Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. Átlátszó és színtelen vizes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 0,25 mg ganirelixet tartalmaz 0,5 ml vizes oldatban előretöltött fecskendőnként. A ganirelix (INN) hatóanyag egy szintetikus dekapeptid, amely a természetes gonadotropin releasing hormon (GnRH) magas aktivitású antagonistája. A természetes GnRH dekapeptid aminosavait az 1, 2, 3, 6, 8 és 10-es pozícióban szubsztituálták, amelynek eredménye az 1570,4 molekulasúlyú N-Ac-D-Nal(2)1, DpClPhe2, D-Pal(3)3, D-hArg(Et2)6, L-hArg(Et2)8, D-Ala10]-GnRH molekula. Ismert hatású segédanyag A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciónként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása ecetsav mannit injekcióhoz való víz a pH beállítása nátrium-hidroxiddal és ecetsavval történhet Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Orgalutran az idő előtti luteinizáló hormon (LH) kiáramlás megelőzésére javallott asszisztált reprodukciós technikák (ART) keretében kontrollált ovariális hiperstimuláció (COH) alatt álló nőknél. Klinikai vizsgálatokban az Orgalutran-t rekombináns humán folliculus stimuláló hormonnal (FSH) vagy a tartós hatású folliculus stimuláló corifollitropin alfával együtt alkalmazták. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az Orgalutran-t csak a meddőség kezelésében járatos szakorvos rendelheti. Adagolás Az Orgalutran-t kontrollált ovariális hiperstimuláció (COH) alatt álló nőknél az idő előtti LH-kiáramlás megelőzésére használják. Az FSH-val vagy corifollitropin alfával történő kontrollált petefészek hiperstimuláció a menstruáció 2. vagy 3. napján kezdődhet. Az Orgalutran-t (0,25 mg) naponta egyszer subcutan kell befecskendezni, az FSH adagolásának 5. vagy 6. napján kezdve vagy a corifollitropin alfa beadását követő 5. vagy 6. napon. Az Orgalutran kezdő napja a petefészek reakciójától, azaz a növekvő tüszők számától és méretétől és/vagy a keringő ösztradiol mennyiségétől függ. Az Orgalutran adagolásának kezdetét tüszőnövekedés hiánya esetén ki lehet tolni, a klinikai tapasztalatok azonban a stimuláció 5. vagy 6. napján kezdett Orgalutran kezelésre vonatkoznak. Az Orgalutran-t és az FSH-t nagyjából ugyanabban az időben kell adni. A készítményeket azonban nem szabad keverni, és különböző injekciós helyeket kell választani. Az FSH dózist inkább a növekedő tüszők száma és mérete alapján kell meghatározni, mint a keringésben cirkuláló ösztradiol mennyisége alapján (lásd 5.1 pont). Az Orgalutran-nal történő napi kezelést addig a napig kell folytatni, amíg megfelelő méretű folliculusból nincs jelen elegendő. A tüszők végső érését humán koriogonadotropin (hCG) adagolásával lehet kiváltani. Az utolsó injekció időzítése A ganirelix felezési ideje miatt a két Orgalutran injekció között, valamint az utolsó Orgalutran injekció és a hCG injekció között eltelt idő nem haladhatja meg a 30 órát, különben idő előtti LH-kiáramlás alakulhat ki. Éppen ezért az Orgalutran délelőtti adása esetén az Orgalutran terápiát az egész gonadotropin kezelési periódus során alkalmazni kell, beleértve az ovuláció kiváltásának napját is. Az Orgalutran délutáni adása esetén az utolsó Orgalutran injekciót az ovuláció kiváltását megelőző napon, délután kell adni. Az Orgalutran biztonságosnak és hatékonynak bizonyult több kezelési cikluson áteső nőknél. A luteális fázis támogatásának szükségességét az Orgalutran alkalmazása mellett nem vizsgálták. Klinikai vizsgálatokban a luteális fázis támogatását a vizsgáló centrum gyakorlatának megfelelően vagy a klinikai protokollnak megfelelően végezték. