezik a RT 108-as pozíciójában (V108I). Az efavirenz-kezelés sikertelensége esetén nyert vírusizolátumok közül három izolátum sejttenyészetben érzékeny maradt az efavirenzre, és érzékeny volt a nevirapinre és a delavirdinre is. Az efavirenz és a proteáz-inhibitorok közötti keresztrezisztencia lehetősége - a célenzimek különbözősége miatt - csekély. Az efavirenz és az NRTI-k közötti keresztrezisztencia lehetősége az eltérő kötőhelyek és a különböző hatásmechanizmus miatt szintén csekély. Farmakodinámiás hatások: Az efavirenzt nem tanulmányozták előrehaladott HIV betegségben szenvedő (nevezetesen <50 sejt/mm3 CD4 számmal rendelkező) betegek, illetve proteáz-inhibitor vagy NNRTI kezelésben részesült betegek bevonásával végzett ellenőrzött vizsgálatokban. A didanozint vagy zalcitabint tartalmazó kombinációkkal végzett ellenőrzött vizsgálatokban nyert klinikai tapasztalatok mennyisége korlátozott. A NRTI-kkel és/vagy proteáz-inhibitorokkal kombinációban adott efavirenzzel végzett, körülbelül egyéves időtartamú két ellenőrzött klinikai vizsgálat (006 és ACTG364) a vírustehernek a próba mennyiségi kimutatási határa alá történő csökkenését, valamint a CD4 lymphocyták számának növekedését mutatták a korábban retrovírus-ellenes terápiában nem részesült és az NRTI-kkel korábban már kezelt HIV-fertőzött betegekben. A 020 jelű vizsgálat hasonló aktivitást mutatott korábban NRTI-kkel már kezelt betegekben egy 24 hetes időszakban. E vizsgálatokban az efavirenz adagja 600 mg volt naponta egyszer; az indinavir dózisa 8 óránként 1000 mg volt, ha azt az efavirenzzel kombináltan alkalmazták, és 8 óránként 800 mg volt az efavirenz nélküli alkalmazás esetén. A nelfinavir adagja 750 mg volt naponta háromszor. E vizsgálatok mindegyikében az NRTI-k 12 óránként adandó szokásos dózisait alkalmazták. A hatékonysági eredményeket a 2. táblázat tartalmazza. A kezelésre való válaszadási arányok elemzése során (a vizsgálatok be nem fejezését sikertelen kezelésnek vették (NC=F)), azokat a betegeket, akik bármely okból korábban hagyták abba a vizsgálatot, vagy akiknél hiányzott egy HIV-RNS mérési eredmény, melyet a vizsgálati módszer mennyiségi kimutatási határa feletti mérési eredmény előzött meg vagy követett, olyan betegeknek tekintették, akiknek a hiányzó vizsgálati időpontokban 50 feletti vagy 400 kópia/ml feletti HIV-RNS értékeik voltak. A kezelésre adott válasz időtartamát (lásd az ábrákat) a következőképpen mérték: a módszer mennyiségi kimutathatósági határa (< 400 kópia/ml a 006 jelű vizsgálatban, < 500 kópia/ml az ACTG364 jelű vizsgálatban) alá eső két egymást követő plazmabeli HIV-1 RNS szint közül az első eredmény dátumától az alábbi események első előfordulásáig eltelt napok száma: a módszer mennyiségi kimutathatósági határa feletti két egymást követő HIV-RNS eredmény közül az első, a kezelés abbahagyása, illetve AIDS-t meghatározó esemény. 2. táblázat: A 006, az ACTG 364 és a 020 és jelzésű vizsgálatokban kapott hatékonysági eredmények A kezelésre reagálók aránya (NC=F**)A plazma HIV RNS tartalma A kiindulási CD4 sejtszámhoz viszonyított átlagos változás < 400 kópia/ml* < 50 kópia/ml A vizsgálat száma/kezelési sémák** n % (95% C.I.**) % (95% C.I.) sejt/mm3 (S.E.M.**) 006 jelzésű vizsgálat48 hét EFV+ZDV+3TC 202 67 (60, 73) 62 (55,69) 187 (11,8) EFV+IDV 206 54 (47, 61) 48 (41,55) 177 (11,3) IDV+ZDV+3TC 206 45 (38, 52) 40 (34,47) 153 (12,3) ACTG 364 jelzésű vizsgálat48 hét EFV+NFV+NRTI-k 65 70 (59, 82) 107 (17,9) EFV+NRTI-k 65 58 (46, 70) 114 (21,0) NFV+NRTI-k 66 30 (19, 42) 94 (13,6) 020 jelzésű vizsgálat24 hét EFV+IDV+NRTI-k 157 60 (52, 68) 49 (41,58) 104 (9,1) IDV+NRTI-k 170 51 (43, 59) 38 (30,45) 77 (9,9) * < 500 kópia/ml az ACTG 364 esetében ** EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir; NRTI, nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor; NFV, nelfinavir; nem