Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por infúzióhoz való koncentrátumhoz. Fehér vagy csaknem fehér színű liofilizátum injekciós üvegben. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóMerck Sharp & Dohme BV Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 50,0 mg caspofunginum anhydricum (55,5 mg capsofungini acetas formájában), ill. 70 mg caspofunginum anhydricum (77,7 mg capsofungini acetas formájában) injekciós üvegenként. A segédanyagokat lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mannit, szacharóz, tömény ecetsav, nátrium-hidroxid. Javallat4.1 Terápiás javallatok Invazív candidiasis kezelésére nem nem neutropeniás felnőtt betegekben. Invazív aspergillosis kezelése az amphotericin B-re, a lipidkombinált amphotericin B-re és/vagy az itraconazolra nem reagáló vagy intoleráns felnőtt betegek kezelésére. "Nem reagáló" beteg az, akinél legalább 7 napos, hatékony terápiás dózisokkal történő korábbi gombaellenes kezelés után a fertőzés súlyosbodott vagy nem következett be javulás. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kaszpofungin-kezelést az invazív gombás fertőzések kezelésében járatos orvosnak kell megkezdenie. A por feloldását és hígítását követően az oldatot mintegy 1 óráig tartó lassú intravénás infúzió formájában kell beadni. Más gyógyszerekkel nem keverhető össze és nem infundálható együtt, mivel nincsenek adatok más intravénás anyagokkal, adalékanyagokkal vagy gyógyszerkészítményekkel való összeférhetőségéről. Glükóz-tartalmú oldószerek nem használhatók, mivel a Cancidas nem stabil a glükózt tartalmazó hígítókban. A feloldásra vonatkozó útmutatást lásd a 6.6 pontban. Invazív candidiasis vagy invazív aspergillosis: Az 1. napon egyetlen 70 mg-os telítő dózist kell adni, majd ezt követően naponta 50 mg-ot. 80 ttkg-nál nagyobb testsúlyú betegek esetében a kezdeti 70 mg-os telítő dózis után naponta 70 mg Cancidas adása javasolt (lásd 5.2). Invazív candidiasisban a kezelés időtartamát a beteg klinikai állapota, valamint a mikrobiológiai válasz alapján kell meghatározni. Az invazív candidiasis jeleinek és tüneteinek javulását követően, valamint miután a tenyésztés eredménye negatívvá vált, megfontolandó a per os gombaellenes terápiára történő áttérés. Általánosságban az antifungális kezelést az utolsó pozitív tenyésztési eredményt követően még legalább 14 napon át folytatni kell. Invazív aspergillosisban a kezelés időtartamát minden esetben külön kell meghatározni a beteg alapbetegségének súlyossága, az immunsuppressioból való felgyógyulás és a klinikai válasz alapján. Általában a kezelést a tünetek megszűnése után még legalább 7 napon át folytatni kell. Idős (65 évesnél idősebb) betegekben a gyógyszer görbe alatti területe (AUC) körülbelül 30%-kal nő. Ennek ellenére nincs szükség az adagolás systematikus módosítására. 65 éves és annál idősebb betegek esetében csak korlátozott kezelési tapasztalat áll rendelkezésre. Nem és embertípus különbözőségéből adódóan vagy veseelégtelenség fennállása miatt nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2). Enyhe májműködési elégtelenség (Child-Pugh pontszám: 5-6) esetén nincs szükség az adag módosítására. Középsúlyos májműködési elégtelenségben (Child?Pugh pontszám: 7-9) szenvedő betegeknek napi 35 mg Cancidas adása javasolt; az 1. napon egy 70 mg-os telítő dózist kell adni. Súlyos májműködési elégtelenségben (Child?Pugh pontszám: 9 felett) a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban nincs klinikai tapasztalat (lásd 4.4). A kaszpofungin-acetátot gyermekkorú betegekben nem tanulmányozták. A gyógyszer 18 évesnél fiatalabb korú betegeken való alkalmazása nem javasolt. Korlátozott számú adat arra utal, hogy a szokásos 70 mg-os telítő dózis után fontolóra kell venni a napi dózis 70 mg-ra emelését, ha a Cancidas-t metabolikus enzimek bizonyos induktoraival együtt alkalmazzák (lásd 4.5). