Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA és annak leírása Fehér vagy csaknem fehér, bikonvex, oblong alakú, filmbevonatú tabletta, mindkét oldalán felezővonallal ellátva. Törési felülete: fehér színű. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 10 mg memantini hydrochloridum filmtablettánként (ami 8.31 mg memantinum-nak felel meg). Segédanyag6.1 Segédanyagok jegyzéke Magnézium-sztearát, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, talkum, mikrokristályos cellulóz, laktóz monohidrát, szimetikon emulzió, nátrium-lauril-szulfát, poliszorbát 80, triacetin, talkum, metakrilsav-etil-akrilát-kopolimer). Javallat4.1 Terápiás javallatok Közepesen súlyos, illetve súlyos állapotú Alzheimer-kóros betegek kezelése. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést csak az Alzheimer típusú dementia diagnózisában és kezelésében kellő tapasztalattal rendelkező orvos rendelheti el, illetve folytathatja. A kezelés csak akkor kezdhető meg, ha biztosított a beteg gyógyszerszedését rendszeresen ellenőrző személy. A diagnózist a mindenkor érvényben lévő diagnosztikai irányelvek szerint kell felállítani. Felnőttek: A maximális napi adag 20 mg. A mellékhatások előfordulási kockázatának csökkentése érdekében a fenntartó dózist a terápia első 3 hete folyamán heti 5 mg-os dózisnöveléssel kell állítani az alábbiak szerint: a kezelést napi 5 mg-mal kell kezdeni (reggel fél tabletta) az első héten. A második héten napi 10 mg-os dózis (napi kétszer fél tabletta) és a 3. héten napi 15 mg-os dózis (egy tabletta reggel és egy fél tabletta délután) ajánlott. A 4. héttől kezdve a kezelés a javasolt napi 20 mg-os fenntartó dózis (naponta 2x1 tabletta) mellett folytatható. Az Ebixa tabletták akár étkezéssel, akár anélkül is bevehetők. Időskor: A klinikai vizsgálatok alapján a 65 év feletti betegek kezeléséhez a fent leírtak szerint beállított napi 20 mg-os dózis (2x10 mg) ajánlott. Gyermekkor és 18 év alatti fiatalok A memantine 18 év alatti betegeken való alkalmazásának biztonságossága és hatékonysága még nem megállapított. Csökkent veseműködés Kismértékben csökkent veseműködés esetében (max. 130 µmol/l szérum creatinine) nincs szükség a dózis csökkentésére. Közepesen csökkent veseműködés esetén (creatinine clearance 40-60 ml/perc/1,73 m2) a dózist napi 10 mg-ra kell csökkenteni. Súlyosan csökkent veseműködésű betegek memantine kezeléséről nem áll rendelkezésre megfelelő adat (lásd 4.4 és 5.2 pont). Csökkent májműködés A memantine csökkent májfunkció mellett való alkalmazásáról nem áll rendelkezésre adat (lásd 5.2 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény bármely összetevőjével szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvatossági intézkedések Figyelmeztetések Mivel nem áll rendelkezésre adat súlyosan csökkent veseműködésű betegek kezelésére vonatkozóan (creatinine clearance kisebb, mint 9 ml/perc/1,73 m2), az ilyen betegek memantine-al kezelése nem javasolt (lásd 4.2 pont). Farmakológiai megfontolások és esettanulmány tapasztalatai alapján epilepsiás betegek kezelése fokozott óvatosságot igényel. Kerülni kell az N-metil-D-aspartát (NMDA)-antagonisták - pl. amantadine, ketamine vagy dextromethorphan - egyidejű alkalmazását. Ezek a vegyületek a memantine-el megegyező receptor rendszerre hatnak, így a(z elsődlegesen a központi idegrendszerrel kapcsolatos) mellékhatások gyakorisága és intenzitása fokozódhat (lásd 4.5 pont). Egyes tényezők emelhetik a vizelet pH értékét (lásd 5.2 pont), ami a beteg fokozott ellenőrzését teheti szükségessé. Ilyen faktor lehet például az étrend drasztikus megváltozása, pl. húst tartalmazó étrendről vegetáriánus étrendre való áttérés, vagy lúgos gyomorsavlekötők fokozott bevitele. Továbbá a vizelet pH értékének emelkedését okozhatja a renalis tubularis acidosis (RTA), vagy a Proteus bacteriumok által okozott súlyos húgyúti gyulladás is. A legtöbb klinikai vizsgálatból kizárták az olyan betegeket, akik kevéssel a vizsgálatot megelőzően infarktuson estek át, illetve nem kompenzált congestiv szívelégtelenségben szenvedtek (NYHA III-IV) vagy magas vérnyomásuk nincs egyensúlyban. Ennek következtében csak kevés adat áll rendelkezésre, ezért ezekben az esetekben fokozott figyelem indokolt. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A közepesen súlyos és súlyos Alzheimer betegség rendszerint önmaga is gátolja a gépjárművezetési és gépkezelési képességet. A memantine hatással lehet a beteg reakcióidejére, ezért ambuláns betegek esetében szükséges felhívni a figyelmet a fokozott gondosságra járművezetés és géphasználat esetén. 4.9 Túladagolás Egy öngyilkossági szándékból eredő túladagolás esetén a központi idegrendszert érintő mellékhatások fellépése mellett (nyugtalanság, psychosis, vizuális hallucinációk, proconvulsivitás, somnolentia, stupor és eszméletvesztés), melyek tartós szövödmények nélkül elmúltak, a beteg túlélte 400 mg memantine per os bevételét. A túladagolás tüneti kezelést igényel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A memantine farmakológiai hatása és hatásmechanizmusa alapján az alábbi interakciókkal lehet számolni: A hatásmechanizmus alapján feltehető, hogy az L-dopa, dopaminerg agonisták és anticholinerg szerek hatása erősödhet az NMDA-antagonisták, pl. a memantine párhuzamos alkalmazása esetén. A barbiturátok és neurolepticumok hatása csökkenhet. A memantine izomrelaxánsokkal - mint a dantrolene vagy baclofen - való párhuzamos alkalmazása befolyásolhatja ezek hatását és a dózis módosítására lehet szükség. · A farmakotoxikus psychosis kockázata miatt kerülendő a memantine és a mantadine párhuzamos alkalmazása. Mindkét vegyület kémiailag rokon az NMDA-antagonistákkal. Ugyanez igaz lehet a ketamine és dextromethorphan esetében is (lásd 4.4 pont). Egy olyan esetet is közöltek, ami bizonyos kockázatra utal a memantine és phenytoin kombinált alkalmazása esetén. · A vesén át az amantadinnel megegyező kationos transzportrendszer révén kiválasztódó más készítmények, mint pl. a cimetidin, ranitidine, procainamid, quinidine, quinine és nikotin, szintén kölcsönhatásba léphetnek a memantine-el, ami potenciálisan magasabb plazmaszintet okozhat. · A memantine hydrochlorothiaziddal (HCT-vel) vagy bármely HCT-t tartalmazó készítménnyel való párhuzamos alkalmazása esetén a HCT kiválasztása csökkenhet. A memantine in vitro nem gátolta a CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A enzimeket, a flavintartalmú monoxygenase-t, az epoxid-hydrolázt és a szulfatálást. 6.2 Inkompatibilitások Nem ismertek. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A közepesen súlyos és súlyos dementiaban szenvedő betegekkel folytatott klinikai vizsgálatok során a nemkívánatos hatások incidenciája nem mutatott szignifikáns eltérést a placebótól, a mellékhatások általában enyhe vagy közepes erősségűek voltak. Az alábbi táblázat a közepesen súlyos és súlyos dementiaban szenvedő betegekből álló vizsgálati populációban mért leggyakoribb (> 4%) mellékhatásokról ad áttekintést (az ok-okozati összefüggés vizsgálata nélkül). Megnevezés (WHO ART) Memantinen=299 Placebon=288 Izgatottság 27 (9,0%) 50 (17,4%) Sérülés okozása 20 (6,7%) 20 (6,9%) Vizelet incontinentia 17 (5,7%) 21 (7,3%) Diarrhoea 16 (5,4%) 14 (4,9%) Álmatlanság 16 (5,4%) 14 (4,9%) Szédülés 15 (5,0%) 8 (2,8%) Fejfájás 15 (5,0%) 9 (3,1%) Hallucináció 15 (5,0%) 6 (2,1%) Elesés 14 (4,7%) 14 (4,9%) Székrekedés 12 (4,0%) 13 (4,5%) Köhögés 12 (4,0%) 17 (5,9%) Gyakori mellékhatások (előfordulásuk 1-10%-os és a placebónál gyakoribb) a memantine-el, illetve placebóval kezelt betegeknél: hallucináció (2,0% vs. 0,7%), confusio (1,3% vs. 0,3%), szédülés (1,7 vs. 1,0%, fejfájás (1,7 vs. 1,4%) és fáradékonyság (1,0 vs. 0,3%). Kevésbé gyakori mellékhatások (előfordulásuk 0,1-1%-os és a placebónál gyakoribb): szorongás, hypertonia (megnövekedett izomtónus), hányás, cystitis és fokozott libidó. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: anti-dementia gyógyszer ATC: N06D X01 INN: memantine Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arról, hogy neurodegenerativ dementia esetében a glutamat neurotranszmisszió - különösen az NMDA-receptorok működési zavara - egyaránt hozzájárul a tünetek megjelenéséhez és a betegség progressziójához. A memantine feszültségfüggő, közepes affinitású, nem kompetitív NMDA-receptor antagonista. A memantine blokkolja azt a glutamát okozta patológiásan megnövekedett izgalmi szintet, ami neuronalis diszfunkcióhoz vezethet. Klinikai vizsgálatok Egy közepesen súlyos és súlyos állapotú Alzheimer kórban szenvedő betegpopuláción (3-14 MMSE összpontszám a nyitó viziten) folytatott klinikai vizsgálat egy 6 hónapos kezelési periódus során a memantine kezelés kedvező hatását mutatta ki placebóval szemben. Ebben a multicentrikus, kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban összesen 252 ambuláns beteg vett részt (33% férfi, 67% nő, átlagéletkor 76 év). A vizsgálatban napi kétszeri 10 mg-os memantine adagot alkalmaztak. Az elsődleges végpont paraméterei között (a Clinicians Interview-based Impresion of Change /CIBIC-plus/ alapján mért) globális, valamint (az Activities of Daily Living Inventory /ADCS-ADLsev/ alapján mért) funkcionális terület értékelése is szerepelt. A kognitív funkciókat másodlagos végpontként mérték a SIB (Severe Impairment Battery)-el. E mérések alapján a memantine a placebónál hatékonyabbnak bizonyult (az OCA (Observed Cases Analysis) alapján a CIBIC-plus esetén: p=0,025; az ADCS-ADLsev esetében: p=0,003; a SIB esetében: p=0,002). Hat hónap elteltével a responderek aránya (a reagálást előzetesen definiálták, mint két független paraméter stabilizációja vagy javulása) a memantine csoportban 29% volt a placebó csoporton mért 10%-al szemben (p = 0,0004). Egy hármas kritériumegyüttes alapján (amelyben a reagálást a kognitív, a funkcionális és a globális paraméterek mindegyikében elért stabilizációval vagy javulással határozták meg) a reszponder arány a memantine esetében 11%, míg a placebo csoportban 6% volt ( p= 0,17). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Abszorpció A memantine abszolút biohasznosulása körülbelül 100%. A tmax 3 és 8 óra között van. Nincs arra mutató jel, hogy az étel befolyásolná a memantine felszívódását. Linearitás Önkéntesekben végzett vizsgálatban a memantine farmakokinetikája a 10-40 mg-os dózisintervallumban lineáris. Megoszlás 20 mg/nap memantine dózissal 70-150 ng/ml (0,5-1 µmol) érték közötti steady-state plazmakoncentrációt értek el nagy egyéni variációkkal. 5-30 mg-os napi dózis mellett 0,52-es átlagos liquor/szérum arányt mértek. A megoszlási térfogat körülbelül 10 l/kg. A memantine plazmafehérjékhez való kötődésének mértéke körülbelül 45%. Biotranszformáció Az emberi szervezetben keringő memantine-rokon anyagok 80%-a anyavegyületként van jelen. A fő emberi metabolitok az N-3,5-dimetil-gludantán, a 4- és 6-hidroxi-memantine izomerikus keveréke, valamint az 1-nitrozo-3,5-dimetil-adamantán. Ezen metabolitok közül egyik sem rendelkezik NMDA-antagonista aktivitással. In vitro nem volt kimutatható cytochrom P 450 által katalizált metabolizmus. A 14C-memantine per os alkalmazását vizsgáló kutatásban a bevitt dózis átlagosan 84%-a 20 napon belül eliminálódott, több mint 99%-a a veséken keresztül választódott ki. Elimináció A memantine eliminációja monoexponenciális, a terminális t1/2 60-100 óra. Normál veseműködésű önkéntesekben 170 ml/perc/1,73 m2 teljes clearance (Cltot) volt mérhető, és a teljes renalis clearance egy része tubuláris szekréció útján ment végbe. A vesében történő kiválasztás bizonyos mértékű tubuláris reabszorpcióval jár, amit valószínűleg kationos szállító-proteinek közvetítenek. A memantine renális eliminációs aránya lúgos vizelet mellett 7-9 közötti faktorral csökkenhet (lásd 4.4 pont). A vizelet lúgosságának oka lehet az étrend drasztikus megváltoztatása, pl. hústartalmú étrendről vegetáriánus étrendre való áttérés, vagy