Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Halványsárga, kerek, mindkét oldalán domború felületű, metszett élű tabletta bemetszéssel és mélynyomású "B 19" jelöléssel az egyik oldalán, a másik oldal sima. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóActavis Group PTC ehf. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 15 mg meloxikámot tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 126 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-citrát, Laktóz-monohidrát, Mikrokristályos cellulóz, Kroszpovidon, Vízmentes kolloid szilícium-dioxid, Magnézium-sztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok - Osteoarthritis fellángolásának rövid távú tüneti kezelése. - Rheumatoid arthritis és spondylitis ankylopoetica tartós tüneti kezelése. A Meloxan 15 mg tabletta alkalmazása felnőtteknél és legalább 16 éves gyermekeknél javasolt. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Osteoarthritis fellángolása: 7,5 mg/nap (fél 15 mg-os tabletta). Javulás hiányában, - amennyiben szükséges - a napi adag 15 mg-ra emelhető (egy 15 mg-os tabletta). Rheumatoid arthritis, spondylitis ankylopoetica: 15 mg/nap (egy 15 mg-os tabletta). (Lásd még a "Különleges betegpopulációk" részt alább). A terápiás hatástól függően a napi adag 7,5 mg-ra csökkenthető (fél 15 mg-os tabletta.) A NAPI ADAG NE HALADJA MEG A 15 MG-OT! A nemkívánatos hatások előfordulása minimálisra csökkenthető, ha a tünetek kezeléséhez szükséges legkisebb hatásos dózist a lehető legrövidebb ideig alkalmazzák (lásd 4.4 pont). A beteg panaszainak enyhítéséhez szükséges dózist és a terápiás hatást időről-időre újra kell értékelni, különösen osteoarthritisben szenvedő betegek esetén. Különleges betegcsoportok Idős betegek (lásd 5.2 pont) Idős betegek számára a rheumatoid arthritis és spondylitis ankylopoetica hosszú távú kezelésére az ajánlott napi dózis 7,5 mg. A mellékhatások fokozott kockázatának kitett betegek A mellékhatások fokozott kockázatának kitett betegek (pl. az anamnézisben szereplő gastrointestinalis betegség vagy cardiovascularis betegség kockázati tényezői esetén) kezelése esetén a javasolt kezdő dózis naponta 7,5 mg (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás (lásd 5.2 pont) Dialízisre szoruló, súlyos veseelégtelenségben a napi dózis ne haladja meg a 7,5 mg-ot. Enyhe- vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (vagyis azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance > 25 ml/perc) nincs szükség dóziscsökkentésre. (Súlyos, de hemodialízisben nem részesülő betegekre vonatkozóan lásd a 4.3 pontot). Májkárosodás (lásd 5.2 pont) Enyhe- vagy közepesen súlyos májkárosodásban nincs szükség dóziscsökkentésre. (Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan lásd a 4.3 pontot). Gyermekek és serdülők A Meloxan 15 mg tabletta alkalmazása ellenjavallt 16 évnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében (lásd 4.3 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A teljes napi mennyiséget egyetlen dózisban, vízzel vagy más folyadékkal, étkezés közben kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A gyógyszer adása ellenjavallt a következő esetekben: - Terhesség harmadik trimeszterében (lásd 4.6 pont). - Nem adható 16 évesnél fiatalabb gyermekeknek és serdülőknek. - A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén. - Hasonló hatású gyógyszerekkel, pl. NSAID-okkal és acetilszalicilátokkal szembeni túlérzékenység esetén. A Meloxan nem adható olyan betegeknek, akiknél acetilszalicilátok vagy egyéb NSAID-ok alkalmazását követően asztma, orrpolip, angioneuroticus oedema, vagy urticaria alakult ki. - Korábbi NSAID-kezeléshez kapcsolódó gastrointestinalis vérzés vagy perforáció az anamnézisben. - Aktív vagy az anamnézisben szereplő peptikus fekély/haemorrhagia (igazolt fekélyképződés vagy vérzés két vagy több egymástól elkülönülő epizódja). - Súlyos májkárosodás. - Dialízissel nem kezelt súlyos veseelégtelenség. - Gastrointestinalis-, cerebrovascularis vérzés, vagy más vérzéses rendellenesség az anamnézisben. - Súlyos szívelégtelenség. