Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Doxazosin-ratiopharm 2 mg tabletta: fehér, hosszúkás, mindkét oldalán domború felületű tabletta, egyik oldalán mélynyomású "D", bemetszés és "2" jelöléssel. Törési felülete: fehér színű. A tabletta egyenlő adagokra osztható. Doxazosin-ratiopharm 4 mg tabletta: fehér, hosszúkás, mindkét oldalán domború felületű tabletta, egyik oldalán mélynyomású "D", bemetszés és "4" jelöléssel. Törési felületük: fehér színű. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Doxazosin-ratiopharm 2 mg tabletta: 2,00 mg doxazozint tartalmaz (2,425 mg doxazozin-mezilát formájában) tablettánként. Doxazosin-ratiopharm 4 mg tabletta: 4,00 mg doxazozint tartalmaz (4,85 mg doxazozin-mezilát formájában) tablettánként. Ismert hatású segédanyag Doxazosin-ratiopharm 2 mg tabletta: 40 mg laktózt tartalmaz tablettánként. Doxazosin-ratiopharm 4 mg tabletta: 80 mg laktózt tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Vízmentes, kolloid szilícium-dioxid, nátrium-lauril-szulfát, magnézium-sztearát, A típusú karboximetilkeményítő-nátrium, laktóz, mikrokristályos cellulóz. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Doxazosin-ratiopharm tabletta esszenciális hypertonia kezelésére javasolt. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A kezdő adag naponta egyszer 1 mg doxazozin. A gyógyszer hatékonyságától, és az egyéni szükségletektől függően a dózis 1-2 hét után 2 mg/nap egyszeri adagra emelhető, majd ezt követően naponta egyszer 4 mg, végül ugyancsak naponta egyszer 8 mg doxazozin adható. A fenntartó kezelés átlagos adagja naponta egyszer 2-4 mg doxazozin. Maximális adag: 16 mg/nap doxazozin. A kezelés megkezdésekor a következő adagolás javasolandó: 1-8. nap: reggel 1 mg doxazozin. 9-14. nap: reggel 2 mg doxazozin. Ezt követően a fenntartó adagot a betegek klinikai válasza szerint kell beállítani. Alkalmazás idősek és vesekárosodásban szenvedők esetében: Tekintettel arra, hogy a doxazozin farmakokinetikája idősekben és a vesekárosodásban szenvedőkben is változatlan, ezek a betegek a szokásos adagokkal kezelhetők. A dózisokat azonban a lehető legalacsonyabb szinten kell tartani, és dózisemelés csak szoros megfigyelés mellett hajtható végre. Alkalmazás májkárosodásban szenvedő betegek esetében: Májkárosodásban szenvedő betegek esetében a készítmény adagolásának meghatározásakor fokozott óvatossággal kell eljárni. Súlyosan beszűkült májfunkciójú betegekkel kapcsolatban nem állnak rendelkezésre klinikai adatok (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A Doxazosin-ratiopharm tabletta alkalmazásáról gyermekeknél és serdülőknél nem áll elegendő adat rendelkezésre, ezért a készítmény adása nem javasolt. Az alkalmazás módja A tablettákat megfelelő mennyiségű folyadékkal kell bevenni. A terápia időtartamát a kezelőorvos határozza meg. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, vagy egyéb kinazolinokkal (prazozin, terazozin) szembeni túlérzékenység. - A Doxazosin-ratiopharm tabletta ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében orthostaticus hypotonia szerepel. - Benignus prostata hyperplasiával társuló felső húgyúti obstrukcióban, krónikus húgyúti fertőzésben szenvedő betegeknél vagy húgyhólyagkő esetén. - Szoptatás alatt (lásd 4.6 pont). - Hypotonia esetén. - A doxazozin monoterápiában történő alkalmazása ellenjavallt túlfolyásos húgyhólyag esetén, vagy progresszív veseelégtelenséggel járó vagy anélküli anuriában szenvedő betegeknél. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A kezelés kezdete Mint valamennyi alfa-blokkoló gyógyszer esetében, a betegek posturalis hypotoniát észlelhetnek szédülés és gyengeség tüneteivel, vagy ritkán eszméletvesztéssel (syncope), különösen a terápia megkezdésekor (lásd 4.2 pont). Ezért a megfelelő/körültekintő orvosi gyakorlat a vérnyomás ellenőrzése a terápia megkezdésekor, a posturalis hatások lehetőségének minimalizálása céljából. Bármely hatékony alfa-blokkolóval való kezelés beállításakor tanácsot kell adni a betegnek, hogyan kerülheti el a posturalis hypotoniából eredő tüneteket, és mit tegyen, amennyiben azok kialakulnának. A beteget figyelmeztetni kell, hogy kerülje el az olyan helyzeteket, amikor a doxazozin-kezelés elkezdése folyamán esetlegesen fellépő szédülés vagy gyengeség eredményeképpen sérülés következhetne be. Alkalmazása akut cardialis eredetű állapotokban Egyéb értágító vérnyomáscsökkentő