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A kaszpofungin-acetáttal vagy a segédanyagok bármelyikével szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Cancidas csak az előny/kockázat szigorú mérlegelése után alkalmazható ciklosporinnal egyidejűleg (lásd 4.5). Néhány egészséges önkéntesnél, akik a kaszpofunginnal együtt két 3 mg/ttkg-os dózisban ciklosporint kaptak, az alanin-transzamináz (ALT) és az aszpartát-transzamináz (AST) aktivitás átmenetileg a normális érték felső határának (ULN) háromszorosára vagy kevesebb, mint háromszorosára emelkedett; a kezelés abbahagyását követően az érték a normális szintre csökkent. A Cancidas és ciklosporin egyidejű alkalmazásakor fontolóra kell venni a májenzimek aktivitásának monitorozását. Enyhe-középsúlyos májműködési elégtelenségben az AUC 20%-kal, illetve 75%-kal megnő. Középsúlyos májelégtelenségben a napi dózis 35 mg-ra történő csökkentése javasolt. Súlyos májműködési elégtelenségre vonatkozóan nincs klinikai tapasztalat. Ilyen esetben az expozíció várhatóan nagyobb, mint középsúlyos májelégtelenség esetén, ezért a Cancidas-t ilyen esetekben óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 és 5.2). A 2 hetesnél hosszabb időtartamú kezelésre vonatkozóan csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a biztonságosságot illetően; a rendelkezésre álló adatok azonban arra utalnak, hogy a kaszpofungint a betegek hosszabb időtartamú kezelés esetén is jól tolerálják (112 beteg 15-60 napon át, 14 beteg 61-162 napon át kapta a kezelést). Figyelmeztetés! Cancidas 50 mg por infúzióhoz való koncentrátumhoz: 39,0 mg szacharózt tartalmaz injekciós üvegenként. Cancidas 70 mg por infúzióhoz való koncentrátumhoz: 54,0 mg szacharózt tartalmaz injekciós üvegenként. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre Nincs adat arra vonatkozóan, hogy a Cancidas hátrányosan befolyásolja-e a gépjárművezetést és a gépek kezelését. 4.9 Túladagolás Max. 140 mg kaszpofungin 1 nap alatt történő, nem szándékos beadását jelentették; ezekben az esetekben nem figyeltek meg klinikailag jelentős mellékhatásokat. A kaszpofungin nem dializálható. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók In vitro vizsgálatok szerint a kaszpofungin-acetát a cytochrom P450 (CYP) rendszer egyetlen enzimét sem gátolja. Klinikai vizsgálatokban a kaszpofungin nem indukálta más anyagok CYP3A4 metabolizmusát. A kaszpofungin nem szubsztrátja a P?glikoproteinnek és gyenge szubsztrátja a citokróm P450 enzimeknek. Farmakológiai és klinikai vizsgálatokban azonban kimutatták, hogy a kaszpofungin kölcsönhatásba lép más gyógyszerkészítményekkel (lásd alább). Egészséges önkéntesek bevonásával végzett két klinikai vizsgálatban a ciklosporin A (egy 4 mg/ttkg-os dózis vagy két 3 mg/ttkg-os dózis 12 órás időközzel adva) mintegy 35%-kal növelte a kaszpofungin AUC-jét. Ezek az AUC-növekedések valószínűleg annak tulajdoníthatók, hogy a máj csökkent mértékben veszi fel a kaszpofungint. A Cancidas a ciklosporin plazmaszintjeinek emelkedését nem eredményezte. A Cancidas és a ciklosporin együttadása esetén átmenetileg emelkedett a máj ALT és AST aktivitása, a normális értéktartomány felső határának (ULN) háromszorosánál kisebb vagy azzal egyenlő szintre; ezek a megemelkedett értékek a gyógyszerkészítmények elhagyása után visszatértek a normális szintre. Ezért - a ciklosporin A és a kaszpofungin betegeknek történő együttadására vonatkozó adatok hiányában - a kaszpofungin ciklosporin A-val