Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos injekcióhoz. Fehér, illetve törtfehér színű liofilizált por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Injekciós üvegenként 0,9 mg névleges mennyiségű alfa-tirotropint tartalmaz. Feloldást követően egy injekciós üveg Thyrogen 1,0 ml-nyi mennyisége 0,9 mg alfa-tirotropint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mannit Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Dinátrium-hidrogén-foszfát-heptahidrát Nátrium-klorid Javallat4.1 Terápiás javallatok A Thyrogen radioaktív jód szcintigráfiás felvételkészítéssel vagy anélkül való szérum tireoglobulin (Tg) vizsgálatra ajánlott reziduális pajzsmirigyszövet és jól differenciált pajzsmirigyrák kimutatására, olyan thyroidectomián átesett betegeknél, akik hormonszuppressziós terápiában (THST) részesülnek. Azon kis kockázatnak kitett, jól differenciált pajzsmirigyrákban szenvedő betegek esetén, akiknél THST alatt nincs kimutatható mennyiségű szérum Tg és a Tg szintje nem növekszik rh (rekombináns humán) TSH hatására, a követés végrehajtható a rhTSH által stimulált Tg-szintek vizsgálatával. A Thyrogen a reziduális pajzsmirigyszövet 30 mCi (1,1 GBq) - 100 mCi (3,7 GBq) tartományban radioaktív jóddal történő ablációját megelőző stimulálásra javallt, near-total vagy total thyreoidectomián átesett betegeknél jól differenciált pajzsmirigyrák esetében, és akiknél nincs a pajzsmirigyrák távoli metasztázisára utaló bizonyíték (lásd 4.4 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A terápiát pajzsmirigyrák kezelésében járatos orvosoknak kell felügyelni. Adagolás Az ajánlott adagolási rend a következő: két adag 0,9 mg alfa-tirotropin, 24 órás időközzel, kizárólag intramuscularis injekcióban beadva. Gyermekek és serdülők Tekintettel arra, hogy a Thyrogen gyermekek körében történő alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok, gyermekek a Thyrogent csak kivételes esetekben kaphatják. Idősek Kontrollált vizsgálatok eredményei alapján a Thyrogen diagnosztikai céllal történő alkalmazásakor a Thyrogen biztonságossága és hatásossága nem különbözik a 65 évesnél fiatalabb felnőtt betegek és a 65 évesnél idősebb betegek körében. Időseknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 4.4 pont). Vese-/májkárosodásban szenvedő betegek A forgalombahozatalt követő mellékhatás-figyelésből, valamint publikált adatokból származó információk arra utalnak, hogy a dialízis-függő végső stádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegeknél a Thyrogen kiválasztása jelentősen lassabb mértékű, amely a kezelést követően több napon keresztül tartós thyreoidea-stimuláló hormon (TSH) szint emelkedést eredményez. Ez fokozza a fejfájás és hányinger lehetőségét. Az ESRD-ben szenvedő betegekre vonatkozóan nem léteznek alternatív Thyrogen adagolási programokat célzó tanulmányok, amelyek az adag csökkentéséhez iránymutatásul szolgálnának ennél a populációnál. Jelentős mértékű vesekárosodásban szenvedő betegek esetén a radiojód aktivitását a sugárterápiás orvosnak alaposan mérlegelnie kell. Csökkent májfunkcióval rendelkező betegek esetén a Thyrogen alkalmazása nem igényel különleges figyelmet. Az alkalmazás módja Injekcióhoz való vízzel történő feloldást követően 1,0 ml oldatot (0,9 mg alfa-tirotropint) kell intramuscularis injekció formájában a tomporba beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti elkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Radiojód szcintigráfiás vizsgálathoz vagy ablációhoz a radioaktív