Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Fehér vagy csaknem fehér, steril, liofilizált por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MENNYISÉGI ÉS MINŐSÉGI ÖSSZETÉTEL 500 mg azitromicin (524,1 mg azitromicin-dihidrát formájában) injekciós üvegenként. 100 mg azitromicin 1 ml elkészített koncentrátumban. 1-2 mg azitromicin 1 ml elkészített infúziós oldatban. Ismert hatású segédanyag 108,11 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Citromsav-monohidrát, nátrium-hidroxid. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Sumamed oldatos infúzió az alább felsorolt fertőzések kezelésére javasolt, amennyiben azokat azazitromicinre bizonyítottan vagy vélhetően érzékeny kórokozók okozzák (lásd 4.4 és 5.1 pont): Területen szerzett pneumonia, amelyet Chlamydia pneumoniae, Haemophilus influenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Mycoplasmapneumoniae, Staphylococcus aureus, vagy Streptococcus pneumoniae okoz, ha a beteg állapota szükségessé teszi a kezdetiintravénás kezelést. Kismedencei gyulladásos megbetegedés, amelyet Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae vagy Mycoplasma hominis okoz, ha a beteg állapota szükségessé teszi a kezdeti intravénás kezelést. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek Területen szerzett pneumonia: Naponta egyszer 500 mgintravénásan legalább 2 napig. Az intravénás kezelés naponta egyszer 500 mg per os adagolásával folytatható a 7-10 napos kúra befejezéséig. A per os adagolásra történő átváltás idejét a beteg kezelésre adott reakciójától függően a kezelőorvos határozza meg. Kismedencei gyulladásos megbetegedés: Naponta egyszer 500 mgintravénásan 1-2 napig. Az intravénás kezelés naponta egyszer 250 mg per os adagolásával folytatható a 7 napos kúra befejezéséig. A per os adagolásra történő átváltás idejét a beteg kezelésre adott reakciójától függően a kezelőorvos határozza meg. Idősek Időseknél ugyanolyan adagolás alkalmazandó, mint a felnőtteknél. Miután időseknéljelen lehetnek proarrhytmiás állapotok, fokozott óvatosság ajánlott a cardialis arrhythmia és torsade des pointes kialakulásának kockázata miatt (lásd 4.4 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás (GFR: 30-80 ml/perc/1,73m2) esetén dózismódosítás nem szükséges. Az azitromicin alkalmazása óvatosságot igényel a 30 ml/perc/1,73m2 értéknél kisebb GFR-rel rendelkező betegeknél. Májkárosodásban szenvedő betegek Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban a dózis módosítása nem szükséges. Súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél az azitromicin csak fokozott óvatossággalalkalmazható (lásd 4.4 pont). Azitromicinnel nem végeztek vizsgálatokat ilyen betegek bevonásával. Gyermekek Az intravénásan alkalmazott azitromicin biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek esetében nem igazolták. Az alkalmazás módja A készítményt 1 mg/ml koncentrációban 3 órás infúzióként, vagy 2 mg/ml koncentrációban 1 órás infúziókéntkell alkalmazni. A nagyobb koncentráció alkalmazását kerülni kell, mivel az összes vizsgálati alany esetében a 2 mg/ml-nél nagyobb koncentrációnál az infúzió beadásának helyén helyi reakció alakult ki. Az oldatos infúzió beadásának ideje nem lehet 60 percnél rövidebb. A Sumamed oldatos infúzió nem adható intravénás bolus vagy intramuscularis injekció formájában(lásd 4.4 pont)! Az oldatos infúzió elkészítésének leírása lásda 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, eritromicinnel, egyéb makrolid és ketolid antibiotikumokkal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenység Hasonlóan az eritromicinhez és más makrolidekhez, beszámoltak súlyos ritka allergiás reakciók, például angioneurotikus ödéma és (ritkán halálos kimenetelű) anafilaxia, bőrgyógyászati reakciók, például akut generalizált exantematózus pusztulózis (AGEP), Stevens-Johnson-szindróma (SJS), (ritkán halálos kimenetelű) toxikus epidermális nekrolízis (TEN), valamint eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciók előfordulásáról. Az azitromicin szedésével kapcsolatos reakciók közül néhány visszatérő tünetekhez vezetett, és hosszabb megfigyelési és kezelési időt igényelt. Amennyiben allergiás reakció lép fel, a gyógyszer szedését abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell indítani. Az orvosoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy az allergiás tünetek kiújulhatnak a tüneti kezelés abbahagyásakor. Májkárosodás Mivel az azitromicin eliminációja elsősorban a májon keresztül történik, súlyos májbetegségben szenvedő betegeknek az azitromicint fokozott óvatossággal kell adni. Az azitromicinnel kapcsolatosan beszámoltak fulmináns májgyulladásról, ami potenciálisan életveszélyes májelégtelenséghez vezetett (lásd 4.8 pont). Néhány beteg feltehetően már korábban fennálló májbetegségben