való együttadását jelenleg korlátozni kell. A két gyógyszerkészítmény együttadásakor fontolóra kell venni a májenzimek aktivitásának monitorozását. A Cancidas 26%-kal csökkentette a takrolimusz dózis intervallumok végén mért koncentrációját. A két gyógyszert együtt kapó betegek esetében kötelező a takrolimusz vérszintjeinek állandó ellenőrzése és adagolásának megfelelő korrekciója. A két gyógyszer adásának együttes megkezdése esetén a rifampicin az együttadás első napján 60%-kal növelte a kaszpofungin AUC-jét és 170%-kal növelte annak dózis intervallumok végén mért koncentrációját. Ismételt adagolás esetén fokozatosan csökkentek a dózis intervallumok végén mért kaszpofungin szérumkoncentráció értékek. Kétheti adagolás után a rifampicin csak korlátozott hatást gyakorolt a kaszpofungin AUC-jére, de a kaszpofungin egyensúlyi szintjei az ilyen betegekben 30%-kal alacsonyabbak voltak, mint azokban, akik a kaszpofungint önmagában kapták. A kölcsönhatás lehetséges mechanizmusa a transzportfehérjék kezdeti gátlása, majd azt követő indukciója lehet. Hasonló hatás várható a májenzimeket indukáló egyéb gyógyszerkészítmények esetében is. A populációs farmakokinetikai vizsgálatokból származó kisszámú adat azt jelzi, hogy a Cancidas-nak az efavirenz, nevirapin, rifampicin, dexametazon, fenitoin vagy karbamazepin nevű induktorokkal való együttadása a kaszpofungin AUC-jének csökkenését eredményezheti. Metabolikus enzimek induktoraival való együttadás esetén fontolóra kell venni a Cancidas napi adagjának 70 mg-ra való emelését a szokásos 70 mg-os telítő dózist követően (lásd 4.2). Egészséges önkéntesek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban szerzett adatok alapján a Cancidas farmakokinetikáját az itrakonazol, az amfotericin B, a mikofenolát, a nelfinavir, illetve a takrolimusz nem befolyásolja klinikailag jelentős mértékben. A kaszpofungin nem befolyásolta az amfotericin B, az itrakonazol, a rifampicin és a mikofenolát-mofetil farmakokinetikáját. Noha ártalmatlansági adatok csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre, úgy tűnik, hogy a kaszpofungin amfotericin B-vel, itrakonazollal, nelfinavirrel és mikofenolát-mofetillel való együttadásakor nincs szükség különleges óvintézkedésekre. 6.2 Inkompatibilitások A gyógyszert ne keverjük össze glükóztartalmú hígítókkal, mivel a Cancidas glükóztartalmú hígítókban nem stabil. Nem keverhető össze és nem infundálható együtt más gyógyszerekkel, mivel nincsenek adatok a Cancidas más intravénás anyagokkal, adalékanyagokkal vagy gyógyszer-készítményekkel való összeférhetőségéről. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Klinikai vizsgálatok során 876 betegnek adtak egyszeri vagy ismételt dózisú Cancidas-t. A klinikai vizsgálatok II. és III. fázisába 125 invazív candidiasisban, 72 invazív aspergillosisban és 285 helyi Candida-fertőzésben szenvedő beteget vontak be. A többi 394 személy I. fázisú vizsgálatokban vett részt. Az invazív Candida-fertőzésben szenvedő betegek többségénél egyéb súlyos betegségek (pl. hematológiai vagy egyéb malignus megbetegedés, a közelmúltban végzett nagyobb műtét, HIV) is fennálltak, melyek több gyógyszerkészítmény egyidejű szedését tették szükségessé. A non-komparatív Aspergillosis-vizsgálatba bevont betegeknél gyakori volt a több gyógyszerkészítmény egyidejű szedését igénylő, súlyos, prediszponáló állapotok (pl. csontvelő- vagy perifériás őssejt-transzplantáció, hematológiai malignus megbetegedés, szolid daganat vagy szervtranszplantáció) megléte. Az összes betegpopuláció esetében gyakran jelentett, a beadás helyén jelentkező helyi mellékhatás volt a phlebitis. Egyéb helyi reakciók voltak: erythema, fájdalom/nyomásérzékenység, viszketés, váladékozás és égő érzés. A Cancidas-szal kezelt betegeknél jelentett klinikai és laboratóriumi rendellenességek (összesen 425) általában enyhék voltak és csak ritkán tették szükségessé a kezelés megszakítását. Az alábbi mellékhatásokat jelentették: [Nagyon gyakori (?1/10), Gyakori (?1/100, < 1/10)] Vér- és nyirokrendszeri rendellenességek: Gyakori: anaemia; Idegrendszeri rendellenességek: Gyakori: fejfájás; Érrendszeri rendellenességek: Gyakori: phlebitis/thrombophlebitis, kipirulás; Gastrointestinalis rendellenességek: Gyakori: hasi fájdalom, hányinger, hasmenés, hányás; Bőr és kötőszöveti rendellenességek: Gyakori: kiütés, pruritus; Általános rendellenességek és a beadás helyén jelentkező állapotok: Nagyon gyakori: láz; Gyakori: fájdalom, hidegrázás, az infúziónál használt vénán fellépő szövődmények; Laboratóriumi eltérések: Gyakori: megemelkedett májenzimszintek (AST, ALT, alkalikus foszfatáz, direkt and össz-bilirubin), szérum kreatitin-szint emelkedés, csökkent hemoglobin-szint, csökkent hematokrit, alacsony káliumszint. Olyan tüneteket (köztük bőrkiütés, arcduzzanat, pruritus, melegségérzés, vagy bronchospazmus egyedi eseteit) is jelentettek, melyek feltehetőleg a hisztamin hatására léptek fel. Egy esetben a kaszpofungin adásának megkezdésekor fellépő, dyspnoe-val, sípoló légzéssel és a bőrkiütés súlyosbodásával jellemzett anafilaxiát jelentettek. Invazív aspergillosisben szenvedő betegeknél ezenkívül pulmonaris oedemát, felnőttkori respiratiós distress szindrómát (ARDS), valamint a röntgenleleten észlelhető beszűrődéseket is jelentettek. Laboratóriumi értékek: Egyéb, gyakran (?1/100, <1/10) jelentett laboratóriumi rendellenességek: alacsony albuminszint, alacsony fehérvérsejtszám, az eosinophil sejtek számának növekedése, thrombocytopenia, a neutrophil sejtek számának csökkenése, a vizeletben kimutatható vörösvérsejtek számának emelkedése, a partialis thromboplastin-idő meghosszabbodása, a szérum összfehérje-szintjének csökkenése, a vizelet fehérjetartalmának emelkedése, a prothrombinidő meghosszabbodása, hypokalaemia, a vizelet fehérvérsejt-számának növekedése, magas, illetve alacsony kalcium szint. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: szisztémás alkalmazásra szolgáló antimikotikumok ATC kód: J02A X04 INN: caspofungin-acetat A kaszpofungin-acetát egy szemiszintetikus lipopeptid (echinocandin) vegyület, melyet a Glarea lozoyensis egy fermentációs termékéből szintetizálnak. A kaszpofungin-acetát gátolja a béta (1,3)?D?glükán szintézisét, ami számos fonalas gomba és élesztőgomba sejtfalának nélkülözhetetlen alkotója. A béta (1,3)?D?glikán emlősök sejtjeiben nem fordul elő. A kaszpofungin fungicid aktivitását Candida élesztőgombák esetében kimutatták. In vitro és in vivo vizsgálatok eredményei szerint az Aspergillus kaszpofungin hatásának való kitételekor feloldódnak és elpusztulnak a gombafonalak csúcsi végei és elágazódási pontjai, ahol a sejtszaporodás és sejtosztódás zajlik. A kaszpofungin in vitro aktivitással rendelkezik az Aspergillus fajok (Aspergillus fumigatus [N = 69], Aspergillus flavus [N = 91], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], és Aspergillus terreus [N = 50]) ellen. Emellett a kaszpofungin in vitro hatásos a Candida fajok (Candida albicans [N = 996], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 145], Candida guilliermondii [N = 65], Candida kefyr [N = 59], Candida krusei [N = 130], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], és Candida parapsilosis [N = 192], Candida rugosa [N = 1] és Candida tropicalis [N = 246]) ellen is, beleértve azokat az izolátumokat is, melyek több