lúgos gyomorsav lekötők nagymértékű bevitele is. Egyedi betegpopulációk Normál és csökkent veseműködésű (creatinine clearance 50-100 ml/perc/1,73 m2) idős önkéntesekkel végzet vizsgálatban szignifikáns korrelációt találtak a kreatinin clearance és a memantine teljes vesén keresztül történő clearance-e között (lásd 4.2 pont). Nem vizsgálták a májbetegségek hatását a memantine farmakokinetikájára. Mivel a memantine csak kismértékben metabolizálódik, és NMDA-antagonista aktivitással nem rendelkező metabolitokra bomlik, ezért az enyhén vagy közepesen csökkent májműködésű betegek kezelése során nem várható klinikailag jelentős változás a memantine farmakokinetikájában. Farmakokinetikai/farmakodinámiás kapcsolat A memantine napi 20 mg-os dózisa mellett a liquor (CSF) szintje megegyezik a memantine ki-értékével (ki = inhibitor konstans), ami az emberi frontális agykéregben 0,5 µmol. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei Patkányokban végzett rövidtávú vizsgálatokban a memantine, más NMDA-antagonistákhoz hasonlóan, csak nagyon magas szérumkoncentrációs csúcsokat eredményező dózis mellett idézett elő neuronális vakuolizációt és necrosist (Olney károsodás). A vakuolizáció és necrosis ataxia és egyéb megelőző klinikai jelenségek után lépett fel. Mivel ezt a hatást sem hosszú-távú patkánykísérletben, sem más, nem rágcsálókon végzett kísérletben nem észlelték, így ezen eredmények klinikai jelentősége ismeretlen. A rágcsálókban és kutyákban végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban a szemészeti elváltozások előfordulása nem volt konzekvens, majmokkal végzett kísérletekben ilyet nem tapasztaltak. A memantine-el folytatott klinikai vizsgálatok során végzett specifikus szemvizsgálatok nem tártak fel hasonló változást. A rágcsálók tüdő-makrofágjáiban phospholipidosist figyeltek meg, ami a lizoszómákban felhalmozódott memantine hatására volt visszavezethető. Ez a hatás már más kationos amphiphilikus tulajdonságokkal rendelkező készítmények esetében is megfigyelhető volt korábban. Összefüggés lehet a fent leírt felhalmozódás és a tüdőben megfigyelt vakuolizáció között. A hatás a rágcsálókban csak magas dózisok mellett jelentkezett. A jelenség klinikai jelentősége nem ismert. A memantine-nel végzett standard vizsgálatok során nem mutattak ki genotoxicitást. Egerekben és patkányokban élethosszig végzett vizsgálatok nem mutattak carcinogenitást. A memantine a patkányokban és nyulakban végzett kísérletekben nem bizonyult teratogénnek, még az anyaállatra toxikus mértékű dózis mellett sem, és nem mutattak ki a fertilitást károsító hatást sem. Patkányokban a foetus növekedésének csökkenését figyelték meg az emberi expozícióval megegyező, vagy azt kismértékben meghaladó expozíciós szintek mellett. Csomagolás6.5 Csomagolás (jellege, anyaga, kiszerelési egységek) 14 darabos levelek (Alu/PP); 28, 56 vagy 112 tablettás dobozos kiszerelésben. 6.6 A készítmény felhasználására/kezelésére vonatkozó útmutatások Megjegyzés X (egy kereszt) Kiadhatóság: Vényre "SZ" jelzéssel kiadható gyógyszer (II. csoport). 6.4 Különleges tárolási előírások Különleges tárolást nem igényel. 6.3 Lejárati idő 4 év 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA AZ EU-BAN H. Lundbeck A/S Koppenhága, Dánia Várandósság,szopt.4.6 A készítmény alkalmazása a terhesség és szoptatás időszakában Terhesség: Nem rendelkezünk klinikai adattal a memantine terhességben való alkalmazására vonatkozóan. A reprodukciós állatkísérletek arra utalnak, hogy a human dózisnak megfelelő, vagy enyhén magasabb adagolás mellett a memantine potenciálisan lassíthatja a méhen belüli fejlődést (lásd 5.3 pont). Az emberre gyakorolt hatás ismeretlen. Terhesség alatt a memantine nem alkalmazható, hacsak nem egyértelműen szükséges. Szoptatás: Nem ismert, hogy a memantine átjut-e az anyatejbe, de a vegyület lipofil tulajdonságát figyelembe véve valószínű, hogy igen. Memantine kezelés alatt álló nők ne szoptassák csecsemőjüket. | 