végezték el; S.E.M., középérték szórása; NC=F, a vizsgálatot be nem fejezők = sikertelen kezelés; C.I., konfidencia-intervallum A 006 jelzésű vizsgálatba 1266 olyan beteget vontak be, akik korábban nem részesültek proteáz-inhibitorokkal, NNRTI-kkel vagy lamivudinnal történő kezelésben. E betegek közül 614 legalább 48 héttel az elemzés előtt került bevonásra. Az alcsoportok retrospektív elemzése alapján a 48. héten 400 kópia/ml alatti HIV-RNS-szinttel rendelkező betegek aránya az efavirenz+zidovudin+lamivudin csoportban és az indinavir+zidovudin+lamivudin csoportban konzisztens volt a kezelés kezdetén mért HIV-RNS-szintek alapján felállított alcsoportokban, illetve a kezelés kezdetén mért CD4-sejtszámok alapján felállított alcsoportokban. A 48. héten 400 kópia/ml alatti HIV-RNS-szintet mutató betegek aránya az efavirenz+indinavir csoportban kevesebb volt azon betegeknél, akiknél a kezelés kezdetén mérhető HIV-RNS-szint nagyobb volt, mint 100.000 kópia/ml (42%, n=157), illetve azoknál, akiknek a kezelés kezdetén mért CD4-sejtszámuk kevesebb volt 100 sejt/mm3-nél (29%, n=49). A 266-006 jelzésű vizsgálatot nem úgy tervezték, hogy konkrétan összehasonlítsa az alcsoportokra kifejtett terápiás hatásokat, és a kezelési sémák nem oszlottak meg véletlenszerűen a különböző alcsoportoknál, ezért a fenti eredményeket körültekintéssel kell értelmezni. A 400 kópia/ml alatti HIV-RNS szintet elérő 911 beteg esetében a kezelésre adott válasz tartósságát a következő ábrák szemléltetik. Az ACTG 364 vizsgálatba 196 olyan beteget vontak be, akiket korábban NRTI-kkel kezeltek, proteáz-inhibitorokkal vagy NNRTI-kkel azonban nem. Az alábbi ábra ezek közül azon 151 beteg válaszának tartósságát mutatja, akiknél a HIV-RNS szintje igazoltan < 500 kópia/ml volt. A 020 jelzésű vizsgálatba 327 olyan beteget vontak be, akiket korábban NRTI-kkel kezeltek, proteáz inhibitorokkal vagy NNRTI-kkel azonban nem. Az orvosok a vizsgálatba való bevonáskor megváltoztathatták betegük NRTI kezelési sémáját. A kezelésre adott válasz aránya azon betegek esetében volt a legmagasabb, akiknél NRTI-váltás történt. Gyermekgyógyászati vizsgálat: Az ACTG 382 egy jelenleg folyó vizsgálat, melyben 57, korábban NRTI-vel kezelt gyermekgyógyászati (3-16 éves) beteg szerepel. A vizsgálat a nelfinavirrel (20-30 mg/kg naponta háromszor) és egy vagy több NRTI-vel kombinációban adott efavirenz farmakokinetikai tulajdonságait, vírusellenes aktivitását és ártalmatlanságát jellemzi. Az efavirenz kezdő dózisa egy 600 mg-os adaggal egyenértékű volt (a testsúlyra alapozott számított testméretre korrigálva). A kezelésre történő válaszadási arány - a 48. héten <400 kópia/ml plazma HIV-RNS értéket mutató betegek százalékarányának NC=F elemzése alapján - 60% volt (95%, C.I. 47, 72), a <50 kópia/ml plazma HIV-RNS értéket mutató betegek százalékaránya alapján 53% (C.I. 40, 66) volt. Az átlagos CD4 sejtszámok az alapértékről 63 1 34,5 sejt/mm3 értékkel emelkedtek. A kezelésre adott válasz időtartama a felnőttekben megfigyelthez volt hasonló. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás: Az efavirenz plazmaszintjei a fertőzésmentes önkénteseknek szájon át adott egyetlen, 100 mg-tól 1600 mg-ig terjedő dózis beadása után 5 órával érték el a csúcskoncentrációt (1,6 - 9,1 mM). A Cmax és az AUC értékek az 1600 mg-os adagig dózisfüggő módon nőttek. E növekedés nem volt lineáris, ami azt jelezte, hogy magasabb dózisok esetén csökken a felszívódás. A plazmabeli csúcskoncentrációk eléréséhez szükséges idő (3-5 óra) a többszöri beadást követően nem változott, és a plazmakoncentrációk állandó szintje 6-7 nap alatt alakult ki. HIV-fertőzött betegekben egyensúlyi (állandósult) állapotban az átlagos Cmax, az átlagos Cmin és az átlagos AUC a 200 mg-os, 400 mg-os és 600 mg-os