rezisztencia-transzport mutációval rendelkeznek, valamint azokat, amelyek szerzett vagy eredendő rezisztenciával rendelkeznek a flukonazollal, az amfotericin B-vel és az 5-flucytosinnal szemben. Az érzékenységi vizsgálatokat a Klinikai Laboratóriumi Szabványok Nemzeti Bizottsága (National Committee for Clinical Laboratory Standards, NCCLS) M38-A módszerének (Aspergillus fajok esetében) és M27-A módszerének (Candida fajok esetében) módosított változata szerint végezték el. A gombaellenes szerek, köztük a béta (1,3)-D-glükán szintézis inhibitorai esetében azonban szabványos érzékenység-vizsgálati technikákat még nem alakítottak ki, és az érzékenységi vizsgálatok eredményei nem szükségszerűen esnek egybe a klinikai kimenetellel. A Candida fajok laboratóriumi körülmények között csak nagyon ritkán válnak rezisztenssé a kaszpofunginnal szemben, és eddig nem azonosítottak olyan, a klinikumból származó Candida-izolátumot, mely intrinszik kaszpofungin-rezisztenciával rendelkezne. Az Aspergillus fajok kaszpofunginnal szembeni in vitro rezisztenciájának kialakulását még nem vizsgálták. A rendelkezésre álló korlátozott klinikai tapasztalatok szerint a candidiasisban vagy invazív aspergillosisban szenvedő betegekben nem figyeltek meg kaszpofungin-rezisztenciát. A Candida, illetve az Aspergillus különféle klinikai izolátumai esetében a kaszpofungin-rezisztencia előfordulási gyakorisága nem ismert. Invazív candidiasis: A Cancidas és az amfotericin B invazív candidiasis kezelésében kifejtett szerepének összehasonlítását célzó vizsgálatba 239 beteget vontak be. 24 beteg neutropeniában szenvedett. A leggyakoribb diagnózis a candidaemia (77 %, n=186) és a Candida peritonitis (8 %, n=19) volt; Candida endocarditisben, osteomyelitisben, vagy meningitisben szenvedő betegek nem vettek részt a vizsgálatban. A Cancidas-t a 70 mg-os telítő dózist követően napi egyszeri 50 mg-os adagban adták, míg az amfotericin B-t a nem-neutropeniás betegek napi 0,6-0,7 mg/ttkg, illetve a neutropeniás betegek napi 0,7-1,0 mg/ttkg adagban kapták. Az intravénás kezelés átlagos időtartama 11,9 nap volt (szélsőértékek: 1-28 nap). A hatást akkor ítélték kedvezőnek, ha a Candida-fertőzés tünetei megszűntek, és a mikrobiológiai eredmények is negatívvá váltak. Az iv. vizsgálati kezelés végén mért hatás primer hatékonysági analízisébe (MITT analízis) 224 beteget vontak be. Az invazív candidiasis kezelésében megfigyelt hatásossági ráta hasonló volt a Cancidas (73 % [80/109]) és az amphotericin B (62% [71/115]) esetében [12,7% különbség (95,6% CI -0,7, 26,0)]. Candidaemiában szenvedő betegeknél az iv. vizsgálati kezelés befejezését követően vizsgált hatásossági ráta a primer hatásossági analízis alapján (MITT analízis) hasonló volt a Cancidas (72% [66/92]) és az amfotericin B (63% [59/94]) esetében [10,0% különbség (95,6% CI -4,5, 24,5)]. Korlátozottabb mértékben állnak rendelkezésre adatok olyan betegekre vonatkozóan, akiknél a fertőzés helye nem a vér. Neutropeniás betegeknél a kedvező válaszok aránya a Cancidas-szal kezelt csoportban 50% (7/14) és az amfotericin B-vel kezelt csoportban 40% (4/10); a neutropeniás betegek száma túlzottan alacsony ahhoz, hogy a hatékonyságra vonatkozó következtetéseket le lehessen vonni. Invazív aspergillosis: Egy, a kaszpofungin ártalmatlanságának, tolerálhatóságának és hatékonyságának értékelését célzó nyílt, nem összehasonlító vizsgálatba 69 felnőtt (18-80 éves) beteget vontak be. Bevonási kritérium, hogy a betegek más szabványos gombaellenes kezelésre ne reagáljanak (a legalább 7 napon át alkalmazott egyéb gombaellenes kezelés hatására a betegség súlyosbodott vagy a betegek állapota nem javult) (a vizsgálatba bevont