szenvedett, vagy más májkárosító hatású gyógyszert is szedett. Haladéktalanul májfunkciós teszteket/vizsgálatokat kell végezni májműködési zavarra utaló jelek és tünetek megjelenésekor, például hirtelen kialakuló gyengeség esetén, mely sárgasággal, sötét vizelettel, fokozott vérzési hajlammal vagy hepaticus encephalopathiával jár.Májműködési zavar kialakulása esetén az azitromicin alkalmazását abba kell hagyni. Ergot alkaloidok Ergot származékokkal kezelt betegeknél egyes makrolid antibiotikumok együttes adása ergotizmust váltott ki. Arra vonatkozóan nincsenek adatok, hogy fennáll-e az ergot alkaloidok és az azitromicin közötti kölcsönhatás lehetősége. Mindazonáltal az ergotizmus elméleti lehetősége miatt az azitromicin nem adható együtt ergot származékokkal (lásd 4.5 pont). Felülfertőződések Mint minden antibiotikum, így az azitromicinnel végzett kezelés esetén is fennáll a felülfertőződések (köztük a gombás fertőzések) kialakulásának lehetősége. Clostridium difficile-hez társuló hasmenés Clostridium difficile-hez társuló hasmenésről (Clostridium difficile associated diarrhea, CDAD) majdnem az összes antibiotikum, így az azitromicin alkalmazásával kapcsolatosan is beszámoltak. A CDAD súlyossága az enyhe hasmenéstől a halálos kimenetelű colitisig terjedhet. Az antibiotikumokkal végzett kezelés megváltoztatja a vastagbél normál flóráját, mely a C. difficile elszaporodásához vezet. A C. difficile A és B toxinokat termel, amelyek szerepet játszanak a CDAD kialakulásában. A C. difficile toxint termelő hipervirulens törzsei fokozzák a morbiditást és a mortalitást, mivel az ezek által okozott fertőzések rezisztensek lehetnek az antimikrobiális kezeléssel szemben és colectomiát tehetnek szükségessé. CDAD-re kell gondolni minden olyan betegnél, akinél antibiotikum-kezelést követően hasmenés lép fel. Az orvosi anamnézist gondosan kell felvenni, mivel CDAD-ről az antibiotikum-kezelést követő 2 hónapon túl is beszámoltak. Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban szenvedő (GFR<30 ml/perc/m2) betegeknél az azitromicin szérumszint 33%-os emelkedését észlelték (lásd 5.2 pont). A cardialis repolarisatio idejének és a QT-szakasz hosszának megnyúlása A cardialis repolarisatio idejének és a QT-szakasz hosszának megnyúlását észlelték egyéb makrolidokkal, beleértve az azitromicint is, történő kezelés során, mely cardialis arrhythmiák és a torsades de pointes fokozott kockázatát jelenti (lásd 4.8 pont). Ezenkívül, mivel a következő esetek a kamrai arrhytmia, beleértve a torsade des pointes-t is, fokozott kockázatát jelentik, ami szívmegállást eredményezhet, az azitromicint proarrhytmiás állapotokban (különösen nőknél és időseknél)fokozott óvatossággal szabad alkalmazni: * a QT-szakasz veleszületett vagy diagnosztizált megnyúlása esetén. * jelenlegi kezelés együttes alkalmazása olyan gyógyszerrel, melyről ismert, hogy a QT szakasz megnyúlását okozza: IA osztályú (kinidin és prokainamid), III osztályú (dofetilid, amiodaron és szotalol) antiarrhytmiás szerekkel, ciszapriddal és terfenadinnal, antipszichotikumokkal, mint a pimozid, antidepresszánsokkal, mint a citaloprám, fluorokinolonokkal, mint a moxifloxacin és a levofloxacin, és hidroxiklorokinnal. * elektrolitzavar, elsősorban hypokalaemia és hypomagnesemia esetén. * klinikailag releváns bradycardia, cardialis arrhytmia vagy súlyos cardialis insufficientia esetén. Myasthenia gravis A myastheina gravis tüneteinek exacerbációját, ill. myasthenia szindrómás rohamot írtak le olyan betegeknél, akik azitromicin terápiában részesültek (lásd 4.8 pont). Gyermekek Mycobacterium Avium komplex (MAC) fertőzés megelőzésének vagy kezelésének biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél nem igazolták. Az intravénás azitromicin biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekeknél nem igazolták (lásd 4.2 pont). Streptococcus infekciók A Streptococcus pyogenesáltalokozott pharyngitis/tonsillitis kezelésének és az akut rheumás láz profilaxisának is első választandó szere rendszerint a penicillin. Streptococcus pyogenes általokozott tonsillopharyngitis eseteiben alternatív gyógyszer az azitromicin, amennyiben penicillin vagy béta-laktám antibiotikum nem alkalmazható (pl. penicillin-allergia esetén). Az azitromicin általában hatékony az oropharynxban lévő Streptococcusok ellen, de nem áll rendelkezésre olyan adat, ami bizonyítaná az azitromicin hatásosságát az akut rheumás láz megelőzésére. Anaerob antibakteriális aktivitású készítményt együtt kell alkalmazni az azitromicinnel, amennyiben felmerül a gyanú, hogy a fertőzést anaerob mikroorganizmus okozza. A területen szerzett tüdőgyulladásban és a kismedencei gyulladásos betegségben szenvedő betegek klinikai vizsgálatai során leírt időtartamokon túl nem igazolták az intravénás azitromicin biztonságosságát (lásd 5.1 pont). Az azitromicin por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz készítményt az utasításnak megfelelően kell feloldani, hígítani és legalább 60 percig tartó intravénás infúzióként alkalmazni. Intravénás bolus vagy intramuscularis injekció formájában nem szabad beadni (lásd 4.2 és 6.6 pont). Segédanyag Nátrium Ez a gyógyszer 108,11 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlottmaximális napi 2 g nátriumbevitel 5,41%-ának felnőtteknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez ésa gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nincsenek arra utaló jelek, hogy az azitromicin befolyásolná a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Az ajánlottnál nagyobb adagok mellett jelentkező tünetek hasonlóak voltak a rendes adagok mellett kialakuló mellékhatásokhoz. A makrolid antibiotikumok túladagolásának jellemző tünetei a reverzíbilis hallásvesztés, erős hányinger, hányás és hasmenés. Túladagolás esetén általános tüneti és szupportív kezelés ajánlott. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók QT-szakasz megnyúlását okozó gyógyszerek Az azitromicin csak kellő körültekintéssel alkalmazható olyan betegeknél, akik a QT-szakaszt megnyújtó, potenciálisan szívritmuszavart indukáló gyógyszereket (pl. hidroxiklorokint) kapnak (lásd 4.4 pont). Antacidumok Amikor az egyidejűleg alkalmazott antacidumoknak az azitromicin farmakokinetikájára gyakorolt hatását vizsgálták, összességében nem észleltek változást a biohasznosulásban, bár az azitromicin plazmában mért csúcskoncentrációja kb. 25%-kal lecsökkent. A per os alkalmazott savlekötők nem befolyásolják az intravénás azitromicin eloszlását a szervezetben. Cetirizin Egészséges önkénteseknél az azitromicin 5 napon keresztül történő adásakor egyensúlyi állapotban 20 mg cetirizin adása nem okozott farmakokinetikai kölcsönhatást és a QT-szakasz kifejezett változását. Didanozin (dideoxi-inozin) Úgy tűnik, a placebóhoz képest naponta 1200 mg-os azitromicin és naponta 400 mg didanozin egyidejű alkalmazása 6, HIVpozitív személynél nem befolyásolta a didanozin farmakokinetikáját. Digoxinés kolchicin (P-gp szubsztrátok) Makrolid antibiotikumok, mint az azitromicin, együttes adása P-glikoprotein-szubsztráttal, mint pl. digoxinnal vagy kolchicinnel, a P-glikoprotein-szubsztrát emelkedett vérszintjét eredményezi. Ezért, amennyiben azitromicint és P-glikoprotein-szubsztrátot, mint pl. digoxint egyidejűleg kell adagolni, a szubsztrát emelkedett szérum-koncentrációjának lehetőségével számolni kell.Az azitromicin-kezelés alatt és annak leállítása után is szükség van a klinikai monitorozásra, és lehetőség szerint a szérum digoxinszintjének követésére. Zidovudin 1000 mg azitromicin egyszeri, illetve 1200 mg vagy 600 mg azitromicin többszöri adagolása csekély hatással volt a zidovudin, illetve glükuronid metabolitjának plazma farmakokinetikájára vagy a vizeletben történő kiválasztására. Azonban az azitromicin alkalmazása a perifériás keringésben lévő mononuclearis sejtekben megnövelte a foszforilált zidovudin, a klinikailag aktív metabolit koncentrációit. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem tisztázott, de a betegek számára hasznos lehet. Az azitromicin és a máj citokróm P450-es enzimrendszere között nincs jeletős interakció. Az eritromicinnél és egyéb makrolidoknál észlelt farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatások előfordulása nem valószínű. A máj citokróm P450-es enzimrendszeréneka citokróm-metabolit komplex miatti indukciója vagy inaktivációja nem fordult elő. Ergot származékok Az ergot származékokés az azitromicin kombinált alkalmazása elméletileg ergotizmust okozhat, ezért ezek egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Farmakokinetikai vizsgálatokat végeztek az azitromicin és a következő gyógyszerek közötti szignifikáns citokróm P450-mediált metabolizmus felderítésére. Atorvasztatin A naponta 10 mg atorvasztatin és 500 mg azitromicin együttes alkalmazása nem változtatta meg az atorvasztatin plazmakoncentrációit (egy HMG-CoA-reduktáz gátlást vizsgáló teszt eredménye alapján).A forgalomba hozatalt követően rabdomiolízis előfordulásáról számoltak be azitromicint és sztatinokat együttszedő betegeknél. Karbamazepin: Egy egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai interakciós vizsgálatban nem figyeltek meg a karbamazepin vagy aktív metabolitjának plazmaszintjére gyakorolt jelentős hatást azoknál a betegeknél, akik a készítményt azitromicinnel együtt kapták. Cimetidin Az azitromicin előtt 2 órával egyszeri dózisban adott cimetidinnek az azitromicin farmakokinetikájára gyakorolt hatásait elemző vizsgálatban nem észleltek változást az azitromicin farmakokinetikájában. Kumarin típusú orális antikoagulánsok Egy farmakokinetikai kölcsönhatás-vizsgálat során