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A nemkívánatos hatások előfordulása minimálisra csökkenthető, ha a tünetek kezelésére a legkisebb hatásos dózist, a lehető legrövidebb ideig alkalmazzák (lásd 4.2 pont és a gastrointestinális-, illetve cardiovascularis hatások c. rész alább). Az ajánlott maximális napi dózist elégtelen terápiás hatás esetén sem szabad túllépni, továbbá más NSAID-okkal sem egészíthető ki a kezelés, mert ez fokozhatja a toxicitást, ugyanakkor a terápiás előny nem bizonyított. Meloxikám és NSAID-ok, többek között szelektív ciklooxigenáz-2 gátlók egyidejű alkalmazása kerülendő. A meloxikám nem alkalmas akut fájdalomcsillapítást igénylő betegek kezelésére. Ha néhány nap elteltével sem észlelhető javulás, a kezelés klinikai előnyeit újra kell értékelni. Feltétlenül ellenőrizni kell, hogy szerepel-e a beteg anamnézisében oesophagitis, gastritis és/vagy pepticus fekély, továbbá a meloxikám-kezelés elkezdése előtt gondoskodni kell ezek teljes gyógyulásáról. Az ilyen típusú anamnézissel rendelkező, meloxikámmal kezelt betegnél rutinszerűen figyelni kell az esetleges kiújulásra. Gastrointestinalis hatások Minden NSAID-dal kapcsolatosan beszámoltak akár fatális kimenetelű gastrointestinalis (GI) vérzésről, fekélyképződésről és perforációról, amelyek a kezelés során bármikor előfordulhatnak figyelmeztető tünetekkel, illetve az anamnézisben szereplő korábbi GI eseményekkel, vagy ezek nélkül. Az NSAID dózisának növelésével fokozódik a GI vérzés, -fekélyképződés vagy -perforáció kockázata, ha az anamnézisben fekély szerepel, különösen, ha az vérzéssel vagy perforációval járt együtt (lásd 4.3 pont), illetve idős korban. Ezeknél a betegeknél az adható legkisebb dózissal kell elkezdeni a kezelést. Ilyen esetekben, és azon betegek részére is, akiknek egyidejűleg kis dózisú aszpirint vagy egyéb, a gastrointestinalis kockázatot fokozó szert adnak, megfontolandó protektív hatású szerek (pl. mizoprosztol vagy protonpumpa-gátlók) egyidejű adása (lásd alább a 4.5 pont). Azoknak a betegeknek, akiknek kórtörténetében GI toxicitás szerepel - különösen, ha idősek - jelenteniük kell minden szokatlan hasi tünetet (elsősorban a GI vérzést), főként a kezelés kezdeti szakaszában. Óvatosság szükséges azon betegek kezelésekor, akik egyidejűleg egyéb, a fekélyképződés vagy vérzés kockázatát növelő gyógyszereket is kapnak, pl. kuratív kezelésként vagy geriátriai ellátás keretein belül adott heparint, antikoagulánsokat, (pl. warfarint), vagy egyéb, nem-szteroid gyulladásgátlókat, beleértve ebbe a gyulladásgátló dózisban alkalmazott acetilszalicilsavat (? 500 mg-ot egyszeri dózisként vagy ?3 g napi össz-mennyiséget) (lásd 4.5 pont). Amennyiben a Meloxan-nal kezelt betegeknél gastrointestinalis vérzés vagy fekély jelentkezik, a terápiát azonnal fel kell függeszteni. Az NSAID-ok kellő körültekintés mellett adhatók olyan betegeknek, akiknek anamnézisében gastrointestinalis betegségek szerepelnek (colitis ulcerosa, Crohn-betegség), mivel ezek az állapotok kiújulhatnak (lásd 4.8 pont). Cardiovascularis és cerebrovascularis hatások Megfelelő monitorozás és tájékoztatás szükséges azoknál a betegeknél, akiknek anamnézisében hypertonia és/vagy enyhe, illetve közepesen súlyos pangásos szívelégtelenség szerepel, mivel folyadék-visszatartásról és oedemáról számoltak be NSAID-kezelések során. A kockázatnak kitett betegeknél a vérnyomás klinikai monitorozása szükséges kiinduláskor, illetve még fokozottabban a meloxikám-terápia kezdeti időszakában. Klinikai vizsgálatok és epidemiológiai adatok alapján, egyes NSAID-ok, többek között a meloxikám (elsősorban nagy dózisú és hosszú távú), alkalmazása az artériás thromboticus szövődmények (pl. myocardialis infarctus, stroke) kockázatának kismértékű fokozódásával járhat együtt. Nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy ezt a kockázatot a meloxikám esetében ki lehessen zárni. Nem megfelelően kezelt hypertoniában, pangásos szívelégtelenségben, igazolt ischaemiás szívbetegségben, perifériás artériás betegségben és/vagy cerebrovascularis betegségben szenvedő betegeket csak gondos mérlegelés után szabad meloxikámmal kezelni. Hasonló megfontolás szükséges a cardiovascularis betegségek rizikófaktorait (pl. hypertonia, hyperlipidaemia, diabetes mellitus, dohányzás) hordozó betegek hosszabb távú kezelésének elkezdése előtt. Bőrreakciók A meloxikám alkalmazása kapcsán életveszélyes bőrreakciókról számoltak be, mint a Stevens-Johnson-szindróma (SJS) és a toxicus epidermalis necrolysis (TEN). Fel kell hívni a betegek figyelmét a tünetekre, és szorosan ellenőrizni kell őket, hogy nem jelentkeznek-e náluk bőrreakciók. Az SJS, illetve TEN megjelenésének a kockázata a kezelés első heteiben a legnagyobb. Hogyha az SJS vagy TEN tünetei (vagyis a gyakran hólyagosodással és nyálkahártya-elváltozásokkal kísért progresszív bőrkiütések) jelentkeznek, akkor a meloxikám kezelést abba kell hagyni. Az SJS, illetve TEN kezelésében a legjobb eredmények akkor érhetőek el, ha korán diagnosztizálják, és a gyanúba fogott gyógyszerrel történő kezelést azonnal abbahagyják. A korai megszüntetés jobb prognózissal társul. Hogyha