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nem áll rendelkezésre tapasztalat az Orgalutran alkalmazásával kapcsolatban, mivel ezek a betegek ki voltak zárva a klinikai vizsgálatokból. Ezért az Orgalutran alkalmazása ellenjavallt középsúlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem áll rendelkezésre tapasztalat az Orgalutran alkalmazásával kapcsolatban, mivel ezeket a betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. Ezért az Orgalutran alkalmazása ellenjavallt középsúlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Gyermekek és serdülők Az Orgalutran-nak gyermekek esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Az Orgalutran-t subcutan kell adagolni, elsősorban a combba. A lipoatrophia megelőzése érdekében az injekció helyét váltogatni kell. Az Orgalutran injekciókat a beteg saját maga vagy partnere is beadhatja, feltéve, hogy megfelelő tájékoztatásban részesültek, és lehetőségük van szakértői tanács igénybevételére. Az előretöltött fecskendőben légbuborékok fordulhatnak elő. Ez normális jelenség, és a légbuborékok eltávolítása nem szükséges. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Gonadotropin releasing hormonnal (GnRH) vagy bármely más GnRH analóggal szembeni túlérzékenység. - A vese- vagy májműködés közepes vagy súlyos károsodása. - Terhesség vagy szoptatás. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenységi reakció Aktív allergiás megbetegedés jeleit vagy tüneteit mutató nőknél különös elővigyázatosság indokolt. A forgalomba hozatalt követő megfigyelésekben túlérzékenységi reakciók (mindkét, generalizált és lokális is) eseteit jelentették az Orgalutrannal kapcsolatban már az első adag beadását követően. Ilyen esetek között anaphylaxia (beleértve az anaphylaxiás sokkot), angioedema és urticaria is előfordult (lásd 4.8 pont). Ha túlérzékenységi reakció gyanúja áll fenn, az Orgalutrant abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Klinikai tapasztalatok hiányában az Orgalutran-kezelés nem ajánlott súlyos allergiás megbetegedésben szenvedő nőknél. Latex allergia A tűvédő kupak száraz, természetes gumit/latexet tartalmaz, amely érintkezik a tűvel, és allergiás reakciókat okozhat (lásd 6.5 pont). Ovarium hiperstimulációs szindróma (OHSS) A petefészek stimuláció során vagy azt követően ovarium hiperstimulációs szindróma (OHSS) alakulhat ki. Az OHSS-t a gonadotropin stimuláció intrinsic kockázatának kell tekinteni. Az OHSS-t tünetileg kell kezelni, például pihenéssel, elektrolit oldatok vagy kolloidok intravénás infúziójának és heparin alkalmazásával. Méhen kívüli terhesség Mivel az asszisztált reprodukciós, de főként az in vitro megtermékenyítésben (IVF) részesülő meddő nőknél gyakori a petevezeték elváltozás, a méhen kívüli terhesség előfordulási gyakorisága emelkedett lehet. Ezért fontos az ultrahang vizsgálattal történő korai igazolása annak, hogy a terhesség méhen belüli. Veleszületett rendellenességek Az asszisztált reprodukciós technikák (ART) alkalmazása után magasabb lehet a veleszületett rendellenességek incidenciája, mint spontán fogantatást követően. Ez a szülői tulajdonságok különbözőségével (pl. az anya életkorával, a sperma tulajdonságaival) és a többes terhesség gyakoribb előfordulásával függhet össze. A klinikai vizsgálatok, melyeket több mint 1000 újszülöttel végeztek azt mutatták, hogy a veleszületett rendellenességek előfordulása az Orgalutrant alkalmazó COH-kezelést követően született gyermekeknél hasonló a GnRH-analógot alkalmazó COH-kezelést követően született gyermekek esetében észleltekhez. 50 kg-nál kisebb és 90 kg-nál nagyobb testtömegű nők Az Orgalutran biztonságosságát és hatásosságát 50 kg-nál kisebb és 90 kg-nál nagyobb testtömegű nőknél nem igazolták (lásd 5.1 és 5.2 pont). Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciónként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 4.9 Túladagolás Embernél a túladagolás a hatás időtartamának megnyúlását eredményezi. Embernél az akut toxicitásra vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre az Orgalutran-nal kapcsolatban. 