az azitromicin nem változtatta meg az egészséges önkénteseknek adott egyszeri 15 mg-os warfarin antikoaguláns hatását. A forgalombahozatalt követő időszakban érkeztek bejelentések arról, hogy az azitromicin és a kumarin típusú orális antikoagulánsok együttes adását követően fokozódik az antikoaguláns hatás. Bár nem állapítottak meg ok-okozati kapcsolatot, mérlegelni kell a protrombinidő ellenőrzésének a gyakoriságát akkor, amikor kumarin típusú orális antikoagulánsokkal kezelt betegeknek adnak azitromicint. Ciklosporin Egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatokban, ahol 3 napon át 500 mg/nap per os azitromicint, majd egyszeri 10 mg/ttkg per os ciklosporint alkalmaztak, a ciklosporin Cmax és AUC0-5 értékei jelentősen megnőttek. Éppen ezért fokozott óvatosságra van szükség mielőtt a két gyógyszer együtt alkalmazzák. Amennyiben a két gyógyszer együttes alkalmazására szükség van, a ciklosporin vérszintjét monitorozni kell és annak megfelelően módosítani az adagoláson. Efavirenz Azitromicin egyszeri 600 mg-os dózisban és az efavirenz 7 napon keresztül napi 400 mg dózisban történő együttes adása nem vezetett klinikailag szignifikáns farmakokinetikai kölcsönhatásokhoz. Flukonazol Az azitromicin egyszeri 1200 mg dózisban való adása nem változtatta meg a flukonazol egyszeri 800 mg-os adagjának a farmakokinetikáját. Az azitromicin összes expozícióját és felezési idejét a flukonazol együttes adása nem változtatta meg, bár az azitromicin Cmax értékének a klinikailag nem szignifikáns mértékű (18%) csökkenését észlelték. Indinavir Az azitromicin egyszeri 1200 mg adagban való adása nem gyakorolt statisztikailag szignifikáns hatást az öt napon át napi 800 mg dózisban adott indinavir farmakokinetikájára. Metilprednizolon Egy egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai interakciós vizsgálatban az azitromicinnek nem volt jelentős hatása a metilprednizolon farmakokinetikájára. Midazolám Egészséges önkénteseknél a három napon át 500 mg/nap dózisban adott azitromicin nem változtatta meg klinikailag szignifikáns mértékben az egyszeri 15 mg-os dózisban adott midazolám farmakokinetikáját és farmakodinámiáját. Nelfinavir 1200 mg azitromicin és nelfinavir egyensúlyi (steady state) dózisának (naponta 3-szor 750 mg) együttes adása az azitromicin koncentrációk emelkedését okozta. Klinikailag jelentős mellékhatást nem tapasztaltak, és a dózist sem kellett módosítani. Rifabutin Az azitromicin és a rifabutin egyidejű alkalmazása egyik gyógyszer szérumkoncentrációját sem befolyásolta. Egyidejűleg azitromicinnel és rifabutinnal kezelt betegeknél neutropeniát figyeltek meg. Bár a neutropeniát a rifabutin alkalmazásával hozták összefüggésbe, az azitromicinnel való kombináció esetén nem állapítottak meg ok-okozati összefüggést (lásd 4.8 pont). Szildenafil Átlagos egészséges férfi önkénteseknél nem volt arra utaló jel, hogy a (3 napon keresztül napi 500 mg dózisban adott) azitromicin hatást gyakorolna a szildenafil vagy a fő keringő szildenafil-metabolit AUC és Cmax értékeire. Terfenadin A farmakokinetikai vizsgálatokban nem jelentettek az azitromicin és a terfenadin közti kölcsönhatásokat. Ritkán jelentettek olyan eseteket, amikor az ilyen interakció nem zárható ki teljes bizonyossággal, azonban nem volt specifikus bizonyíték arra, hogy az interakció valóban bekövetkezett-e. Teofillin Egészséges önkénteseknél egyidejűleg alkalmazott azitromicin és teofillinközött nem mutattak ki klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót. Triazolám 14 egészséges önkéntesnél az 1. napon 500 mg azitromicin, majd a 2. napon 250 mg azitromicin 0,125 mg triazolámmal való együttes adása a triazolám egyik farmakokinetikai változó paraméterére sem gyakorolt jelentős hatást,összehasonlítva a triazolám és -placebo kombinált alkalmazásával. Trimetoprim/szulfametoxazol A trimetoprim/szulfametoxazol DS (160 mg/800 mg) 7 napon át történő adása esetén a 7. napon 1200 mg dózisban adott azitromicin nem gyakorolt szignifikáns hatást a trimetoprim vagy a szulfametoxazol csúcskoncentrációjára, az összexpozíciójára vagy a vizelettel történő exkréciójára. Az azitromicin szérumkoncentrációi hasonlóak voltak azokhoz, amelyeket más vizsgálatok során észleltek. 6.2 Inkompatibilitások Az ajánlott infúziós oldatokkal nem tapasztaltak inkompatibilitást. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Amikor a területen szerzett tüdőgyulladás kezelésére intravénásan vagy per os alkalmaztak azitromicint, a leggyakrabban jelentetett nemkívánatos hatás a hasmenés/laza széklet, émelygés, hasfájás és hányinger volt. Az azitromicin intravénás alkalmazásával kapcsolatosan az infúzió beadási helyén lokális gyulladásról / fájdalomról számoltak be. Ezeknek a reakcióknak a gyakorisága és súlyossága hasonló volt, ha az 500 mg azitromicint 1 órán keresztül (250 ml, 2 mg/ml koncentrációjú infúzióban) vagy 3 órán keresztül (500 ml, 1 mg/ml koncentrációjú infúzióban) adták be. Felnőtt nők kismedencei gyulladásos betegségének kezelésére intravénás vagy per os alkalmazott azitromicin esetében a leggyakrabban jelentett nemkívánatos hatás a hasmenés, émelygés, vaginitis, gyomorfájás, étvágytalanság, bőrkiütés és viszketés volt. Az azitromicin és a metronidazol egyidejű adásakor a nők nagyobb hányadánál jelentkezett nemkívánatos hatás, például émelygés, gyomorfájás, hányás, az infúzió beadásának a helyén fellépő irritáció, stomatitis, szédülés vagy légszomj. A klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások szervrendszerenként és az alább meghatározott gyakorisági kategóriánként kerülnek felsorolásra. A gyógyszer forgalomba hozatalát követően tapasztalt mellékhatások dőlt betűvel kerülnek kiemelésre. A gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100-<1/10); nem gyakori (?1/1000-<1/100); ritka (?1/10 000-<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Az azitromicinnel kapcsolatban esetlegesen vagy valószínűleg előforduló mellékhatások a klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján az alábbiak. MEDRA szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazita-fertőzések candidiasis, hüvelyi fertőzés, pneumonia, gombás fertőzés, bakteriális fertőzés, pharyngitis, gastroenteritis, légzési rendellenesség, rhinitis, szájüregi candidiasis pseudo-membranosus colitis (lásd 4.4 pont) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek leukopenia, neutropenia, eosinophilia thrombocytopenia, haemolyticus anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek angiooedema, túlérzékenység anafilaxiás reakció (lásd 4.4 pont) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek étvágytalanság Pszichiátriai kórképek idegesség, álmatlanság izgatottság agresszivitás, szorongás, delírium, hallucináció Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás szédülés, somnolentia, dysgeusia, paraesthesia syncope, konvulzió, hypaesthesia, pszicho-motoros hiperaktivitás, anosmia, ageusia, parosmia, myasthenia gravis (lásd 4.4 pont) Szem-betegségek és szemészeti tünetek látás romlása A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei fülbetegségek, vertigo halláskárosodás, beleértve a süketséget és/vagy tinnitust is Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek palpitatio torsades de pointes (lásd 4.4 pont), arrhythmia (lásd 4.4 pont),beleértve a kamrai tachycardiátis, QT-szakasz megnyúlása az EKG-n (lásd 4.4 pont) Érbetegségek és tünetek hőhullám hypotensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek dyspnoe, epistaxis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenés hányás, hasi fájdalom, hányinger székrekedés, flatulencia, dyspepsia, gastritis, dysphagia, hasi feszülés, szájszárazság, eructatio, szájüregi fekély, fokozott nyálelválasztás pancreatitis, a nyelv elszíneződése Máj- és epebetegségek illetve tünetek kóros májfunkció, cholestaticus icterus máj-elégtelenség (amely ritkán halálos kimenetelű is lehet) (lásd 4.4 pont), fulmináns hepatitis, májnekrózis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés, pruritus, urticaria, dermatitis, száraz bőr, hyperhydrosis fény-érzékenységi reakció Akut generalizált exantematózus pusztulózis (AGEP) Stevens-Johnson-szindróma, toxikus epidermális nekrolízis, erythema multiforme, eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS-szindróma) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei osteoarthritis, myalgia, hátfájdalom, nyaki fájdalom arthralgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek dysuria, vesefájdalom akut vese-elégtelenség, interstitialis nephritis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek metrorrhagia, a here rendellenessége Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók infúzió beadásának helyén fellépő fájdalom, infúzió beadásának helyén jelentkező gyulladás, kimerültség oedema, asthenia, rossz közérzet, fáradtság, arcoedema, mellkasi fájdalom, pyrexia, fájdalom, perifériás oedema Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei csökkent lymphocyta-szám, emelkedett, eosinophilszám, a vér bikarbonát-szintjének csökkenése, megnövekedett bazophilszám, megnövekedett monocitaszám, megnövekedett neutrophilszám emelkedett aszpartát- aminotranszferáz szint (GOT), emelkedett alanin-aminotranszferáz szint (GPT), emelkedett bilirubinszint, emelkedett karbanidszint, emelkedett kreatininszint, kóros káliumszint, emelkedett alkalikus foszfatázszint, emelkedett kloridszint, emelkedett glükózszint, magas thrombocytaszám, csökkent hematokrit, emelkedett bikarbonátszint, kóros nátriumszint Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények műtét utáni komplikációk A Mycobacterium Avium