jódizotópot az utolsó Thyrogen-injekció után 24 órával kell beadni. A diagnosztikus scintigráfiát 48-72 órával a radioaktív jódizotóp beadása után kell elkészíteni, míg az ablációt követő felvétel további pár nappal elhalasztható, hogy a háttéraktivitás időközben csökkenjen. Diagnosztikus követéses szérum tireoglobulin (Tg) vizsgálathoz a szérummintát a Thyrogen-injekció utolsó beadásától számított 72 óra elteltével kell levenni. A Thyrogen Tg-vizsgálat miatti alkalmazása thyroidectomián átesett, jól differenciált pajzsmirigyrákban szenvedő betegek esetén a hivatalos útmutatások szerint végzendő. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok • Szarvasmarha vagy humán thyreoidea-stimuláló hormonnal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. • Terhesség (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítménynevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. A Thyrogent nem szabad intravénásan beadni. Amennyiben pajzsmirigyhormon megvonásának alternatívájaként használják, Thyrogen adása után a radiojódos teljestest-scintigráfia és a Tg-vizsgálat együttes elvégzése biztosítja a reziduális pajzsmirigyszövet vagy -rák kimutatásának legérzékenyebb módját. A Thyrogennel végzett vizsgálat álnegatív eredményhez is vezethet. Ha erős a gyanú, hogy a metasztázis továbbra is fennáll, fontolóra kell venni az áttét gyanúját megerősítő hormonmegvonás utáni egésztest radiojód-vizsgálat és Tgvizsgálat elvégzését. Tg-autoantitestek jelenlétével lehet számolni a differenciált pajzsmirigyrákban szenvedő betegek 1840%-a esetén, és ez hamis negatív Tg-mérési eredményhez vezethet. Ezért mind a TgAb-, mind a Tgvizsgálatra szükség van. Olyan magas kockázatú idős betegek esetén, akik szívbetegségben szenvednek (pl. billentyűbetegség, cardiomyopathia, koszorúér-betegség, korábbi vagy jelenleg is fennálló tachyarrhythmia, beleértve a pitvarfibrillációt is) és nem végeztek náluk thyreoidectomiát, alaposan mérlegelni kell az előnykockázat arányt. Ismeretes, hogy a Thyrogen a szérum pajzsmirigyhormon-koncentráció átmeneti, ugyanakkor jelentős emelkedését idézi elő, ha olyan betegeknél alkalmazták, akik in situ még jelentős mennyiségű pajzsmirigyszövettel rendelkeztek. Emiatt fokozott figyelemmel kell eljárni a jelentős reziduális pajzsmirigyszövettel rendelkező betegek esetén. Daganat növekedésére és/vagy méretére gyakorolt hatás: Pajzsmirigy rákban szenvedő betegek esetén több alkalommal számoltak be a diagnosztikai eljárás során történő pajzsmirigyhormon megvonás alatt fokozott tumornövekedésről, melyet az ehhez társuló, megemelkedett TSH szintjének tulajdonítottak. Fennáll az elméleti lehetősége annak, hogy a Thyrogen, mint a pajzsmirigyhormon megvonása, fokozott tumornövekedést idéz elő. A szérum-TSH szintekben rövid ideig tartó emelkedést előidéző tirotropin alfával végzett klinikai kísérletekben nem számoltak be semmiféle tumornövekedésről. Azoknál az áttétes pajzsmirigy rákos betegeknél,- különösen az olyan zárt terekben megjelenő áttétek esetén, mint például az agy, a gerincvelő és az orbita, vagy a nyakat beszűrő folyamatoknál -, a Thyrogen alkalmazását követő TSH szint emelkedés oka lehet ezen áttétek helyén kialakuló lokális ödémáknak vagy gócos bevérzéseknek, mely a tumor méretének növekedését eredményezi. Ez az adott szövet anatómiai lokalizációjától függően akut tünetekhez vezethet, például hemiplegia, hemiparesis és látásvesztés lehet a központi idegrendszeri áttéttel rendelkező betegeknél. Thyrogen alkalmazását követően laryngealis oedemáról, tracheotomiát igénylő respiratorikus distressről, valamint a metasztázis helyén jelentkező fájdalomról is beszámoltak. Kortikoszteroiddal való előkezelés ajánlott azoknál a betegeknél, akiknél a lokális tumor növekedése létfontosságú szerveket veszélyeztethet. Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciónként, azaz gyakorlatilag nátriummentes. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Thyrogen csökkentheti a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel szédülésről és fejfájásról beszámoltak. 4.9 Túladagolás A javasoltnál magasabb dózisoknak való expozícióra vonatkozó adatok kizárólag klinikai vizsgálatokból és egy speciális kezelési programból származnak. Klinikai vizsgálatokban három betegnél, a speciális kezelési programban pedig egy betegnél jelentkeztek tünetek a javasoltnál magasabb Thyrogen dózisok alkalmazását követően. Két betegnél émelygés jelentkezett 2,7 mg intramuscularis dózis beadását követően; az egyik betegnél az émelygést gyengeség, szédülés és fejfájás is kísérte. A harmadik betegnél émelygés, hányás és hőhullám lépett fel 3,6 mg intramuscularis dózist követően. A speciális kezelési programban egy 77 éves, metasztatikus pajzsmirigyrákban szenvedő beteg, aki nem esett át thyreoidectomián, négy 0,9 mg-os Thyrogen dózist kapott 6 nap lefolyása alatt, ami pitvarfibrillációt, cardialis decompensatiót és halálos kimenetelű szívizominfarktust okozott 2 nappal később. Egy másik, klinikai vizsgálatban részt vevő betegnél tünetek léptek fel a Thyrogen intravénás beadását követően. 15 perccel 0,3 mg Thyrogen egyszeri intravénás (iv.) bolusban való beadását követően a betegnél súlyos émelygés, hányás, erőteljes verítékezés, hypotensio és tachycardia lépett fel. Túladagolás esetén a javasolt kezelés a folyadék-egyensúly helyreállítása lehet, amely mellett számításba jöhet hányáscsillapító adása is. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A Thyrogen és más gyógyszerkészítmények közötti formális gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatra nem került sor. Klinikai vizsgálatok során egy időben adott Thyrogen és trijód-tironin (T3) és tiroxin (T4) pajzsmirigyhormonok között nem mutattak ki kölcsönhatást. A Thyrogen alkalmazása lehetővé teszi a radiojód szcintigráfiás felvételek készítését, pajzsmirigyhormon-szubsztitúciós kezelés alatt álló normál pajzsmirigy funkciójú (euthyroid) betegeknél is. A radiojód kinetikájával kapcsolatos adatok szerint a radiojód-clearance mértéke normális pajzsmirigyműködésű betegek esetén körülbelül 50%-kal magasabb, mint hypothyreoid állapotban, amikor a vesefunkció mérsékelt, ennélfogva a felvétel készítésekor kevesebb radiojód marad vissza a szervezetben. Ezt a tényezőt a radiojódos képalkotás során alkalmazott radiojód aktivitásának megválasztásakor figyelembe kell venni. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem adható ugyanabban az injekcióban más gyógyszerekkel keverve. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A mellékhatások közül leggyakrabban hányingerről (a betegek 11%-a) és fejfájásról (a betegek 6%-a) számoltak be. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázatban ismertetett mellékhatások összesítve hat prospektív klinikai vizsgálatból (N=481) valamint a Thyrogen engedélyezése után a Sanofi-nak jelentett nemkívánatos hatásokból származnak. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapíthathó meg). MedDRA Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések influenza Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) neoplazma-duzzanat, metasztázisos fájdalom Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés, fejfájás ageusia, dysgeusia, paraesthesia stroke, tremor Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek palpitatio Érbetegségek és tünetek kipirulás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek dyspnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger hányás hasmenés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei urticaria, bőrkiütés pruritus, fokozott verejtékezés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei nyaki fájdalom, hátfájás ízületi fájdalom, izomfájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fáradékonyság, gyengeség influenzaszerű betegség, láz, hidegrázás, meleg érzet injekció beadása helyén jelentkező kellemetlen érzés, fájdalom, pruritus, bőrkiütés és urticaria Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei csökkent TSH Kiválasztott mellékhatások leírása Hyperthyreosis vagy pitvarfibrilláció igen ritka eseteit figyelték meg 0,9 mg Thyrogennel kezelt betegeknél, akiknél a pajzsmirigy részlegesen vagy teljesen megőrzésre került. Nem gyakran túlérzékenységre utaló reakciókról számoltak be mind klinikai, mind poszt-marketing tanulmányokban. Ezek a reakciók urticaria, bőrkiütés, pruritus, kipirulás és légzéssel kapcsolatos jelek és tünetek formájában jelentkeztek. Egy 481 betegre kiterjedő klinikai vizsgálat tanúsága szerint egyetlen betegnél sem képződtek antitestek alfa-tirotropin adása hatására sem a készítmény egyszeri, sem ismételt, korlátozott alkalmazása során (27 beteg). Thyrogen alkalmazása után nem ajánlott TSH vizsgálatot végezni. Nem zárható ki olyan antitestek előfordulása, amelyek megzavarhatják a rendszeres ellenőrzések során végzett endogén TSH-érték meghatározásokat. A Thyrogen-kezelést követően a reziduális pajzsmirigyszövet megnövekedése vagy áttétek alakulhatnak ki. Ez, a szövet anatómiai elhelyezkedésétől függően akut tünetekhez vezethet. Így például hemiplegia, hemiparesis vagy látásvesztés fordult elő a központi idegrendszeri áttétekben szenvedő betegeknél. A Thyrogen alkalmazását követően beszámoltak még gégeödémáról, légcsőmetszést igénylő légzési distressről és az áttét helyén jelentkező fájdalomról. Azoknál a betegeknél, akiknél a lokális daganat terjedése a létfontosságú anatómiai struktúrákat veszélyeztetheti, a kortikoszteroidokkal való előkezelés megfontolása javallott. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Hipofízis és hipotalamusz hormonok és analógjaik, a hipofízis elülső lebenyében termelődő hormonok és analógjaik., ATC kód: H01AB01 Hatásmechanizmus Az alfa-tirotropin (rekombináns humán thyreoidea-stimuláló hormon) rekombináns DNS-technikával előállított heterodimer glikoprotein. Két, egymáshoz nem-kovalensen kapcsolódó alegységből áll. A két cDNS egy 92 aminosavból álló alfa, ill. egy 118 aminosavból álló béta alegységet kódol. Előbbin két, utóbbin egy N-glikozilációs hely található. Tulajdonságait tekintve hasonló a természetes humán pajzsmirigyserkentő hormonhoz (TSH). Az alfa-tirotropin kötődése a pajzsmirigy hámsejtek TSHreceptoraihoz serkenti a jód felvételét és beépülését, valamint a tireoglobulin, a trijód-tironin (T3) és a tiroxin (T 4) szintézisét és szekrécióját. Jól differenciált pajzsmirigyrákban szenvedő betegekben közel teljes, illetve teljes thyreoidectomiára került sor. A reziduális pajzsmirigyszövet vagy pajzsmirigyrák radioaktív jódos képalkotással, vagy tireoglobulin-teszttel történő