napi dózissal lineáris volt. A naponta egyszer 600 mg efavirenzzel kezelt betegekben egyensúlyi állapotban az átlagos Cmax 12,9 1M, a Cmin 5,6 mM, az AUC pedig 184 1Mˇh volt. A táplálék hatása: Nem fertőzött önkéntesekben egyszeri 600 mg-os dózisú efavirenz biológiai hasznosíthatósága zsírban gazdag táplálékkal együtt történő bevételekor 22%-kal, a szokásos összetételű táplálékkal együtt történő bevételekor pedig 17%-kal nőtt a koplaláskor bevett 600 mg-os dózis biológiai hasznosíthatóságához képest. Eloszlás: Az efavirenz erősen (mintegy 99,5?99,75%-ban) kötődik az emberi vérplazma fehérjéihez, elsősorban az albuminhoz. A legalább egy hónapon át naponta egyszer 200-600 mg efavirenzt kapó HIV-1 fertőzött betegekben (N=9) a cerebrospinalis folyadékban mérhető koncentrációk a megfelelő plazmabeli koncentrációk 0,26-1,19%-a között változtak (átlag: 0,69%). Ez az arány mintegy háromszor nagyobb, mint az efavirenz fehérjéhez nem kötött (szabad) frakciójának plazmabeli koncentrációja. Biotranszformáció: Embereken folytatott vizsgálatok, valamint az emberi máj-mikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az efavirenzt elsősorban a citokróm P450 rendszer metabolizálja hidroxilált metabolitokká, majd később e hidroxi-metabolitok glükuronidokká alakulnak. E metabolitok jórészt hatástalanok a HIV-1 vírussal szemben. Az in vitro vizsgálatok eredményei szerint a CYP3A4 és a CYP2B6 az efavirenz metabolizmusáért felelős legfontosabb izoenzimek, és hogy az efavirenz gátolja a 2C9, 2C19 és 3A4 P450 izoenzimeket. In vitro vizsgálatokban az efavirenz nem gátolta a CYP2E1-et, míg a CYP2D6-ot és a CYP1A2-t csak a klinikai körülmények között elérhető szinteknél jóval magasabb koncentrációkban gátolta. Az efavirenzről kimutatták, hogy indukálja a P450 enzimeket, és ezáltal megindítja saját metabolizmusát. Fertőzésmentes önkéntesekben a 10 napon át naponta több dózisban adott 200-400 mg efavirenz az előre jelzettnél (22-42%-kal) kisebb mértékű felhalmozódást és rövidebb terminális felezési időt (40-55 óra) mutatott (az egy dózist követő felezési idő 52-76 óra). Kiürülés: Az efavirenz viszonylag hosszú terminális felezési idővel rendelkezik: ez az idő egy dózis után 52-76 óra, több dózis után 40-55 óra. A radioaktív izotóppal jelölt efavirenz-adag mintegy 14-34%-a volt visszanyerhető a vizeletből, és a dózis kevesebb mint 1%-a ürült a vizelettel változatlan efavirenz formájában. A súlyos májműködési zavarban (Child Pugh C fokozat) szenvedő egyetlen vizsgált beteg esetében az efavirenz felezési ideje megkétszereződött, ami a sokkal nagyobb mértékű kumuláció lehetőségére utal. Farmakokinetikai tulajdonságok gyermekekben: A 600 mg efavirenzzel egyenértékű (a testsúly alapján számított testméretre korrigált) dózist kapott 49 gyermekkorú beteg esetében az egyensúlyi állapotú Cmax 14,1 1M, az egyensúlyi állapotú Cmin 5,6 1M, az AUC pedig 216 1Mˇh volt. Az efavirenz farmakokinetikája gyermekekben hasonló volt a felnőttekben megfigyelthez. Nem, fajta, idős kor: Az efavirenz farmakokinetikája férfiakban és nőkben, valamint a tanulmányozott fajtacsoportokban hasonlóan alakult. Noha korlátozott számú adat arra utal, hogy az ázsiai és a csendes-óceáni szigetvilágban élő betegek esetében nagyobb mértékű lehet az efavirenz-expozíció, nem tűnik úgy, hogy e betegek kevésbé tolerálnák az efavirenzt. Idős betegekben nem végeztek még farmakokinetikai vizsgálatokat. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei A hagyományos genotoxicitási vizsgálatokban az efavirenz nem mutatott mutagén vagy clastogen hatást. Az efavirenz patkányokban magzatfelszívódást váltott ki. Az emberekben megfigyelthez hasonló efavirenz-plazmakoncentrációkat eredményező dózisokkal kezelt Cynomolgus majmokban 20 magzat/újszülött közül 3-ban fejlődési rendellenességeket figyeltek meg. Egy magzatnál agyhiány, egyoldali szemhiány és a nyelv másodlagos megnagyobbodása, egy másik magzatnál kisszeműség (microphthalmia), egy harmadik magzatnál pedig szájpadhasadék (farkastorok) volt megfigyelhető. Az efavirenzzel kezelt patkányok és nyulak magzataiban nem lehetett fejlődési rendellenességeket megfigyelni. Epeút-hyperplasia volt kimutatható olyan Cynomolgus majmokban, melyek az efavirenzt több mint egy éven át kapták olyan dózisban, amely mintegy kétszer akkora átlagos AUC-értékeket eredményezett, mint a javasolt dózissal kezelt emberekben megfigyelhető értékek. Az epeút-hyperplasia az adagolás abbahagyását követően visszafejlődött. Patkányokban epeút-fibrosist is megfigyeltek. Néhány majomnál átmeneti görcsöket figyeltek meg az efavirenz egy évnél tovább olyan adagokban történő adása során, mely 4-13-szor akkora AUC-értéket eredményezett, mint a javasolt dózisban kezelt emberekben megfigyelt érték (lásd 4.4, ill. 4.8 pont). Karciogenitási vizsgálatok során nőstény egerekben a máj- és tüdődaganatok incidenciájának emelkedését észlelték; ez hím egerek esetében nem volt megfigyelhető. A tumorképződés mechanizmusa és annak potenciális humán vonatkozásai nem ismeretesek. Hím egerekben, valamint hím vagy nőstény patkányokban efavirenz adása során semmilyen tumor előfordulási gyakoriságának emelkedését nem tapasztalták. Bár a karcinogenitási potenciál emberek esetében nem ismert, a fenti adatok alapján az efavirenz klinikai haszna felülmúlja az esetlegesen előforduló karcinogenitási kockázatot. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 db filmtablettát tartalmazó fehér, PP, gyermekbiztos csavaros kupakkal lezárt fehér, átlátszatlan HDPE tartály faltkartonban. 6.6 A készítmény felhasználására, kezelésére vonatkozó útmutatások Különleges követelmények nincsenek. Megjegyzés: XX (két kereszt) Kiadhatóság: Csak vényre "SZ" jelzéssel kiadható gyógyszer (II. csoport) 6.4 Különleges tárolási előírások Különleges tárolást nem igényel. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA AZ EU-BAN Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU United Kingdom 8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA MAGYARORSZÁGON MSD Magyarország Kft. Budapest, Magyarország 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA AZ EU-BAN EU/1/99/111/008 (tartály) 10. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA MAGYARORSZÁGON OGYI-T-8741/01 Az Alkalmazási előírás OGYI-eng. száma: 17 014/41/2003. Várandósság,szopt.4.6 Terhesség és szoptatás Az efavirenz terhesség során mutatott hatásaira vonatkozóan nincsenek klinikai adatok. Állatokon végzett vizsgálatok a készítmény reproduktív toxicitását mutatták, jelentős mértékű teratogén hatásokat is beleértve (lásd 5.3 pont). Ezért az efavirenzt terhesség során kizárólag akkor szabad alkalmazni, ha az egyértelműen szükséges (vagyis ha az anya szempontjából megnyilvánuló potenciális előnyök meghaladják a magzatra irányuló potenciális kockázatot, és ha nincs más megfelelő kezelési lehetőség). Az efavirenzt szedő nőknek el kell kerülniük a teherbe esést. A fogamzásgátlás valamely fizikai módszerét mindenkor alkalmazni kell a fogamzásgátlás más módjaival (pl. a szájon át szedett vagy más hormonális fogamzásgátlókkal) együtt. Patkányokon végzett vizsgálatok eredményei szerint az efavirenz kiválasztódik a tejjel, és abban az anyai plazmában mérhető koncentrációt jóval meghaladó szintet ér el. Nem ismert, hogy az efavirenz emberben kiválasztódik-e az anyatejjel. Mivel az állatokon nyert adatok szerint az anyag átjuthat a tejbe, azt javasolják, hogy az efavirenzt szedő anyák ne szoptassák csecsemőiket. Egyes egészségügyi szakértők azt ajánlják, hogy a HIV-fertőzött nők a HIV átvitelének megakadályozása érdekében semmilyen körülmények között se szoptassák csecsemőiket. | 