egy beteg esetében a meloxikám alkalmazása kapcsán SJS vagy TEN alakult ki, akkor a beteg soha többé nem kaphat meloxikámot. Máj- és vesefunkció paraméterek A legtöbb egyéb NSAID készítményekhez hasonlóan esetenként beszámoltak a szérum transzamináz- és szérum bilirubin-szint emelkedésről, ill. egyéb emelkedett májfunkciós paraméterekről, csakúgy, mint emelkedett szérum-kreatinin, és szérum-karbamid értékekről is, de további, kóros laboratóriumi eredményeket is jelentettek. Az eltérések általában enyhék, átmeneti jellegűek. Jelentős mértékű, tartós eltérések fennállásakor a meloxikám alkalmazását fel kell függeszteni és a beteget megfelelő vizsgálatoknak kell alávetni. Funkcionális veseelégtelenség A NSAID készítmények a renális prosztaglandinok vazodilatációs hatásának gátlásával és a glomerulus filtráció csökkentésével funkcionális veseelégtelenséget idézhetnek elő. Ez a mellékhatás dózisfüggő. A kezelés kezdetekor illetve dózisemeléskor a diurézis és a vesefunkciók gondos monitorozása javasolt az alábbi rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél: - Idős kor - Olyan ACE-inhibitorok egyidejű alkalmazása, mint az angiotenzin-II-antagonisták, szartánok és diuretikumok (lásd 4.5 pont). - Hypovolaemia (okoktól függetlenül) - Pangásos szívelégtelenség - Veseelégtelenség - Nephrosis szindróma - Lupus neuropathia - Súlyos májfunkciós zavar (szérum albumin < 25 g/l vagy a Child Pugh érték ?10). Ritka esetekben a NSAID-ok interstitialis nephritis, glomerulonephritis, renalis medullaris necrosis vagy nephrosis szindróma előidézői lehetnek. Hemodializált, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a meloxikám dózisa nem haladhatja meg a 7,5 mg-ot. Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (vagyis azoknál a betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-e nagyobb, mint 25 ml/perc). Nátrium-, kálium- és folyadékretenció A NSAID-ok nátrium-, kálium- és folyadékretenciót idézhetnek elő és befolyásolhatják a diutretikumok nátriuretikus hatását. Ezen kívül a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek antihipertenzív hatásának csökkenése is bekövetkezhet (lásd 4.5 pont). Mindezek következményeként oedema, szívelégtelenség vagy hypertonia jelentkezhet, illetve súlyosbodhat az erre hajlamos betegeknél. Ezért a kockázatnak kitett betegek klinikai monitorozása szükséges (lásd 4.2 és 4.3 pont). Hyperkalaemia A hyperkalaemia kialakulását elősegítheti a diabetes vagy a káliumszintet növelő terápia egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont). Ilyen esetekben a kálium értékeinek rendszeres monitorozása szükséges. Pemetrexeddel történő kombináció A pemetrexedet kapó, enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a meloxikám alkalmazását meg kell szakítani a pemetrexed-kezelés előtt 5 nappal, és nem adható meloxikám a kezelés napján és utána még legalább 2 napig (lásd 4.5 pont). Egyéb figyelmeztetések és óvintézkedések A mellékhatásokat az idős, legyengült betegek általában kevésbé tolerálják, ezért őket szoros monitorozásnak kell alávetni. Más nem-szteroid gyulladásgátlókhoz hasonlóan különös elővigyázatosság javallott az idős betegek esetében, akiknél gyakori a károsodott máj-, vese- vagy szívműködés. Idős betegeknél gyakrabban jelentkeznek a NSAID-ok mellékhatásai, elsősorban a gastrointestinalis vérzés és a -perforáció, amelyek fatális kimenetelűek is lehetnek (lásd 4.2 pont). Más NSAID készítményekhez hasonlóan a meloxikám elfedheti látens fertőzések tüneteit. A meloxikám használata - a ciklooxigenáz/prosztaglandin szintézisét gátló egyéb gyógyszerekhez hasonlóan - károsíthatja a fertilitást, ezért alkalmazása nem javasolt olyan nőknek, akik teherbe kívánnak esni. Mérlegelni kell a meloxikám kezelés felfüggesztését azoknál a nőknél, akiknél a teherbe esés nehézségekbe ütközik, vagy akik meddőségi kivizsgáláson esnek át (lásd 4.6 pont).. Segédanyagok Laktóz Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a készítményt. Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem végeztek a készítmény gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásaival kapcsolatos vizsgálatokat. Figyelembe véve azonban a készítmény farmakodinámás profilját, illetve az ismert mellékhatásokat, a meloxikámnak nincs, vagy nagyon csekély hatása van ezen képességekre. Látási zavarok (pl. homályos látás), vagy szédülés, álmosság, más központi idegrendszeri zavarok jelentkezése esetén azonban kerülendő a gépjárművezetés vagy a gépek kezelése. 