gyógyszerekhez hasonlóan, a doxazozint is csak különleges körültekintéssel szabad adni a következőkben felsorolt akut cardialis állapotokban szenvedő betegeknek: * aortastenosis vagy mitralis stenosis következtében kialakult tüdőödéma. * megnövekedett perctérfogat mellett kialakuló szívelégtelenség. * tüdőembólia vagy pericardialis folyadékgyülem következtében kialakult jobbszívfél-elégtelenség. * balkamra-elégtelenség csökkent telődési nyomással. Alkalmazása májkárosodásban szenvedő betegeknél Mint minden, teljes mértékben a májban metabolizálódó gyógyszert, a doxazozint is megfelelő körültekintéssel kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél a májfunkció károsodása bizonyított. Mivel nincs tapasztalat súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, a doxazozin alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt. Együttadása foszfodiészteráz-gátlókkal (PDE-5-gátlókkal) A doxazozin és a PDE-5-gátlók (pl. szildenafil, tadalafil és vardenafil) megfelelő körültekintéssel alkalmazhatók egyidejűleg, mivel mindkét gyógyszernek van vérnyomáscsökkentő hatása, és ez egyes betegekben tüneteket okozó vérnyomáseséshez vezethet. Az orthostaticus hypotensio kockázatának csökkentése céljából javasolt csak akkor elkezdeni a PDE-5-gátló-kezelést, ha az alfa-blokkoló-terápiában részesülő beteg hemodinamikailag egyensúlyba került. Továbbá a PDE-5-gátló-kezelést a lehető legkisebb adagban javasolt elkezdeni, és ajánlott a doxazozin bevételétől számított 6 órás időintervallumot figyelembe venni. Alkalmazása cataracta műtéten áteső betegeknél Intraoperatív laza/petyhüdt írisz szindrómáról (Intraoperative Floppy Iris syndrome, IFIS, a szűk pupilla szindróma egy variánsa) számoltak be cataracta műtét során néhány betegnél, akiket a műtét idején vagy azt megelőzően tamszulozinnal kezeltek. Elszigetelt eseteket jelentettek alfa-1-receptor-blokkolókkal is, és egy a gyógyszercsoportra jellemző hatás lehetősége nem zárható ki. Mivel az IFIS az operáció során - a beavatkozással járó - szövődmények megnövekedett kockázatához vezethet, a műtét előtt a jelenlegi vagy korábbi alfa-blokkolókkal történő kezelésről tájékoztatni kell a műtétet végző szemészt. Priapismus Tartós erekcióról és priapismusról számoltak be az alfa-1-blokkolókkal, köztük a doxazozinnal kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően. Amennyiben a priapismust nem kezelik azonnal, az a penis szöveteinek károsodásához és a potencia tartós elvesztéséhez vezethet, ezért a beteg kérjen azonnal orvosi segítséget. Segédanyagok Laktóz Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban, glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A járművezetéshez, illetve fokozott baleseti veszéllyel járó munka végzéséhez szükséges képességek romolhatnak, főként a készítmény alkalmazásának első szakaszában. 4.9 Túladagolás Amennyiben a túladagolás hypotoniához vezet, a beteget azonnal le kell fektetni úgy, hogy feje alacsonyabbra kerüljön. Szükség esetén a megfelelőnek ítélt tüneti kezelést kell alkalmazni. Mivel a doxazozin nagymértékben kötődik a szérumfehérjékhez, dialízis nem javallt. Ha ez az ellátás nem megfelelő, elsődlegesen a shockot kell kezelni plazma-expanderekkel. Ha szükséges, ezt követően vazopresszort kell alkalmazni. A vesefunkciót ellenőrizni kell és szükség esetén támogató kezelést kell nyújtani. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Együttadása PDE-5-gátlókkal A doxazozin és PDE-5-gátló egyidejű alkalmazása egyes betegekben szimptomatikus hypotoniához vezethet (lásd 4.4 pont). Nem végeztek vizsgálatokat a doxazozin retard gyógyszerformáival. Egyéb A doxazozin a szérumfehérjékhez kb. 98%-ban kötődik. In vitro vizsgálatokban a digoxin, kumarin, fenitoin és indometacin fehérjekötődését nem befolyásolta. A klinikai gyakorlatban a konvencionális doxazozint tiazid-diuretikumokkal, furoszemiddel, béta-blokkolókkal, nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel, antibiotikumokkal, orális antidiabetikumokkal, urikozuriás gyógyszerekkel, antikoagulánsokkal együtt adva kóros interakciókat nem észleltek. Formális gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás vizsgálatokból származó adatok azonban nincsenek. A doxazozin fokozhatja egyéb alfa-blokkolók és antihipertenzív gyógyszerek vérnyomáscsökkentő hatását. Egy nyílt, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban 22 egészséges férfi önkéntesnél 1 mg doxazozin egyszeri adása a 4 napos per os cimetidin-kezelés (400 mg naponta kétszer) első napján a doxazozin átlagos AUC-értékében 10%-os növekedést eredményezett, és nem okozott statisztikailag szignifikáns változást a doxazozin átlagos Cmax-értékében és átlagos felezési idejében. A cimetidinnel együtt adott doxazozin esetében mért átlagos AUC-értékben bekövetkezett 10%-os növekedés beleesik a placebóval együtt adott doxazozin esetében mért átlagos AUC-értékek egyének közötti variációjába (27%). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - ? 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - ? 1/100), ritka (? 1/10 000 - ? 1/1000), nagyon ritka (? 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). MedDRA Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Légúti fertőzések, húgyúti fertőzések Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka Leukopenia, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Allergiás gyógyszerreakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori Köszvény, megnövekedett étvágy, anorexia Pszichiátriai kórképek Nem gyakori Izgatottság, depresszió, szorongás, alvászavar, idegesség, Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Aluszékonyság, szédülés, fejfájás Nem gyakori Cerebrovascularis történés (pl. apoplexia), hypoaesthesia, syncope, tremor Nagyon ritka Posturalis szédülés, paraesthesia Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon ritka Homályos látás Nem ismert Intraoperatív petyhüdt írisz szindróma (lásd 4.4 pont) A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori Vertigo Nem gyakori Fülcsengés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Palpitatio, tachycardia Nem gyakori Angina pectoris, myocardialis infarctus Nagyon ritka Bradycardia, szívritmuszavarok Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypotonia, posturalis hypotonia Nagyon ritka Kipirulással járó hőhullámok Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Bronchitis, köhögés, dyspnoe, rhinitis Nem gyakori Epistaxis Nagyon ritka Bronchospasmus Nem ismert A bronchospasmus súlyosbodása Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hasi fájdalom, dyspepsia, szájszárazság, hányinger Nem gyakori Székrekedés, flatulencia, hányás, gastroenteritis, diarrhoea Máj- és epebetegségek illetve tünetek Nem gyakori Kóros májfunkciós eredmények Nagyon ritka Cholestasis, hepatitis, sárgaság A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Pruritus Nem gyakori Bőrkiütés Nagyon ritka Urticaria, alopecia, purpura A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Hátfájás, myalgia Nem gyakori Arthralgia Ritka Izomgörcsök, izomgyengeség Vese és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori Cystitis, vizelet-inkontinencia Nem gyakori Dysuria, gyakori vizelés, haematuria Ritka Polyuria Nagyon ritka Megnövekedett diuresis, vizeletürítési zavar, nycturia A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori Impotencia Nagyon ritka Gynecomastia, priapismus Nem ismert Retrográd ejakuláció Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Asthenia, mellkasi fájdalom, influenzaszerű tünetek, perifériás ödéma Nem gyakori Fájdalom, arcödéma Nagyon ritka Fáradtság, rossz közérzet Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Nem gyakori testsúlynövekedés Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: perifériás hatású antiadrenerg anyagok, alfa-adrenoreceptor-blokkolók, ATC: C02C A04 Hatásmechanizmus A doxazozin a posztszinaptikus alfa-1-adrenoreceptorok szelektív és kompetitív gátlása révén perifériás vazodilatációt okoz. A Doxazosin-ratiopharm tabletta alkalmazása hypertoniás betegeknél a perifériás vaszkuláris rezisztencia csökkentésén keresztül a vérnyomás csökkentéséhez vezet. Klinikai hatásosság és biztonságosság Napi egyszeri adagolás mellett a vérnyomás szignifikáns csökkenése a beadást követő 24 óra múlva is megfigyelhető. A kezelés megkezdésekor fokozatos vérnyomáscsökkenés lép fel, és orthostatikus reakció is előfordulhat. A vérnyomás maximális csökkenése rendszerint az alkalmazás után 2-6 órával következik be. A Doxazosin-ratiopharm tablettával történő kezelés ideje alatt a hypertoniás betegek vérnyomása mind fekvő, mind álló helyzetben hasonló. Doxazosin-ratiopharm tablettával való tartós kezelés során antihipertenzív hatással kapcsolatos toleranciát nem észleltek. Alkalmanként, hosszabb használat során a plazma reninaktivitás fokozódása és