optimális diagnózisához magas szérum-TSH-szint szükséges, a pajzsmirigysejtek radioaktív jód felvételének vagy tireoglobulin kibocsátásának a stimulálására. A megemelkedett TSH-szint elérésének szokásos módja a betegek pajzsmirigyhormon-szuppressziós terápiájának (THST) a leállítása. A hormonelvonás a betegeknél általában a hypothyreoidismus jeleit és tüneteit idézi elő. A Thyrogen alkalmazása a radiojód felvételéhez és a tireoglobulin kibocsátásához szükséges TSH-szint emelkedést a betegek pajzsmirigyhormon-szuppressziós terápiája mellett biztosítja. A THST során a Thyrogen adása az euthyroid állapot fenntartásával elkerülhetővé teszi a hypothyreotikus állapot kialakulásával összefüggő morbiditást. Klinikai hatásosság és biztonságosság Diagnosztikus felhasználás A Thyrogen hatásosságát és biztonságosságát két vizsgálatban mutatták ki a reziduális pajzsmirigyszövet és rák kimutatásában radiojód szcintigráfia és szérum tireoglobulinszint-mérés együttes alkalmazása során. Az egyik vizsgálatban két dózisadagolást vettek szemügyre: 24 óránként 0,9 mg intramuscularisan, két dózisban (0,9 mg x 2) és 72 óránként 0,9 mg intramuscularisan három adagban (0,9 mg x 3). Mindkét adagolási rend alkalmasnak és statisztikailag hasonlónak bizonyult a csak önmagában, vagy radioaktív jóddal történő képalkotással való kombinációban végzett tireoglobulin teszt érzékenységének, pontosságának és negatív predikciós értékének fokozására. Klinikai vizsgálatokban, ahol a thyreoidea- vagy carcinoma-reziduum kimutatására tireoglobulintesztet használtak 0,5 ng/ml kimutatási határral, a Thyrogen-stimuláció mellett kapott 3 ng/ml, 2 ng/ml, ill. 1 ng/ml tireoglobulinszint rendre megfelelt a thyreoidea-hormon megvonásos eljárásával kapott 10 ng/ml, 5 ng/ml ill. 2 ng/ml értéknek. Ezekben a vizsgálatokban a Thyrogen adása mellett végzett tireoglobulinmérés érzékenyebb volt, mint amelyet csak a pajzsmirigyhormon-terápia mellett végeztek. Konkrétan egy 164 betegre kiterjedő III. fázisú vizsgálatban azonosan megállapított határértékek és összemérhető referencia-standardok mellett a pajzsmirigyi eredetű szövet kimutatási aránya Thyrogen adása mellett végzett tireoglobulin-teszttel 73-87% volt, míg csak a pajzsmirigyhormon-terápia mellett 42-62%. Áttétes betegséget igazoltak kezelés utáni felvétel vagy nyirokcsomó-biopszia segítségével 35 betegben. A Thyrogen-stimuláció mellett kapott tireoglobulinszint mind a 35 beteg esetén meghaladta a 2 ng/ml-t, ugyanakkor a tireoglobulin THST esetén a betegek 79%-ánál lépte túl a 2 ng/ml értéket. Kezelés előtti stimuláció Egy 60 értékelhető beteget felölelő összehasonlító vizsgálatban a reziduális pajzsmirigyszövet 100 mCi/3,7 GBq (±10%) radiojóddal történő sikeres ablációjának aránya a thyreoidectomián átesett pajzsmirigyrákos pácienseknél összehasonlítható volt a pajzsmirigyhormon megvonása után kezelt betegeknél illetve a Thyrogen adása után kezelt betegek esetében. A vizsgált betegek frissen diagnosztizált, differenciált papilláris vagy follikuláris pajzsmirigyrákban szenvedő felnőttek voltak (18 évesnél idősebb), ideértve a papilláris follikuláris variánsát is, túlnyomó többségük (54 beteg a 60ból) T1-T2, N0-N1, M0 besorolású (TNM osztályozás szerint). A reziduális pajzsmirigyszövet ablációjának sikerét 8 ±1 hónappal a kezelést követően kiértékelték radiojódos képalkotással és szérum-thyreoglobulin-teszt segítségével. A THST-megvonás után kezelt 28 beteg (100%) és a Thyrogen adását követően kezelt 32 beteg (100%) egyike sem mutatott látható