komplex profilaxissal vagy kezeléssel kapcsolatban esetlegesen vagy valószínűleg előforduló mellékhatások a klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján. Ezek a mellékhatások természetüket és gyakoriságukat tekintve eltérnek azoktól, amelyekről az azonnali hatóanyag-leadású vagy retard gyógyszerformával kapcsolatosan jelentettek: Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek étvágytalanság Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés, fejfájás, paraesthesia, dysgeusia hypaesthesia Szem-betegségek és szemészeti tünetek látásromlás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei süketség halláskárosodás, tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek palpitatio Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenés, hasi fájdalom, hányinger, flatulencia, hasi diszkomfort érzés, laza széklet Máj- és epebetegségek illetve tünetek hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés, pruritus Stevens-Johnson-szindróma, fényérzékenységi reakció A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei arthralgia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fáradtság asthenia, rossz közérzet Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: makrolidok, linkozamidok és sztreptograminok ATC kód: J01FA10 Hatásmechanizmus Az azitromicin a makrolid antibiotikumok egyik alcsoportjába, az azalidok közé tartozik. A molekulát úgy hozták létre, hogy egy nitrogén atomot vittek az eritromicin "A" lakton-gyűrűjébe. Az azitromicin kémiai neve: 9-dezoxi-9a-aza-9a-metil-9a homo-eritromicin A. Molekula súlya: 749,0. Az azitromicin hatásmechanizmusa a baktériumok fehérjeszintézisének gátlásán alapszik. Az azitromicin a riboszómák 50S alegységéhez kötődik, és meggátolja a peptidláncok transzlokációját. Farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) összefüggések Az azitromicin esetében a legfontosabb, az azitromicin hatásosságával legjobban összefüggő PK/PD paraméter az AUC/MIC. A rezisztencia mechanizmusa Az azitromicin iránti rezisztencia lehet velejáró vagy szerzett. Általánosságban a különböző baktériumtörzsek rezisztenciája három mechanizmussal hozható kapcsolatba: a célterület megváltozása, a megváltozott antibiotikum transzport a sejtben (a permeábilitás megváltozása és efflux mechanizmus) és az antibiotikum modifikáló enzimek termelése. Teljes keresztrezisztencia van az eritromicin, az azitromicin, egyéb makrolidok és linkozaminok között a következő kórokozókra nézve: Streptococcus pneumoniae, "A" csoportú béta-hemolizálóStreptococcusok, Enterococcus faecalis és a Staphylococcus aureus, beleértve a meticillin-rezisztens S. aureust (MRSA) is. Határértékek EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) klinikai MIC határértékek (2009-es, 1.4 verzió): Patogén Fajok-kapcsolódó határértékek (É?/R>) 1 Érzékeny (mg/l) Rezisztens (mg/l) Staphylococcus spp. ?1 >2 Streptococcus spp.(A,B,C,G csoport) ?0,25 >0,5 Streptococcus pneumoniae ?0,25 >0,5 Haemophilus influenzae2 ?0,12 >4 Moraxella catarrhalis ?0,5 >0,5 Neisseria gonorrhoeae ?0,25 >0,5 1 Az eritromicint alkalmazták a felsorolt baktériumok egyéb makrolidokkal (azitromicin, klaritromicin és roxitromicin) szembeni érzékenységének meghatározására. A makrolidokat intravénásan alkalmazták az élő Legionella pneumophila-val szemben(eritromicin MIC ?1 mg/l a vad-típusú izolátumra). Makrolidokat alkalmaztak a Campylobacter jejuni által okozott fertőzés kezelésére (eritromicin MIC ?4 mg/l a vad-típusú izolátumra). Azitromicint alkalmaztak a S. typhi (MIC ?16 mg/l a vad-típusú izolátumra) és Shigella fajok által okozott fertőzés kezelésére. 2H. influenzae esetén a makrolidok MIC értéke és a klinikai kimenetel között nem szignifikáns az összefüggés. Éppen ezért, a vad-típusú H. influenzae esetében a makrolidok és a rokon antibiotikumok határértékei átmenetiként lettek kategorizálva. Érzékenység Az egyes fajokra vonatkozó szerzett rezisztencia földrajzilag és időben egyaránt változhat. A rezisztenciára vonatkozóan helyi adatok ismerete kívánatos, különösen a súlyos fertőzések kezelése esetén. A jelen tájékoztatás csak hozzávetőleges útmutatást nyújt arról, hogy a mikroorganizmusok érzékenyek-e az azitromicinre. Az azitromicin antibakteriális spektruma: Általában érzékeny fajok Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Staphylococcus aureus meticillin-érzékeny Streptococcus pneumoniae penicillin-érzékeny Streptococcus pyogenes Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Legionella pneumophila Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Anaerob mikroorganizmusok Clostridium perfringens Fusobacterium spp. Prevotella spp. Porphyromonas spp. Egyéb mikroorganizmusok Chlamydophila pneumoniae Chlamydia trachomatis Mycobacterium avium Mycoplasma pneumoniae Fajok, amelyek esetében a