4.9 Túladagolás Tünetek NSAID-ok akut túladagolásakor a tünetek általában letargiára, álmosságra, hányingerre, hányásra és epigastrialis fájdalomra korlátozódnak, melyek a megfelelő kezeléssel általában visszafordíthatók. Gastrointestinalis vérzés előfordulhat. Súlyos mérgezés hypertoniát, akut veseelégtelenséget, máj-diszfunkciót, légzésdepressziót, kómát, görcsöket (görcsös rángásokat), cardiovascularis collapsust és szívmegállást idézhet elő. Anaphylactoid reakciókról is beszámoltak NSAID készítmények terápiás alkalmazása során, ez túladagolás tünete is lehet. Kezelés NSAID túladagolás esetén a betegeket tüneti és szupportív kezelésben kell részesíteni. Egy klinikai vizsgálatban 4 g kolesztiramin napi háromszori orális alkalmazásával a meloxikám eliminációja meggyorsult. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Hyperkalaemiával kapcsolatos kockázatok Bizonyos gyógyszerek, illetve terápiás csoportok elősegítik a hyperkalaemia kialakulását, ilyenek a káliumsók, a káliumot visszatartó diuretikumok, az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlók, az angiotenzin II receptor antagonisták, a nem-szteroid gyulladásgátlók, a (kis molekulasúlyú, illetve nem frakcionált) heparinok, a ciklosporin, a takrolimusz, továbbá a trimetoprim. A hyperkalaemia kezdete attól függhet, hogy vannak-e társuló, további tényezők. A kockázat fokozott, ha a fenti gyógyszereket meloxikámmal együtt alkalmazzák. Farmakodinámiás kölcsönhatások Egyéb nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok) és acetilszalicilsav Kombinált alkalmazása nem javasolt egyéb nem-szteroid gyulladásgátlókkal, beleértve ebbe a gyulladásgátló dózisokban adott acetilszalicilsavat (? 500 mg egyszeri dózis vagy ? 3 g napi összdózis) (lásd 4.4 pont). Kortikoszteroidok (pl. glükokortikoidok) A kortikoszteroidokkal való egyidejű alkalmazás a vérzés, illetve a gyomor-bélrendszeri fekélyképződés fokozott kockázata miatt körültekintést igényel (lásd 4.4 pont). Antikoagulánsok, illetve heparin Jelentősen fokozott a vérzési kockázat a thrombocyta-funkció gátlása és a gastroduodenalis nyálkahártya károsodása miatt. NSAID-ok egyidejű alkalmazása fokozhatja az antikoagulánsok (pl. warfarin) hatásait (lásd 4.4 pont). NSAID-ok és orális antikoagulánsok, illetve heparin geriátriai kezelés keretében vagy kuratív dózisban történő együttes adása nem javasolt (lásd 4.4 pont). A heparin alkalmazásának további eseteiben (például: megelőző jelleggel történő alkalmazásakor) a fokozott vérzési kockázat miatt óvatosság szükséges. Amennyiben az ilyen kombináció alkalmazása elkerülhetetlennek bizonyul, az INR gondos monitorozása szükséges. Thrombolyticumok és thrombocytaaggregáció-gátlók A thrombocyta -funkció gátlása és a gastroduodenalis nyálkahártya károsodása következtében nő a vérzés kockázata. Szelektív szerotonin-visszavétel gátlók (SSRI-k) Fokozott a gastrointestinalis vérzés kockázata (lásd 4.4 pont). Diuretikumok ACE-inhibitorok és angiotenzin-II-receptor-antagonisták A NSAID-ok csökkenthetik a diuretikumok és egyéb antihipertenzív szerek hatását. Csökkent veseműködésű betegeknél (pl. dehidrált, vagy idős betegek) ACE-inhibitorok vagy angiotenzin-II antagonisták és a ciklooxigenáz működését gátló szerek egyidejű adásakor fennáll a vesefunkciók további romlásának veszélye, ideértve az akut veseelégtelenséget is, ami rendszerint reverzibilis. Fontos a megfelelő hidratáltság biztosítása és figyelmet kell szentelni a veseműködés monitorozásának a párhuzamos terápia elkezdésekor és azt követően rendszeres időközönként (lásd 4.4 pont). Más vérnyomáscsökkentők (pl. ß-blokkolók) Ez utóbbiakra vonatkozóan, a ß-blokkolók vérnyomáscsökkentő hatékonysága csökkenhet a prosztaglandin-mediált hatáson keresztül. Kalcineurin inhibitorok (pl. ciklosporin, takrolimusz) A renalis prosztaglandinok által mediált hatás következtében a NSAID készítményekkel történő egyidejű adáskor fokozódhat a kalcineurin inhibitorok nephrotoxicitása. Kombinált kezelés esetén a veseműködés gondos ellenőrzése szükséges, különösen idős betegeknél. Deferaszirox A meloxikám és deferaszirox egyidejű alkalmazása növelheti a gastrointestinalis mellékhatások kockázatát. Ezen gyógyszerek kombinálása esetén óvatosan kell eljárni. Farmakokinetikai interakciók (a meloxikám hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára) Lítium A lítium vesén át történő ürülésének gátlásával a nem-szteroid gyulladásgátlók emelik a vér lítium-koncentrációját, amely ezáltal akár toxikus szintet is elérhet. Egyidejű adásuk nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Amennyiben a kombináció alkalmazása mégis elkerülhetetlen, a plazma lítium-szintjét a meloxikám adagolás kezdeti, dózisbeállító fázisában és