betegek 84%-a) vagy azt ne tolerálják (a bevont betegek 16%-a). A legtöbb betegnél egyéb alapbetegségek álltak fenn (rosszindulatú hematológiai betegség [N = 24], allogén csontvelő-átültetés vagy őssejt-átültetés [N = 18], szervátültetés [N = 8], tömör daganat [N = 3], vagy más betegség [N = 10]). Az invazív aspergillosis diagnózisának felállítására és a kezelésre adott válasz értékelésére a Mycosisok Munkacsoport Kritériumai alapján kidolgozott szigorú definíciókat használtak (a "kedvező válasz" minősítéshez a röntgenleletek, a panaszok és a tünetek klinikailag szignifikáns mértékű javulására volt szükség). A terápia átlagos időtartama 33,7 nap volt (szélsőértékek: 1-162 nap). Egy független szakértőkből álló testület megállapítása szerint a legalább egy kaszpofungin-dózist kapott betegek 41%-a (26/63) reagált kedvezően a kezelésre. A több mint 7 napos kaszpofungin-terápiában részesülő betegek 50%-ánál (26/52) mutatkozott kedvező válasz. A korábban alkalmazott kezelésekre nem reagáló vagy azokkal szemben intoleráns betegek esetében a kedvező válasz aránya 36%-os (19/53), illetve 70%-os (7/10) volt. Noha a korábban alkalmazott kezelésre nem reagálónak minősített 5 beteg esetében a korábban alkalmazott gombaellenes gyógyszer dózisa kisebb volt az invazív aspergillosis esetében gyakran használatos adagnál, a kaszpofungin-terápia során e betegekben a kezelésre adott kedvező válasz aránya hasonlóan alakult, mint a kezelésre nem reagáló többi beteg esetében (2/5, illetve 17/48). A tüdőre lokalizálódó és a tüdőn kívüli betegségben szenvedő betegek esetében a kezelésre adott kedvező válasz aránya 47% (21/45), illetve 28% (5/18) volt. Nem tüdőbetegségben szenvedő betegek esetében a központi idegrendszer valószínű vagy bizonyos érintettségét mutató 8 beteg közül 2 reagált kedvezően a kezelésre. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Eloszlás A kaszpofungin nagymértékben kötődik az albuminhoz. A kaszpofungin plazmában levő, nem kötött frakciója 3,5% (egészséges önkéntesekben) és 7,6% (invazív candidiasisban szenvedőknél) között változik. A kaszpofungin plazmabeli farmakokinetikájában az eloszlás játssza a legfontosabb szerepet, és e lépés határozza meg a folyamat sebességét mind az alfa-, mind a béta-diszpozíció fázisában. A szöveti szint a beadás után 1,5-2 nappal érte el a csúcsot, amikor a beadott dózis 92%-a eloszlott a szövetekben. A szövetek által felvett kaszpofunginnak valószínűleg csak egy kis frakciója kerül vissza később a plazmába az anyavegyület formájában. Ezért az elimináció eloszlási egyensúly hiányában is megtörténik, és jelenleg lehetetlen pontosan megbecsülni a kaszpofungin tényleges eloszlási térfogatát. Metabolizmus A kaszpofungin spontán lebomlik egy nyílt gyűrűs vegyületté. További metabolizmusa peptid-hidrolízis és N-acetileződés révén zajlik. A kaszpofungin nyílt gyűrűs vegyületté történő lebomlása során képződő két köztes termék kovalens kötésű addíciós vegyületeket hoz létre a plazmafehérjékkel, minek eredményeképpen a plazmafehérjékhez való alacsony szintű irreverzibilis kötődés jön létre. In vitro vizsgálatok eredményei szerint a kaszpofungin nem gátolja az 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 vagy 3A4 citokróm P450 enzimeket. Klinikai vizsgálatokban a kaszpofungin nem indukálta és nem gátolta más gyógyszerkészítmények CYP3A4 metabolizmusát. A kaszpofungin nem szubsztrátja a P?glikoproteinnek és gyenge szubsztrátja a citokróm P450 enzimeknek. Elimináció és kiürülés A kaszpofungin lassan eliminálódik a plazmából, clearance-értéke 10-12 ml/perc. A kaszpofungin plazmabeli koncentrációja egyetlen 1 órás intravénás infúziót követően polifázisos módon