radiojód-felvételt a pajzsmirigynek megfelelő területen, illetve az esetlegesen látható pajzsmirigytáji felvétel kevesebb, mint 0,1%-a volt a beadott radiojód aktivitásának. A reziduális pajzsmirigyszövet ablációjának sikere a Thyrogen által stimulált Tg-szint kritériuma alapján - bár csak azon betegek esetében, akik anti-Tgantitestekre nézve negatívak - is mérhető volt, amely kevesebb mint 2 ng/ml értéket mutatott nyolc hónappal az ablációt követően. Ezen Tg-kritériumot alkalmazva a betegek 18/21 részénél (86%) illetve 23/24 részénél (96%) mutatkozott sikeresnek a reziduális pajzsmirigyszövet ablációja, a fentieknek megfelelő sorrendben a THST-megvonásos illetve a Thyrogennel kezelt csoport esetében. A pajzsmirigyhormon-megvonást követően az életminőség számottevően romlott, ugyanakkor változatlan maradt a Thyrogen bármelyik adagolási módja esetén mindkét indikációban. Egy követéses vizsgálatot végeztek azoknál a betegeknél, akik azt megelőzően befejezték a kezdeti vizsgálatot, és 51 beteg adatai állnak rendelkezésre. A követéses vizsgálat fő célja a reziduális pajzsmirigyszövet abláció státuszának Thyrogen-stimulálást követő, radioaktív jóddal végzett statikus nyak képalkotó vizsgálattal végzett megerősítése volt, a radioaktív jód abláció után 3,7 éves (3,4 évtől 4,4 évig terjedő) medián időtartamú követés után. A Thyrogennel stimulált thyreoglobulin-tesztet is elvégezték. A betegek ablációját sikeresnek ítélték, ha a pajzsmirigy-ágyban nem volt látható izotópfelvétel a szkennelés során, vagy ha volt, akkor az izotópfelvétel kevesebb mint 0,1% volt. Minden betegnél, akit az első vizsgálatban abláltnak tekintettek, az ablációt a követéses vizsgálat során is megerősítették. Ezenkívül egyetlen betegnél sem fordult elő definitív recidíva a 3,7 éves követés során. Összességében 48/51 betegnél (94%) nem észletek a rák recidívájára utaló bizonyítékot, 1 betegnél volt lehetséges a rák recidívája (bár az nem volt egyértelmű, hogy ennek a betegnek valódi recidívája volt-e, vagy az eredeti vizsgálat kezdetekor észlelt regionális betegségből származó persistáló tumor volt-e) és 2 beteget nem sikerült kiértékelni. Összefoglalva tehát, ebben a pivotális vizsgálatban és ennek a vizsgálatnak a követéses vizsgálatában a reziduális pajzsmirigyszövet műtét utáni, radioaktív jóddal történő ablációjához a TSH-szint pre-terápiás stimuláció érdekében történő emelésére a Thyrogen "nem volt rosszabb" (non-inferior), mint a pajzsmirigyhormon megvonás. Két nagy prospektív vizsgálat, a HiLo vizsgálat (Mallick) és az ESTIMABL1 vizsgálat (Schlumberger) hasonlította össze a reziduális pajzsmirigyszövet ablációjának módszereit thyreoidectomián átesett, differenciált pajzsmirigyrákban szenvedő betegekben. Mindkét vizsgálatban a betegeket a 4 kezelési csoport egyikébe randomizálták: Thyrogen + 30 mCi131-I, Thyrogen + 100 mCi131-I, pajzsmirigyhormon-megvonás + 30 mCi131-I, pajzsmirigyhormon-megvonás + 100 mCi 131-I. Az értékelésre 8 hónap múlva került sor. A HiLo vizsgálatban 438 beteget randomizáltak (T1-T3, Nx, N0 és N1, M0 tumor stádiumbesorolás) 29 központban. Ahogy azt a jódizotópos képalkotás és a stimulált Tg-szintek (n = 421) kimutatták, az abláció sikerrátája megközelítően 86%-os volt mind a 4 kezelési csoportban. A különbségekre vonatkozó 95%-os konfidencia intervallum ±10 százalékponton belül volt, jelzve, hogy nem volt különösebb különbség az alacsony és a magas jódizotóp aktivitás között. A T3 betegek és az N1 betegek elemzése kimutatta, hogy ezek az alcsoportoknak az