felfüggesztésekor egyaránt monitorozni kell. Metotrexát Nem-szteroid gyulladásgátlókkal történő egyidejű alkalmazás esetén a metotrexát tubuláris szekréciójának gátlása folytán emelkedhet a metotrexát plazmakoncentrációja. Ezen oknál fogva nem javasolt a kombinált alkalmazás, ha a beteg nagy metotrexát dózisokat (> 15 mg/hét) kap (lásd 4.4 pont). A NSAID készítmények és a metotrexát közötti interakció kockázatát még alacsonyabb metotrexát adagok esetén is figyelembe kell venni, különösen, károsodott veseműködésnél. Amennyiben a kombinált kezelés feltétlenül szükséges, a vérképet és a veseműködést monitorozni kell. Fokozott óvatosság szükséges, amikor a NSAID és a metotrexát alkalmazása közötti idő három napon belül van, amely esetekben a plazmakoncentráció toxikus szintet érhet el. A készítmény folyamatos, egy évnél hosszabb ideig tartó alkalmazásakor mérhető plazmaszint nagyjából azonos az állandó plazmakoncentrációval. Bár a metotrexát (15 mg/hét) farmakokinetikáját az egyidejű meloxikám adagolás lényegesen nem befolyásolta, figyelembe kell venni azonban, hogy a metotrexát hematológiai toxicitását a nem-szteroid gyulladásgátlók fokozhatják (lásd 4.8 pont). Pemetrexed 45-79 ml/perc közötti kreatinin-clearance esetén a meloxikám és pemetrexed egyidejű alkalmazása esetén a pemetrexed adása előtt 5 napig, aznap, majd utána 2 napig szüneteltetni kell a meloxikám alkalmazását. Hogyha szükséges a meloxikám és a pemetrexed kombinálása, akkor szorosan ellenőrizni kell a betegeket, különös tekintettel a csontvelő-szuppresszióra és a gastrointestinalis mellékhatásokra. Súlyos vesekárosodás (45 ml/perc alatti kreatinin-clearance) esetén a meloxikám és a pemetrexed együttes adása nem ajánlott. A normál veseműködésű (kreatinin-clearance ? 80 ml/perc) betegekben a meloxikám 15 mg-os adagjai csökkentik a pemetrexed eliminációját, ennek következtében növelik a pemetrexed mellékhatásainak az előfordulását. Ezért óvatosságra van szükség, ha 15 mg meloxikámot pemetrexeddel egyidejűleg alkalmaznak az ép veseműködésű (kreatinin-clearance ? 80 ml/perc) betegek esetében. Farmakokinetikai interakciók - más gyógyszerek hatása a meloxikám farmakokinetikájára Kolesztiramin A kolesztiramin gyorsítja a meloxikám szervezetből történő kiürülését azáltal, hogy megzavarja enterohepaticus cirkulációját. Ezáltal a meloxikám clearance-e 50%-kal megnőhet, ill. felezési ideje 13± 3 órára csökkenhet. Ez az interakció klinikailag jelentős. Farmakokinetikai kölcsönhatások (a meloxikám és más gyógyszerek kombinációjának hatása a farmakokinetikára) Orális antidiabetikumok (szulfonilureák, nateglinid) A meloxikám csaknem teljesen a májmetabolizmuson keresztül eliminálódik, ennek a folyamatnak a közel kétharmada a (CYP) P450 enzimeken keresztül történik (a fő út a CYP 2C9, a CYP 3A4 kisebb mértékben vesz részt a folyamatban), egyharmada pedig egyéb utakon, például peroxidáz oxidáción keresztül. A farmakokinetikai interakció lehetőségére akkor kell gondolni, ha a meloxikámot olyan szerekkel adják együtt, amelyek gátolják a CYP 2C9 és/vagy CYP 3A4 enzimeket, vagy a metabolizmusuk ezeken az enzimeken keresztül történik. A CYP 2C9-en keresztül létrejövő interakcióra például az orális antidiabetikumok (szulfonilureák, nateglinid) esetében lehet számítani, ami ezen szerek és a meloxikám plazmaszintjének emelkedéséhez vezethet. Az egyidejűleg meloxikámot és szulfonilureákat vagy nateglinidet szedő betegeknél gondosan kell monitorozni a hypoglykaemia kialakulását. A meloxikám és az egyidejűleg adott antacidok, cimetidin, digoxin között nem mutattak ki klinikai szempontból jelentős farmakokinetikai kölcsönhatásokat. Nem találtak lényeges farmakokinetikai gyógyszer-gyógyszer interakciót nem-szteroid gyulladásgátlók együttadásakor antacidumokkal, cimetidinnel, digoxinnal. Gyermekek és serdülők Gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat csak felnőtteknél végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások a) Általános leírás: Klinikai vizsgálatok és epidemiológiai adatok alapján, egyes NSAID-ok alkalmazása során kismértekben fokozódhat az artériás thromboticus események (pl. myocardialis infarctus, stroke) kialakulásának kockázata, különösen nagyobb dózisok hosszabb ideig történő alkalmazása esetén (lásd 4.4 pont). Oedema, hypertonia és szívelégtelenség előfordulásáról számoltak be a NSAID-kezelés során. A leggyakrabban előforduló mellékhatások gyomor-bélrendszeri eredetűek. Előfordulhatnak akár halálos kimenetelű peptikus fekélyek, perforáció vagy gastrointestinalis (GI) vérzés, különösen idős betegek esetében (lásd 4.4 pont). Az alkalmazást