tachycardia előfordulhat. Klinikai vizsgálatokban a doxazozin a trigliceridek, az összkoleszterin, és az LDL-frakció plazmakoncentrációjának enyhe csökkenését okozta. A HDL-koleszterin/összkoleszterin hányados mérsékelt (a kiindulási érték mintegy 4-13%-ának megfelelő) emelkedését figyelték meg. Ezen változások klinikai jelentősége még nem tisztázott. A Doxazosin-ratiopharm tablettával történő terápia alatt a balkamra-hypertrophia visszafejlődéséről számoltak be. Az ALLHAT (Antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial) vizsgálatot követő interim analízis után a doxazozin és klórtalidon összehasonlítását végző kezelési karon zajló vizsgálatokat felfüggesztették. Szignifikánsan nagyobb arányban (25%) fordultak elő kombinált cardiovascularis megbetegedések és különösen pangásos szívelégtelenség (congestive heart failure, CHF), a klórtalidon-csoporthoz képest. A CHF kockázata majdnem megkétszereződött. Ugyancsak negatív trendet figyeltek meg a stroke és a kombinált coronaria-megbetegedések (CHD) tekintetében. Az összmortalitásban nem volt különbség a doxazozin- és a klórtalidon-karok között. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A doxazozin per os alkalmazást követően jól felszívódik. A plazma csúcskoncentrációt kb. 2 óra múlva éri el. A plazmából való elimináció bifázisos, a végső felezési idő 22 óra, ami naponta egyszeri adagolást tesz lehetővé. Az abszolút biohasznosulás csaknem 63%. A keringő doxazozin 98,3%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. A doxazozin nagymértékben metabolizálódik (O-demetiláció és hidroxiláció útján), az elimináció túlnyomórészt a széklettel történik (változatlan formában a beadott dózis csupán 5%-a ürül a széklettel). A 6'-hidroxi-doxazozin potens és szelektív alfa-blokkoló, emberben azonban az orális dózisnak csupán az 5%-át teszi ki. Ezért a 6'-hidroxi-doxazozin igen kismértékben járul hozzá a doxazozin antihipertenzív hatásához. Idős és veseelégtelenségben szenvedő betegeken végzett vizsgálatok nem mutattak számottevő különbségeket a farmakokinetikában. Májkárosodásban történő alkalmazással, illetve a májműködést ismerten befolyásoló gyógyszerek (pl. cimetidin) együttes alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott számú adat áll rendelkezésre. Egy klinikai vizsgálatban 12 enyhe májelégtelenségben szenvedő beteg esetében a görbe alatti terület (AUC) 43%-kal nőtt, az egyszeri, per os alkalmazás utáni clearance pedig 30%-kal csökkent. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Állatkísérletekben nem figyeltek meg teratogén hatást, a kísérleti állatok magzatainak - az ajánlott emberi adag kb. háromszázszorosát kapva - csökkent a túlélési aránya. A mutagenitásra és onkogenitásra vonatkozó szokásos preklinikai vizsgálatok szerint nincsenek olyan adatok, amelyek az emberi alkalmazással kapcsolatban bármi különösebb veszélyre utalnának. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 db tabletta fehér, átlátszatlan PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30oC-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Gyógyszergyár Zrt. 4042 Debrecen, Pallagi út 13. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-8172/03 (Doxazosin-ratiopharm 2 mg tabletta) OGYI-T-8172/01 (Doxazosin-ratiopharm 4 mg tabletta) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2001. szeptember 24. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. szeptember 17. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020. november 28. 8 OGYÉI/62236/2020 OGYÉI/62238/2020 Várandósság,szopt.4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség Mivel terhes nőknél megfelelő és jól kontrollált vizsgálatokat nem végeztek, a doxazozin biztonságosságát terhességben nem állapították meg. Ennek megfelelően terhesség során kizárólag akkor alkalmazható, amennyiben az orvos véleménye szerint a várható terápiás előny felülmúlja a lehetséges kockázatokat. Bár a doxazozin állatkísérletekben nem bizonyult teratogénnek, extrém nagy adagok alkalmazásakor csökkent magzati túlélést figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Szoptatás A doxazozin a szoptatás alatt ellenjavallt, mivel a gyógyszer a szoptató patkányok anyatejében felhalmozódik, és nem áll rendelkezésre információ a gyógyszer szoptató nők anyatejébe történő kiválasztódásáról. Alternatív lehetőség, hogy a nőknek abba kell hagyniuk a szoptatást, ha a doxazozin-kezelés szükséges. | 