szerzett rezisztencia problémát okozhat Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Streptococcus pneumoniae Penicillinre mérsékelten érzékeny törzsek Penicillin-rezisztens törzsek Eredendően rezisztens mikroorganizmusok Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus - MRSA, MRSE* Anaerob mikroorganizmusok Bacteroides fragilis csoport *A meticillin-rezisztens Staphylococcus törzseknél nagyon gyakori a szerzett rezisztencia a makrolidokra,deazértszerepelnek a táblázatban, mert ritkán mégis érzékenyek lehetnek az azitromicinre. A területen szerzett pneumonia kezelése Egy nyitott elrendezésű, nem-komperatív vizsgálatban a betegek intravénás infúzióban 2-5 napig, majd ezt követően per os kapták az azitromicint a területen szerzett pneumonia kezelésére egy összesen 7-10 napig tartó terápia részeként. A klinikailag sikeres kezelési arány (meggyógyult, javult) 10-14 nappal a kezelést befejezését követően 88%-os ill. 4-6 héttel később 86%-os volt. Egy nyitott, randomizált, komperatív vizsgálat szerint nincs statisztikai különbség az azitromicinnel (intravénás infúzió majd per os adagolás) ill. cefuroximmal (intravénás infúzió majd per os adagolás és eritromicin, amennyiben szükséges) történő kezelések között a területen szerzett pneumonia esetén. Egy nyitott, nem-komperatív vizsgálatban a bizonyítottan Legionella pneumophila-pozitív (1. szerocsoport) területen szerzett pneumoniát intravénásan alkalmazott, majd per os adagolt azitromicinnel kezelték. 10-14 nappal később 17 betegből 16-ot, 4-6 héttel később 20 betegből 20-at klinikailag gyógyultnak nyilvánítottak. Kismedencei gyulladásos megbetegedés kezelése, beleértve az urogenitalis tractust is (endometritis, salpingitis) Egy nyitott elrendezésű vizsgálat szerinta 3 kezelési rezsim (azitromicin vs. azitromicin/metronidazol vs. doxiciklin, metronidazol, cefoxitin és probenicid) eredményei összehasonlíthatóak voltak a hatásosság és biztonságosság tekintetében az akut kismedencei gyulladásos megbetegedésben. Egy másik nyitott elrendezésű, komperatív vizsgálat betegei akut kismedencei gyulladásos megbetegedésben (salpingitis, endometritis stb.) vagy per os/intravénás azitromicint vagy intravénás azitromicin + intravénás/per os metronidazolt vagy per os doxiciklin + intravénás/per os co-amoxiklávot kaptak. A kezelési rezsimek hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze. Az adatok egy teljes, klinikailag sikeres kezelési arányt (meggyógyult, javult) (?97% a kezelés végére, ?96%-os patogén eradikációval) mutattak minden kezelt csoportban. A követési vizsgálat szerint a patogének ?90%-a eradikálódott. A betegek a vizsgálat során 500 mg/nap intravénás infúziót (maximum 3 napig), majd ezt követően 250 mg/nap per os azitromicint kaptak, hogy a teljes kezelési idő 7 nap legyen. Malária kezelése gyermekeknél és serdülőknél A gyermekekkel végzett vizsgálatok értékelését követően az azitromicin alkalmazása nem ajánlott malária kezelésére sem monoterápiában, sem klorokin vagy artemizinin alapú gyógyszerekkel kombinálva, mivel a szövődménymentes malária kezelésére ajánlott anti-maláriás szerekkel szembeni non-inferioritása nem bizonyított. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A területen szerzett pneumoniában szenvedő betegeknél ahospitalizációt követően napi egy órás, 2 mg/ml koncentrációjú, 500 mg azitromicin intravénás infúzió eseténaz átlagosCmax± SD 3,63±1,60 mikrogramm/ml, míg a legalacsonyabb koncentráció (24 h) 0,2±0,15 mikrogramm/ml és az AUC24 9,6±4,80 mikrogramm óra/ml volt. Az egészséges önkénteseknéla napi 3 órás, 1 mg/ml koncentrációjú, 500 mg azitromicin intravénás infúzió esetén az átlagosCmax± SD 1,14±0,14 mikrogramm/ml, míg a legalacsonyabb koncentráció (24 h) 0,18±0,02 mikrogramm/ml és az AUC24 8,3 mikrogramm óra/ml volt. Szájon át történő adagolást követően, az azitromicin jelentősen nagyobb koncentrációt ért el a különböző szövetekben, pl. a tüdőben, a mandulában vagy a prosztatában, ahol több mint 50-szer nagyobb volt a mennyisége a plazmaszinthez képest. 500 mg per os alkalmazott azitromicin nagy koncentrációit jegyezték le a női nemi szervekben 96 óra elteltével. Az átlagos megoszlási térfogat kb. 30 l/ttkg. Az eliminációsfélidő 2-4 nap mind a szövetekben, mind pedig a plazmában.A metabolizmus történhet demetiláció, hidroxiláció vagy hidrolízis formájában. A plazma clearence-e kb. 600 ml/perc. Az azitromicin elsődlegesen májon keresztül metabolizálódik. A hatóanyag változatlan formában, számos mikrobiológiailag inaktív metabolittal együtt nagy mennyiségben fordul elő az epében. Az intravénásan alkalmazott dózis mintegy 12%-a változatlan formában ürül a vizelettel az adagolást követően 3 napon belül, elsősorban az első 24 óra alatt. Nem jelezték, hogy az azitromicin farmakokinetikája megváltozna enyhe (kretainin-clearance >40 ml/perc) veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a normál vesefunkciójú betegekhez képest. Nincsenek tapasztalatok az azitromicin alkalmazásával kapcsolatban súlyosabb veseelégtelenség esetén. A farmakokinetikai adatok között nem volt eltérés az enyhén vagy a közepesen súlyosan károsodott májfunkciójú betegekben. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Állatkísérletekben a klinikai terápiás adagoknál 40-szer nagyobb adagok alkalmazása mellett az azitromicin átmeneti foszfolipidózist okozott, de a meghatározásoknak megfelelő toxikológiai következményt ezzel kapcsolatban nem tapasztaltak. A javallatok szerint adagolt azitromicin kezelés mellett toxikus reakciókat nem észleltek. Karcinogenitási potenciál Nem végeztek hosszútávú állatkísérleteket a karcinogenitási potenciál meghatározására, mivel a gyógyszer csak rövidtávú kezelésre javallt, és karcinogén aktivitásra utaló jeleket nem tapasztaltak. Mutagenitási potenciál In vivo és in vitro vizsgálati modellekben nem igazoltak genetikai és kromoszóma mutációkra való hajlamot. Reprodukciós toxicitás Az azitromicin embriotoxikus hatásait vizsgáló állatkísérletekben patkányokon és egereken nem észleltek teratogén hatást. Patkányokban az azitromicin 100 és 200 mg/ttkg/nap adagban a magzati osszifikáció és az anyai súlynövekedés enyhe elmaradását eredményezte. Peri- és posztnatális patkányvizsgálatokban 50 mg/ttkg/nap, és ennél nagyobb mennyiségű azitromicin kezelést követően enyhe retardációt figyeltek meg. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 5 db 1133 mg töltettömegű, lepattintható, kék műanyag koronggal ellátott alumíniumkupakkal és brómbutil vagy klórbutil gumidugóval lezárt színtelen, átlátszó injekciós üveg, dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Törzsoldat készítése Az 500 mg azitromicin injekciós üveghez 4,8 ml injekcióhoz való vizet kell adni, és a gyógyszer teljes feloldódásáig kell rázogatni az injekciós üveget. Az így elkészített oldat ml-enként 100 mg azitromicint tartalmaz, és 25°C alatti hőmérsékleten tárolva 24 órán át stabil. Ezt az oldatot felhasználás előtt vizuálisan ellenőrizni kell. Ha szemmel látható szilárd részecskéket tartalmaz, meg kell semmisíteni. Oldatos infúzió készítése A törzsoldatot felhasználás előtt az alábbi módon tovább hígítjuk: Az 1-2 mg/ml koncentráció eléréséhez, amely alkalmas lassú infúzióként történő beadásra, a törzsoldatot az alábbi oldatos infúziók egyikével kell tovább hígítani: 0,9% nátrium-klorid oldat 5% dextróz oldat Ringer oldat Azitromicin koncentráció az oldatos infúzióban Az oldatos infúziómennyisége: 1,0 mg/ml 500 ml 2,0 mg/ml 250 ml Ezt az oldatot felhasználás előtt vizuálisan ellenőrizni kell. Ha szemmel látható szilárd részecskéket tartalmaz, meg kell semmisíteni. A fenti előírás szerint készített oldatos infúziólegfeljebb 25 C-os hőmérsékleten tárolva 24 órán át, legfeljebb 5°C-on tárolva 7 napig stabil. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozóelőírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés:?? (két keresztes) Osztályozás:II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának a) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on, az eredeti csomagolásban tárolandó. Az elkészített oldat legfeljebb 25°C-on tárolva 24 óráig vagy legfeljebb 5°C-on tárolva 7 napig használható fel. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Gyógyszergyár Zrt. 4042 Debrecen, Pallagi út 13. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-5272/07 Sumamed 100 mg/ml por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély kiadásának dátuma: 2003. szeptember 10. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2009. július 14. 10 A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. március 28. 3 OGYÉI/21482/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az azitromicin tekintetében terhes nőknél történő alkalmazásra nincs megfelelő adat. Reprodukciós toxicitást vizsgáló állatkísérletekben kimutatták, hogy az azitromicin átjut a placentán, de nem figyeltek meg teratogén hatásokat (lásd 5.3 pont). Az azitromicin terhesség alatti alkalmazásának biztonságossága még nem bizonyított, ezért az azitromicint csak akkor szabad alkalmazni terhességben, ha az előny meghaladja a kockázatot. Szoptatás Beszámoltak arról, hogy az azitromicin kiválasztódik az anyatejbe. Azonban nem rendelkezünk elegendő és jól kontrollált klinikai vizsgálatokkal szoptató nőknél, ami jellemezné az azitromicin anyatejbe történő kiválasztódásának farmakokinetikáját az anyatejbe.A kezelés ideje alatt ezért a szoptatás nem ajánlott. Termékenység Termékenységre vonatkozó patkányokkal végzett vizsgálatokban az azitromicin adagolását követően csökkent vemhességi rátát állapítottak meg. Emberben ennek relevanciája ismeretlen. | 