követően az alábbi mellékhatásokról számoltak be: nausea, hányás, hasmenés, bélgázképződés, székrekedés, dyspepsia, hasi fájdalmak, melaena, haematemesis, stomatitis ulcerosa, a colitis és Crohn-betegség kiújulása (lásd 4.4 pont). Ritkábban gastritis is előfordult. Súlyos bőrreakciók (SCARs): Stevens-Johnson-szindróma (SJS) és a toxicus epidermalis necrolysis (TEN) kialakulásáról számoltak be (lásd 4.4 pont). A közölt gyakorisági arányok legalább 14 napig tartó, 27 klinikai vizsgálat során tapasztalt mellékhatások alapján kerültek rögzítésre, függetlenül az ok-okozati összefüggéstől. Az adatok 15 197 beteggel végzett klinikai vizsgálatokból származnak, melyek során a résztvevők naponta 7,5 mg vagy 15 mg meloxikám tablettát kaptak, legfeljebb egy évig. A felsorolás tartalmazza azokat a mellékhatásokat is, amelyekre a készítmény forgalomba hozatala után érkezett bejelentésekből derült fény. A tapasztalt mellékhatások előfordulásának gyakorisága az alábbiak szerint rangsorolható: Nagyon gyakori (?1/10), Gyakori (?1/100-<1/10), Nem gyakori (?1/1000-<1/100), Ritka (?1/10 000-<1/1000), Nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). b) Mellékhatások összefoglalása Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: anaemia. Ritka: kóros vérsejtszám (beleértve az eltérő fehérvérsejt-számokat is), leukocytopenia, thrombocytopenia. Nagyon ritka esetekben agranulocytosisról is beszámoltak (lásd a "c" pontot). Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: allergiás reakciók, az anaphylaxiás vagy anaphylactoid reakciókat kivéve. Nem ismert: anaphylaxiás reakciók/anaphylactoid reakciók. Pszichiátriai betegségek: Ritka: hangulatváltozások, rémálmok. Nem ismert: zavart tudatállapot, dezorientáció. Idegrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: fejfájás. Nem gyakori: szédülés, szomnolencia. Szembetegségek és szemészeti tünetek: Ritka: látászavar, beleértve a homályos látást, conjunctivitis. A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori: vertigo. Ritka: tinnitus. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Ritka: palpitáció. Szívelégtelenséget jelentettek NSAID-kezeléssel kapcsolatban. Érbetegségek és tünetek: Nem gyakori: emelkedett vérnyomás (lásd 4.4 pont), kipirulás. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Ritka: asthma olyan betegeknél, akik allergiásak az acetilszalicilsavra vagy más nem-szteroid gyulladásgátlókra. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: dyspepsia, hányinger, hányás, hasi fájdalom, székrekedés, flatulencia, hasmenés. Nem gyakori: okkult vagy makroszkópikus gastrointestinalis vérzés, stomatitis, gastritis, eructatio. Ritka: colitis, gastroduodenális fekély, oesophagitis. Nagyon ritka: gastrointestinalis perforáció. Nem ismert: pancreatitis A gastrointestinális vérzés, fekély vagy perforáció gyakran súlyos és potenciálisan fatális is lehet, különösen az idősek esetében (lásd 4.4 pont). Máj- és epebetegségek és tünetek: Nem gyakori: májfunkciós rendellenességek (pl. transzaminázok, vagy a bilirubin-szint emelkedése). Nagyon ritka: hepatitis. A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei: Nem gyakori: angiooedema, pruritis, kiütés. Ritka: urticaria, Stevens-Johnson- szindróma (SJS), toxicus epidermalis necrolysis (TEN) eseteit jelentették (lásd 4.4 pont). Nagyon ritka: bullosus dermatitis, erythema multiforme. Nem ismert: fényérzékenységi reakciók. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Nem gyakori: nátrium- és vízrentenció, hyperkalaemia (lásd 4.4 és 4.5 pont) kóros vesefunkció eredmények (emelkedett szérum kreatinin- és/vagy szérum karbamid-szint). Nagyon ritka: akut veseelégtelenség elsősorban a rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél (lásd 4.4 pont). A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem ismert: Női infertilitás, megkésett ovuláció Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nem gyakori: oedema, beleértve az alsóvégtagi oedemát is. c.) Információk az egyedi súlyos és/vagy gyakran előforduló mellékhatásokról: Nagyon ritkán beszámoltak agranulocytosis előfordulásáról, főként olyan, meloxikámmal kezelt betegekben, akik egyidejűleg más potenciálisan myelotoxikus gyógyszert is szedtek (lásd 4.5 pont). d.) Azon mellékhatások, melyeket még nem figyeltek meg a készítménnyel kapcsolatban, de általánosságban elfogadottan a farmakológiai csoport egyéb tagjainak tulajdoníthatóak Általában akut veseelégtelenségként megnyilvánuló organikus vesebetegség: interstitialis nephritis nagyon ritka eseteit, akut tubularis nekrózist, nephrosis szindrómát és papillaris nekrózist