csökken. Közvetlenül az infúzió után egy rövid alfa-fázisra kerül sor, melyet egy béta-fázis követ 9-11 órás felezési idővel. Egy további gamma-fázis is lejátszódik, 45 órás felezési idővel. A gyógyszer plazmából való eltávozását befolyásoló legfontosabb mechanizmus az eloszlás, nem pedig a kiürülés vagy a biotranszformáció. A radioaktív izotóppal jelölt dózis mintegy 75%-a volt visszanyerhető 27 nap alatt: 41% a vizeletből, 34% pedig a székletből. A beadás utáni első 30 órában a kaszpofungin kiürülése vagy biotranszformációja csekély mértékű. A kiürülés lassú, és a radioaktivitás terminális felezési ideje 12-15 nap volt. A kaszpofungin kis mennyisége (a beadott dózis mintegy 1,4%-a) ürül ki változatlan formában a vizelettel. A kaszpofungin mérsékelt nem-lineáris farmakokinetikát mutat: akkumulációja a dózis emelésével párhuzamosan fokozódik, és több dózisban történő adást követően az egyensúlyi állapot eléréséhez szükséges idő dózisfüggést mutat. Különleges betegcsoportok Veseelégtelenségben és enyhe májműködési elégtelenségben nőkben és idős személyekben fokozott kaszpofungin-expozíciót állapítottak meg. A növekedés általában szerény mértékű volt, és annak mértéke nem indokolta a dózis korrekcióját. Középsúlyos májműködési elégtelenségben szenvedő vagy nagyobb testsúlyú betegekben a dózis korrekciójára lehet szükség (lásd lentebb). Testsúly: Candidiasisban szenvedő betegek populációs farmakokinetikai elemzése során azt találták, hogy a testsúly befolyásolja a kaszpofungin farmakokinetikáját. A gyógyszer plazmabeli koncentrációi a testsúly növekedésével párhuzamosan csökkennek. Egy 80 ttkg-os betegben az átlagos expozíció a becslések szerint 23%-kal kisebb, mint egy 60 ttkg-os beteg esetében (lásd 4.2). Májműködési elégtelenség: Enyhe és középsúlyos májműködési elégtelenségben szenvedő betegekben az AUC mintegy 20%-kal, illetve 75%-kal nő. Súlyos májelégtelenségre vonatkozóan nincs klinikai tapasztalat. Egy többadagos vizsgálatban középsúlyos májelégtelenség esetén a napi adag 35 mg-ra való csökkentése eredményezett hasonló AUC-t, mint amilyet a szokásos adagolásban részesülő, normális májműködésű betegekben kapnak (lásd 4.2). Veseelégtelenség: Egy egyszeri 70 mg-os dózisokkal végzett klinikai vizsgálatban a kaszpofungin farmakokinetikája hasonló volt az enyhe veseelégtelenségben szenvedő önkéntesekben (kreatinin-clearance 50-80 ml/perc) és a kontroll személyekben. A középsúlyos (kreatinin-clearance 31-49 ml/perc), az előrehaladott (kreatinin-clearance 5-30 ml/perc) és a végstádiumú (kreatinin-clearance < 10 ml/perc és dialízisre szoruló) veseelégtelenség az egy dózisban történő adást követően mérsékelten növelte a kaszpofungin plazmabeli koncentrációit (szélsőértékek: 30-49 % az AUC-ben kifejezve). A Cancidas 50 mg-os készítményt naponta több adagban kapó, invazív candidiasisban, oesophagus-candidiasisban, vagy invazív aspergillosisban szenvedő betegekben azonban az enyhétől az előrehaladottig terjedő súlyosságú veseelégtelenség nem gyakorolt szignifikáns hatást a kaszpofungin koncentrációjára. Veseelégtelenségben nincs szükség a kaszpofungin dózisának korrekciójára. A kaszpofungin nem dializálható, így haemodialysis követően nincs szükség kiegészítő dózisok adására. Nem: A kaszpofungin plazmabeli koncentrációi nőkben átlagosan 17-38 %-kal voltak magasabbak, mint férfiakban. Idős korú betegek: Idős férfiakban az AUC (28 %-os) és a C24h (32 %-os) szerény mértékű emelkedése volt megfigyelhető a fiatal férfiakhoz viszonyítva. Invazív candidiasisban szenvedőkben az életkor hasonlóan szerény mértékű hatása volt megfigyelhető az idős és a fiatal betegek között. Embertípus: A betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem jeleztek klinikailag szignifikáns mértékű különbségeket a kaszpofungin farmakokinetikájában fehérbőrű, fekete bőrszínű, hispán és mesztic emberek között. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei Patkányokon és majmokon végzett ismételt dózisú, 7-8 mg/ttkg-os intravénásán beadott dózisokkal végzett toxicitási vizsgálatok során patkányokban és majmokban az injekció helyén kialakult reakciók, patkányokban hisztamin-felszabadulásra utaló jelek, majmokban pedig a májra irányuló nemkívánatos hatásokra utaló bizonyítékok voltak megállapíthatók. Patkányokban végzett embrio-toxikológiai vizsgálatok kimutatták, hogy az 5 mg/ttkg-os dózisban adott kaszpofungin vemhes patkányokban a magzatok súlyának csökkenését, valamint a csigolyák, a szegycsont és a koponyacsont tökéletlen csontosodásának nagyobb gyakoriságát idézte elő, az anyára gyakorolt nemkívánatos hatások, például hisztamin-felszabadulásra utaló tünetek mellett. A nyaki bordák előfordulási gyakoriságának növekedése is megfigyelhető volt. In vitro vizsgálatokban, valamint az in vivo egércsontvelő kromoszomális tesztben a kaszpofungin nem mutatott genotoxikus képességet. A rákkeltő hatás értékelésére állatokon nem végeztek hosszú távú vizsgálatokat. Csomagolás6.5 Csomagolás (jellege, anyaga, kiszerelési egységek) Cancidas 50 mg por infúzióhoz való koncentrátumhoz Kb. 130 mg töltettömegű, színtelen műanyag lepattintható védőlemezzel, piros rollnizott alumíniumkupakkal és szürke gumidugóval lezárt színtelen átlátszó injekciós üveg, faltkartonban. Cancidas 70 mg por infúzióhoz való koncentrátumhoz Kb. 180 mg töltettömegű színtelen műanyag lepattintható védőlemezzel, narancssárga rollnizott alumíniumkupakkal és szürke gumidugóval lezárt színtelen átlátszó injekciós üveg, faltkartonban. 6.4 Különleges tárolási előírások Felbontatlan üvegcsék: 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten (hűtőszekrényben) tárolandó. Feloldott koncentrátum: azonnal felhasználandó. A felhasználás során kémiai és fizikai stabilitás 25°C-on 24 órán át mutatható ki. Hígított infúziós oldat: azonnal felhasználandó. A felhasználás során kémiai és fizikai stabilitás 25°C-on 24 órán át, hűtött (2-8 °C-on melletti) tárolás során pedig 48 órán át mutatható ki. A Cancidas tartósítószereket nem tartalmaz. Mikrobiológiai megfontolások alapján a készítményt azonnal fel kell használni. Ha azt nem használják fel azonnal, a felhasználást megelőző tárolási időkért és körülményekért a felhasználó a felelős, és azok általában nem haladhatják meg a 24 órát 2-8 °C hőmérsékleten, kivéve, ha a feloldás és a hígítás nem ellenőrzött, validált aszeptikus körülmények között történt. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 24 hónap. 7. FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA MAGYARORSZÁGON Merck Sharp & Dohme Kft., Budapest, Magyarország Várandósság,szopt.4.6 Terhesség és szoptatás Nincsenek klinikai adatok a terhesség ideje alatt végzett Cancidas-kezeléssel kapcsolatban. A kaszpofungint a terhesség idején csak akkor szabad alkalmazni, ha az kifejezetten szükséges. A kaszpofungin terhes nőkben történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek megfelelő adatok. Az állatokon végzett fejlődéstani vizsgálatok nemkívánatos hatásokat jeleztek (lásd 5.3). Állatokban végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a kaszpofungin áthatol a placentán. Az emberi magzat szempontjából megnyilvánuló potenciális kockázat nem ismeretes. A kaszpofungin kiválasztódik a szoptató állatok tejében. Nem ismert, hogy az emberi anyatejben is megjelenik-e. A kaszpofungin-kezelésben részesülő nők nem szoptathatnak. | 