12 mg-ig terjedő egyszeres Orgalutran dózisok subcutan adagolásával kapcsolatos klinikai vizsgálatok nem mutattak szisztémás mellékhatásokat. Patkányokkal és majmokkal végzett akut toxicitási vizsgálatok során olyan nem specifikus toxikus tüneteket, mint hypotensio illetve bradycardia, csak 1 illetve 3 mg/ttkg-ot meghaladó ganirelix adag intravénás adagolását követően figyeltek meg. Túladagolás esetén az Orgalutran-kezelést (átmenetileg) fel kell függeszteni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Elterjedten alkalmazott gyógyszerekkel - köztük hisztamint felszabadító gyógyszerekkel - történő interakciók lehetőségei nem zárhatók ki. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az alábbi táblázat a klinikai vizsgálatokban Orgalutran-nal kezelt nőknél jelentkező összes mellékhatást mutatja a (rekombináns, rec) FSH ovarium stimulációhoz történő alkalmazása esetén. Az Orgalutran mellékhatásai a corifollitropin alfa ovarium stimulációhoz történő alkalmazása esetén várhatóan hasonlóak lesznek. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások besorolása megfelel a MedDRA szervrendszeri csoportosításnak és gyakorisági kategóriáknak: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100). A túlérzékenységi reakciók gyakoriságára (nagyon ritka,<1/10 000) a forgalomba hozatal utáni megfigyelésekből következtettek. Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Túlérzékenységi reakciók (beleértve a bőrkiütést, az arc duzzanatát, a nehézlégzést, az anaphylaxiát (beleértve az anaphylaxiás sokkot), angioedemát és urticariát)1 Korábban fennálló ekcéma rosszabbodása2 Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Hányinger Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Helyi bőrreakció az injekció beadásának helyén (elsősorban bőrpír, duzzanattal vagy anélkül)2 Nem gyakori Rossz közérzet Kiválasztott mellékhatások leírása Az egyéb jelentett mellékhatások - különösen a kismedencei fájdalom, a haspuffadás, az OHSS (lásd 4.4 pont), a méhen kívüli terhesség és a spontán abortusz - az ART keretében alkalmazott kontrollált petefészek hiperstimuláció kezeléssel kapcsolatosak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: hypophysis-, hypothalamus-hormonok és analógjaik, anti-gonadotrop-releasing hormonok, ATC kód: H01CC01. Hatásmechanizmus Az Orgalutran egy GnRH antagonista, amely az agyalapi mirigyben levő GnRH receptorokhoz történő kompetitív kötődés révén módosítja a hypothalamus-hypophysis-gonad tengelyt. Ennek következtében az endogén gonadotropinok gyors, kifejezett és reverzibilis szupressziója lép fel, a GnRH agonisták által kiváltott kezdeti stimuláció nélkül. Többszöri, 0,25 mg-os Orgalutran dózis önkéntes nőknek történő adagolását követően a szérum LH, FSH és E2 koncentrációk 4, 16 és 16 órával az injekciót követően maximálisan 74, 32, illetve 25%-kal csökkentek. A szérum hormonszintek az utolsó injekciót követően két napon belül visszatértek a kezelés előtti értékekre. Farmakodinámiás hatások Kontrollált ovarium stimuláció alatt álló betegeknél az Orgalutran-kezelés időtartamának medián értéke 5 nap volt. Orgalutran kezelés során az LH emelkedés (? 10 NE/liter) átlagos incidenciája egyidejű progeszteronemelkedéssel (? 1 ng/ml) 0,3-1,2% volt, szemben a GnRH agonista kezelés során észlelt 0,8%-os értékkel. Nagyobb testtömegű (?80 kg) nőknél a megnövekedett LH és progeszteron szint fokozott incidenciája irányába mutató tendenciát figyeltek meg, a klinikai kimenetelre gyakorolt hatást azonban nem észleltek. Az eddig kezelt betegek alacsony száma miatt azonban ilyen hatás nem zárható ki. A petefészek túlzott válasza esetén, amely akár a korai follikuláris fázisban jelentkező gonadotropinok magas expozíciójának, akár a petefészek fokozott érzékenységének az eredménye, idő előtti LH-emelkedés következhet be korábban, mint a stimuláció 6. napja. Az Orgalutran-kezelés 5. napon történő megkezdése a klinikai eredmény veszélyeztetése nélkül képes megelőzni a LH-szint emelkedését. Klinikai hatásosság és biztonságosság Orgalutran és FSH adásával folytatott kontrollált vizsgálatokban, GnRH-agonista "hosszú protokollt" használva referenciaként, az Orgalutran sémával történő kezelés gyorsabb tüszőérést eredményezett a stimuláció első napjaiban, a növekvő tüszők végső érése azonban valamivel kisebb volt, és átlagban kevesebb ösztradiolt eredményezett. A tüszőnövekedés ezen eltérő mintája miatt az FSH dózisok beállítása inkább a növekvő tüszők számán és méretén alapuljon, semmint a keringő ösztradiol mennyiségén. A corifollitropin alfával GnRH antagonistát vagy hosszan tartó agonista protokollt alkalmazva hasonló komparatív vizsgálatokat nem végeztek. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az Orgalutran (napi egyszeri injekció) többszöri subcutan adagolását követően a farmakokinetikai paraméterek hasonlóak voltak az egyszeri subcutan dózisnál megfigyeltekéhez. A 0,25 mg/nap dózis ismételt adagolását követően a körülbelül 0,6 ng/ml-es dinamikus egyensúlyi állapotú szintek 2-3 napon belül elérésre kerültek. A farmakokinetikai analízis a testtömeg és az Orgalutran szérumkoncentrációi közötti fordított arányosságra utal. Felszívódás 0,25 mg egyszeri subcutan dózist követően a ganirelix szérumszintjei gyorsan emelkednek, és a megközelítőleg 15 ng/ml-es csúcsértéket (Cmax) 1-2 órán belül (tmax) érik el. Az Orgalutran biohasznosulása subcutan adagolást követően megközelítőleg 91%. Biotranszformáció A plazmában keringő fő komponens a ganirelix. A vizeletben található legfőbb összetevő szintén a ganirelix. A széklet kizárólag metabolitokat tartalmaz. A metabolitok a ganirelix meghatározott helyein történő enzimatikus hidrolízise által létrejövő kis peptid fragmentumok. Az Orgalutran metabolit profilja embereknél hasonló az állatoknál megfigyeltekéhez. Elimináció Az eliminációs felezési idő (t1/2) körülbelül 13 óra, a clearence pedig megközelítőleg 2,4 l/óra. A kiválasztás a széklettel (körülbelül 75%) és a vizelettel (körülbelül 22%) történik. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási vizsgálatokból származó preklinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. 0,1-től 10 µg/kg/nap adagban patkányoknál és 0,1-50 µg/ttkg/nap subcutan adagban nyulaknál ganirelixszel végzett reprodukciós vizsgálatok az embrió felszívódását mutatták a legnagyobb dózissal kezelt csoportokban. Teratogén hatásokat nem figyeltek meg. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Eldobható előretöltött fecskendőkben (I-es típusú, szilikonos üveg) 0,5 ml steril, felhasználásra kész, vizes oldat, gumidugattyúval lezárva, amely nem tartalmaz latexet. Minden előretöltött fecskendőre egy injekciós tű van erősítve, és egy száraz, természetes gumiból/latexből készült védőkupakkal van lezárva, ami érintkezik a tűvel. (Lásd 4.4 pont.) 1 vagy 5 előretöltött fecskendőt tartalmazó dobozban kerül forgalomba. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Használat előtt vizsgálja meg a fecskendőt! Kizárólag átlátszó, részecskéktől mentes oldatot tartalmazó, és ép csomagolásból származó fecskendőket használjon! Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA N.V. Organon Kloosterstraat 6 5349 AB Oss Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/00/130/001, 1 előretöltött fecskendő EU/1/00/130/002, 5 előretöltött fecskendő 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000. május 17. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. május 10. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A ganirelix terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs megfelelő adat. Állatoknál az implantáció idejében történő ganirelix expozíció az embrió felszívódásához vezetett (lásd 5.3 pont). Ezeknek az adatoknak a jelentősége emberre vonatkozóan nem ismeretes. Szoptatás Nem ismert, hogy a ganirelix kiválasztódik-e az anyatejbe. Az Orgalutran alkalmazása ellenjavallt terhesség és szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). Termékenység A ganirelixet az asszisztált reprodukciós programokban kontrollált petefészek hiperstimuláción áteső nők kezelése során alkalmazzák. A ganirelixet használják az idő előtti LH-kiáramlások megelőzésére, melyek egyébként előfordulnak ezeknél a nőknél a petefészek stimuláció során. Az adagolást és az alkalmazás módját lásd a 4.2 pontban. | 