is jelentettek (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Gyulladásgátlók és rheumaellenes készítmények, Nem-szteroid gyulladásgátlók, oxikámok ATC kód: M01AC06 A meloxikám az oxikámok csoportjába tartozó nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszer (NSAID), amely gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatással rendelkezik. A meloxikám gyulladásgátló hatását klasszikus gyulladás modelleken igazolták. Mint általában a nem-szteroid gyulladásgátlók esetében, a pontos hatásmechanizmusa nem ismert. Legalább egy hatásmechanizmus azonban elfogadott valamennyi nem-szteroid gyulladásgátlóra vonatkozóan (ideértve a meloxikámot is): azoknak a prosztaglandinoknak a bioszintézisét gátolják, amelyek a gyulladásos folyamatok ismert mediátorai. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A meloxikám jól felszívódik a gyomor-béltraktusból, amit orális adagolás utáni (kapszula) közel 90 %-os abszolút biohasznosulása is bizonyít. A tabletta és a szuszpenzió a kapszulával bioekvivalensnek bizonyult. Egyszeri orális adag után a meloxikám plazma csúcskoncentrációja a szuszpenziónál 2 órán belül, kapszula és tabletta esetében 5-6 órán belül észlelhető. Ismételt adagolás után a dinamikus egyensúlyi állapot (steady state) 3-5 napon belül következik be. Napi egyszeri adagolás esetén relatíve kicsi a csúcs és a minimum közti fluktuálás: 7,5 mg adag esetén 0,4-1,0 mikrogramm/ml, ill. 15 mg adag esetén 0,8-2,0 mikrogramm/ml (cmax, és cmin a dinamikus egyensúlyi állapotban). A meloxikám plazma csúcskoncentrációja steady state állapotban 5-6 órán belül következik be a tabletta, kapszula és szuszpenzió bevétele után. A meloxikám felszívódását az étkezés nem befolyásolja. Eloszlás A meloxikám erősen kötődik a plazmafehérjéhez, főként az albuminhoz (99%) Átjut a synovialis folyadékba, ahol koncentrációja a plazmakoncentráció felét éri el. Az eloszlási volumen alacsony, átlagosan 11 liter im. vagy iv. adagolást követően, és 7-20% közötti nagyságrendű egyéni változékonyságot mutat. A meloxikám ismételt, szájon át történő (7,5 mg 15 mg) adagolása után a megoszlási térfogat kb. 16 liter 11 32% ig terjedő variációs együtthatóval. Biotranszformáció A meloxikám elsősorban a májban metabolizálódik. Négy farmakodinámiásan inaktív metabolitját azonosították a vizeletből. Fő metabolitja az 5'-karboximeloxikám (a bevitt dózis 60%-a), amely egy köztes metabolit, az 5'-hidroximetil-meloxikám oxidációja útján keletkezik, amely egyébként kismértékben szintén kiválasztódik (a bevitt dózis 9%-a). In vitro vizsgálatok szerint a CYP 2C9 és bizonyos mértékben a CYP 3A4 izoenzimek játszanak fő szerepet a metabolizmusban. Valószínűleg a beteg peroxidáz-aktivitása felelős a másik két metabolit képződéséért, amelyek a bevitt dózis 16%-át, ill. 4%-át teszik ki. Elimináció A meloxikám főként metabolitjai alakjában kerül kiválasztásra, mely metabolitok hasonló arányban ürülnek a vizelettel és a széklettel. Változatlan formában kevesebb, mint 5%-a ürül a széklettel, míg a vizelettel csak nyomokban. Az átlagos eliminációs felezési idő 13-25óra szájon át történő, im., illetve iv. alkalmazást követően. A teljes plazmaclearance kb. 7 12 ml/perc, egyszeri szájon át történő, intravénás vagy rectalis alkalmazást követően. Linearitás/nem linearitás A meloxikám a 7,5-15 mg dózistartományban lineáris farmakokinetikát mutat, mind orális, mind intramuscularis adagolás esetén. Különleges betegcsoportok Máj-/vesekárosodás Sem a májkárosodás, sem az enyhe-közepesen súlyos vesekárosodás nem hat számottevően a meloxikám farmakokinetikájára. Közepesen súlyos vesekárosodás esetén szignifikánsan magasabbnak találták a teljes gyógyszer clearance-t. Végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél csökkent fehérjekötődést észleltek. Végstádiumú veseelégtelenségben az eloszlási tér növekedése nagyobb szabad meloxikám koncentrációkat eredményezhet (lásd 4.2 és 4.3 pont). Idősek Az idős férfi betegeknél a fiatalabbak esetében kimutatotthoz hasonló átlagos farmakokinetikai paramétereket mértek. Az idős nőbetegek esetében az AUC értékek magasabbnak, az eliminációs félidő hosszabbnak mutatkoztak a mindkét nembeli, fiatalabb betegek esetében mért értékeknél. Az idősek esetében a dinamikus egyensúlyi átlagos plazma clearance valamivel kisebb volt a fiatalabbak esetében tapasztalhatónál (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A meloxikám toxikológiai profilja a preklinikai vizsgálatokban azonosnak bizonyult a többi NSAID készítményével: gyomor-bélfekélyek, eróziók, vese papilla nekrózis előfordulása igazolódott, magas