ablációs sikerrátája ugyanolyan jó volt, mint az alacsonyabb kockázatú betegek esetében. Az ESTIMABL1 vizsgálatban 752, alacsony kockázatú pajzsmirigyrákban szenvedő beteget randomizáltak (tumor stádiumok pT1 < 1 cm és N1 vagy Nx, pT1 >1-2 cm és összes N-stádium, vagy pT2 N0, összes beteg M0) 24 központban. A 684 kiértékelhető beteget alapul véve, a nyaki ultrahanggal és stimulált Tg-szintekkel mért általános ablációs sikerráta 92%-os volt. A négy kezelési csoport között nem mértek statisztikailag szignifikáns különbséget. Az ESTIMABL1 vizsgálatban, az eredetileg bevont 752 betegből 726-ot (97%) követtek után recidíva miatt. A medián utánkövetési idő 5,4 év volt (0,5 - 9,2 év). Az ESTIMABL1 és a HiLo vizsgálatokra vonatkozó, hosszú távú utánkövetéssel kapcsolatos adatokat az alábbi táblázatok mutatják. 1. táblázat Recidíva arányok az ESTIMABL1 vizsgálatban alacsony vagy magas dózisú radiojóddal (RAI) kezelt betegeknél, és azon betegeknél, akiknél Thyrogen-nel vagy pajzsmirigyhormon megvonással (Thyroid Hormone Withdrawal/THW) való előkészítés történt Thyrogen (N = 374) THW (N=378) Teljes betegszám, akiknél recidíva jelentkezett (5,4 év) 7 (1,9%) 4 (1,1%) alacsony RAI aktivitás (1,1 GBq) 5 (1,3%) 1 (0,3%) magas RAI aktivitás (3,7 GBq) 2 (0,5%) 3 (0,8%) A HiLo vizsgálatban, az eredetileg bevont 438 betegből 434-et (99%) követtek után a recidíva jelentkezéséig. A medián utánkövetési idő 6,5 év volt (4,5 - 7,6 év). 2. táblázat Recidíva arányok a HiLo vizsgálatban alacsony vagy magas dózisú radiojóddal (RAI) kezelt betegeknél Alacsony aktivitású RAI dózis (1,1 GBq) Magas aktivitásdózis RAI (3,7 GBq) Teljes betegszám, akiknél recidíva jelentkezett 11 10 Recidíva arány (3 év) 1,5% 2,1% Recidíva arány (5 év) 2,1% 2,7% Recidíva arány (7 év) 5,9% 7,3% Relatív hazárd: 1,10 [95%-os CI 0,47 - 2,59]; p = 0,83 3. táblázat Recidíva arányok a HiLo vizsgálatban, akiknél az ablációra való előkészítés Thyrogen-nel vagy pajzsmirigyhormon megvonással (THW) történt Thyrogen Pajzsmirigyhormon megvonás (THW) Teljes betegszám, akiknél recidíva jelentkezett 13 8 Recidíva arány (3 év) 1,5% 2,1% Recidíva arány (5 év) 2,1% 2,7% Recidíva arány (7 év) 8,3% 5,0% Relatív hazárd: 1,62 [95%-os CI 0,67 - 3,91], p = 0,28 Az ESTIMABL1 és a HiLo vizsgálat hosszú távú utankövetési adatai megerősítették, hogy a betegkimenetelek hasonlóak mind a négy kezelési csoportban. Összefoglalva tehát, ezek a vizsgálatok az alacsony aktivitású radioaktív jód plusz alfa-tirotropin (csökkent radiációs expozícióval) hatékonyságát támasztják alá. A reziduális pajzsmirigyszövet műtét utáni, radioaktív jóddal történő ablációjához a TSH-szint pre-terápiás stimuláció érdekében történő emelésére az alfa-tirotropin "nem volt rosszabb" (non-inferior), mint a pajzsmirigyhormon-megvonás. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Jól differenciált pajzsmirigyrákos betegeknél a Thyrogen farmakokinetikáját egyszeri, 0,9 mg intramuscularis injekció adása után vizsgálták. Az injekciót követően mért átlagos plazma csúcskoncentráció (Cmax) 116 ± 38 millió Egység/l volt, és ezt az értéket a beadást követően 13 ± 8 órával mérték. Az eliminációs felezési idő 22 ± 9 óra volt. Feltételezés szerint az alfa-tirotropin fő eliminációs útja a vese, kisebb mértékben a máj. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A nem klinikai adatok korlátozottak, ugyanakkor nem utalnak a Thyrogen emberben történő alkalmazásával összefüggésben semmilyen különleges veszélyre. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése I. típusú üvegből készült, átlátszó, 5 ml-es injekciós üveg. A záróelem szilikonozott butil gumidugó és biztonsági zárást biztosító lepattintható védőkupak. Minden egyes injekciós üveg 1,1 mg alfa-tirotoprint tartalmaz. Ennek 1,2 ml injekciós oldathoz készült vízzel történő feloldását követően 1,0 ml oldatot (egyenértékű 0,9 mg Thyrogennel) kell felszívni, majd azt a betegnek beadni. A pontos adagoláshoz szükséges mennyiség biztosítására minden Thyrogen injekciós üveg 0,2 ml túltöltést tartalmaz. Kiszerelés: egy illetve két injekciós üveg dobozonként. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Az injekciós oldathoz a port injekcióhoz való vízzel kell feloldani. Egy injekció elkészítéséhez csakis egy injekciós üveg Thyrogen szükséges. Minden injekciós üveg egyszer használatos. Aszeptikus eljárást kell alkalmazni Az injekciós üvegben lévő Thyrogen porhoz 1,2 ml injekcióhoz való vizet kell adni. Óvatosan keverje fel az injekciós üveg tartalmát, amíg annak teljes tartalma fel nem oldódik. Ne rázza fel az oldatot! A por feloldását követően az injekciós üveg teljes tartalma 1,2 ml. A Thyrogen oldat pH-értéke körülbelül 7,0. A felhasználás előtt nézze meg, hogy a Thyrogen oldat nem tartalmaz-e idegen anyagot, illetve nem színeződött-e el. A Thyrogen oldatnak átlátszó, színtelen oldatnak kell lennie. Ne használjon fel olyan injekciós üveget, amelyben idegen anyagot lát, vagy az oldat ködszerűen zavaros vagy elszíneződött. A készítmény injekciós üvegéből vegyen ki 1,0 ml Thyrogen oldatot. Ez a mennyiség a beadáshoz szükséges 0,9 mg alfa-tirotropint tartalmazza. A Thyrogen nem tartalmaz tartósítószert. A fel nem használt oldatot haladéktalanul meg kell semmisíteni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A Thyrogen oldatot három órán belül be kell adni, jóllehet, hűtőszekrényben tárolva (2°C és 8°C között) a Thyrogen oldat kémiai szempontból akár 24 óráig is megőrzi a stabilitását. Fontos megjegyezni, hogy a mikrobiológiai biztonságosság az oldat elkészítésének aszeptikus körülményeitől függ. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben tárolandó (2°C - 8°C). A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan injekciós üvegben 3 év. Felhasználhatósági időtartam feloldás után A Thyrogen-oldatot javasolt három órán belül beadni. Az elkészített oldat 24 órán át tartható hűtőszekrényben (2°C - 8°C), fénytől védve, elkerülve eközben a mikrobiológiai szennyeződést. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sanofi B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI EU/1/99/122/001 EU/1/99/122/002 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000. március 9. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. március 9. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Állatszaporodási vizsgálatokat a Thyrogennel nem végeztek. Nem ismeretes, okoz-e a Thyrogen magzati károsodást olyankor, amikor terhes nőben alkalmazzák, és az sem, hogy befolyásolja-e a fogamzóképességet. Terhesség alatt ellenjavallt a Thyrogen kombinált alkalmazása a diagnosztikai radiojódos egésztest szcintigráfiával, mivel ennek következményeként a magzat nagy mennyiségű radioaktív anyagnak lenne kitéve (lásd 4.3 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy az alfa-tirotropin vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. A szoptatott gyermeket érintő kockázat nem zárható ki. A Thyrogent szoptatás alatt nem szabad alkalmazni. Termékenység Nem ismert, hogy a Thyrogen hatással van-e a humán termékenységre. | 