adagok krónikus adagolásával, két állatfajban. Orális reprodukciós vizsgálatok során patkányban ovulációszám csökkenést, a petesejt beágyazódás akadályozottságát, embriotoxikus hatásokat (fokozott magzati felszívódás) észleltek, az anyára nézve toxikus adag, 1 mg/ttkg, illetve e feletti adagolásban. Toxicitási tanulmányok a patkányok és nyulak szaporodása terén nem mutattak teratogén hatást egészen 4 mg/ttkg orális dózisig a patkányok esetében, ill. 80 mg/kg orális dózisig a nyulak esetében. Az alkalmazott dózisok 5-10-szeresen haladták meg a terápiás dózist (7,5-15 mg), mg/ttkg-ban számítva, 75 kg átlagos testtömeget alapul véve. Foetotoxicus hatást észleltek állatvizsgálatokban a terhesség végén, ami a prosztaglandinszintézis gátlására vezethető vissza. A nem klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy a meloxikám kiválasztódik a szoptató állatok anyatejébe. Mutagén hatás nem volt kimutatható sem in vivo sem in vitro. Patkányban és egérben nem észleltek karcinogén hatást, a klinikainál lényegesen magasabb dózisok adásakor sem. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 1, 2, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 60, 100, 140, 280, 300, 500 vagy 1000 tabletta PVC/PVDC/Al buborékcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Actavis Group PTC ehf Dalshraun 1, Hafnarfjordur IS-220, Izland 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-20053/02 30× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. február 16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. szeptember 28. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. május 22. 14 OGYÉI/35357/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A prosztaglandinszintézis gátlása káros hatást gyakorolhat a terhességre és/vagy az embrionális/magzati fejlődésre. Epidemiológiai adatok azt valószínűsítik, hogy fokozott a vetélés, a szívfejlődési rendellenességek és a gastroschisis kockázata, ha az anya a terhesség korai szakaszában prosztaglandinszintézis-gátló készítményt szedett. A cardiovascularis malformációk abszolút kockázata 1% alatti értékről körülbelül 1,5%-ra nőtt. A kockázat valószínűleg a dózissal és a kezelés időtartamával arányosan növekszik. Állatkísérletek eredményei alapján a prosztaglandin-szintézis gátlók adagolása fokozta a pre- és posztimplantációs veszteséget és az embryo-foetalis letalitást. Ugyancsak emelkedett a különböző malformációk, többek között a cardiovascularis elváltozások incidenciája azokban az állatokban, melyek az organogenezis időszakában prosztaglandinszintézis-gátlót kaptak. A terhesség 20. hetétől kezdve a meloxikám alkalmazása a magzati vesefunkció zavarából eredő oligohidramniont okozhat. Ez röviddel a kezelés megkezdése után jelentkezhet, és általában a kezelés abbahagyásával visszafordítható. A terhesség első és második trimeszterében a meloxikámot nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Ha teherbeesést tervező vagy a terhesség első, illetve második trimeszterében lévő nő szed meloxikámot, a dózis a lehető legkisebb, a kezelés tartama pedig a lehető legrövidebb legyen. A 20. terhességi héttől kezdődően a meloxikám-expozíciót követően fontolóra kell venni az oligohidramnion és a ductus arteriosus szűkület antenatális monitorozását több napon át. A meloxikám alkalmazását abba kell hagyni, ha oligohydramniont vagy ductus arteriosus szűkületet találnak. A terhesség harmadik trimeszterében minden prosztaglandin-szintézis gátló az alábbi kockázatokkal járhat a magzatra nézve: - cardiopulmonalis toxicitás (ductus arteriosus korai szűkülete és pulmonalis hypertonia); - vesediszfunkció (lásd fentebb); A terhesség végén az anyára és az újszülöttre nézve: - a vérzési idő esetleges hosszabbodása, anti-aggregációs hatás, mely igen kis dózisoknál is előfordulhat; - a méhösszehúzódások gátlása, és emiatt késői vagy hosszú szülés. Következésképpen a meloxikám ellenjavallt a terhesség harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 5.3 pont). Szoptatás Bár nem állnak rendelkezésre specifikus tapasztalatok, de ismert, hogy a nem-szteroid gyulladásgátlók kiválasztódnak az anyatejbe. A meloxikámot kimutatták szoptató állatok anyatejében. Ezért adagolásuk nem javasolt a szoptatás időszakában. Termékenység: Bármely egyéb ciklooxigenáz-/ prosztaglandin-szintézis gátlóhoz hasonlóan a meloxikám alkalmazása is káros hatással lehet a termékenységre, ezért nem javasolt azon nők számára, akik gyermeket szeretnének. Megfontolandó a meloxikám leállítása azoknál a nőknél, akiknél a teherbeesés nehézségekbe ütközik, vagy terméketlenségi vizsgálatokon esnek át. | 
