Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény
nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Fertőzések
Az usztekinumab potenciálisan növelheti a fertőzések kockázatát és reaktiválhat látens fertőzéseket.
Klinikai vizsgálatok és egy, a forgalombahozatalt követően psoriasisos betegekkel végzett
obszervációs vizsgálat során, usztekinumabot kapó betegeknél súlyos bakteriális, gombás és
vírusfertőzéseket figyeltek meg (lásd 4.8 pont).
Az usztekinumabbal kezelt betegeknél opportunista fertőzésekről, köztük a tuberculosis
reaktiválódásáról, egyéb opportunista bakteriális fertőzésekről (például atípusos mycobacterialis
fertőzésről, a listeria okozta meningitisről, legionella-pneumoniáról és nocardiosisról), opportunista
gombás fertőzésekről, opportunista vírusfertőzésekről (például herpes simplex 2-encephalitisről) és
parazitafertőzésekről (például ocularis toxoplasmosisról) számoltak be.
Óvatosság szükséges, ha az usztekinumab használatát olyan betegek esetén mérlegelik, akik krónikus
fertőzésben szenvednek vagy akiknek anamnézisében visszatérő fertőzés szerepel (lásd 4.3 pont).
Az usztekinumab-kezelés megkezdése előtt a betegeket ki kell vizsgálni, hogy van-e tuberculosis
fertőzésük. Az usztekinumabot nem szabad aktív tuberculosisos betegeknek adni (lásd 4.3 pont). Az
usztekinumab alkalmazása előtt meg kell kezdeni a látens tuberculosis kezelését. Az
usztekinumab-kezelés előtt a tuberculosis elleni terápia ugyancsak megfontolandó olyan betegeknél,
akiknek anamnézisében a látens vagy aktív tuberculosis megfelelő kezelése nem igazolható. Az
usztekinumabot kapó betegeket – a kezelés alatt és után – szoros megfigyelés alatt kell tartani az aktív
tuberculosis okozta jelek és tünetek esetleges megjelenése miatt.
A betegeket meg kell tanítani arra, hogy forduljanak orvoshoz, ha fertőzésre utaló jelek vagy tünetek
jelentkeznek. Amennyiben egy betegnél súlyos fertőzés alakul ki, a beteget szoros megfigyelés alatt
kell tartani, és az usztekinumabot a fertőzés megszűnéséig nem szabad adni.
Rosszindulatú daganatok
Az immunszuppresszánsok, mint az usztekinumab is potenciálisan növelik a rosszindulatú daganat
kockázatát. Néhány betegnél, akik klinikai vizsgálatok és egy, a forgalombahozatalt követően,
psoriasisos betegekkel végzett obszervációs vizsgálat során usztekinumabot kaptak, bőrt és nem bőrt
érintő rosszindulatú daganatok alakultak ki (lásd 4.8 pont). A malignitások kockázata magasabb lehet
azoknál a psoriasisos betegeknél, akiket a betegségük lefolyása alatt más biológiai gyógyszerekkel
kezeltek.
Nem végeztek vizsgálatokat olyan betegekkel, akiknek anamnézisében rosszindulatú daganat
szerepelt, illetve nem folytatták a vizsgálatot olyan betegekkel, akiknél az usztekinumab-kezelés során
rosszindulatú daganat alakult ki. Így ezeknél a betegeknél óvatosság szükséges az usztekinumab
használatának mérlegelésekor.
Minden betegnél monitorozni kell a nem melanoma bőrrák megjelenését, különös tekintettel azokra,
akik 60 évnél idősebbek, akiknek az anamnézisében hosszú távú immunszuppresszív terápia vagy
PUVA-kezelés szerepel (lásd 4.8 pont).
Szisztémás és légzőrendszeri túlérzékenységi reakciók
Szisztémás
A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során súlyos túlérzékenységi reakciókról számoltak be,
egyes esetekben néhány nappal a kezelés után. Anaphylaxia és angiooedema alakult ki. Ha anafilaxiás
vagy más, súlyos túlérzékenységi reakció jelentkezik, megfelelő kezelést kell kezdeni és az
usztekinumab alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.8 pont).
Infúzióval összefüggő reakciók
A klinikai vizsgálatokban infúzióval összefüggő reakciókat figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A
forgalomba hozatalt követően súlyos, infúzióval összefüggő reakciókról, köztük az infúzióra adott
anaphylaxiás reakciókról számoltak be. Amennyiben súlyos vagy életet veszélyeztető reakciót
észlelnek, megfelelő kezelést kell kezdeni, és az usztekinumab adását abba kell hagyni.
Légzőrendszeri
Allergiás alveolitis, eosinophil pneumonia és nem fertőzéses eredetű, organizáló pneumonia eseteiről
számoltak be az usztekinumab engedélyezését követően végzett alkalmazás során. A klinikai
megjelenés köhögés, dyspnoe és interstitialis infiltrátumok voltak, 1–3 dózist követően. A súlyos
kimenetelű esetek között légzési elégtelenség és elhúzódó hospitalizáció volt. Javulásról számoltak be
az usztekinumab-kezelés megszakítását, és néhány esetben kortikoszteroid alkalmazást követően is.
Ha a fertőzés ki van zárva, és a diagnózis igazolt, az usztekinumabot abba kell hagyni, és megfelelő
kezelést kell alkalmazni (lásd 4.8 pont).
Cardiovascularis események
Egy, a forgalombahozatalt követően végzett obszervációs vizsgálat során, az usztekinumabbal kezelt
psoriasisos betegeknél cardiovascularis eseményeket, köztük myocardialis infarctust és
cerebrovascularis történést figyeltek meg. Az usztekinumab-kezelés alatt a cardiovascularis
betegségek kockázati tényezőit rendszeresen értékelni kell.
Védőoltások
Élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó védőoltások (mint pl. Bacillus Calmette-Guérin [BCG])
usztekinumabbal egyidejűleg nem adhatók. Nem végeztek specifikus vizsgálatokat olyan betegek
körében, akik nemrégiben élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó oltást kaptak. Usztekinumabot
kapó betegek esetén nem állnak rendelkezésre adatok a fertőzések élő kórokozót tartalmazó
vakcinákkal való szekunder transzmisszióját illetően. Élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó
védőoltás adása előtt az usztekinumab-kezelést az utolsó dózist követően legalább 15 hétre fel kell
függeszteni, és leghamarabb 2 héttel a védőoltás beadása után lehet folytatni. A felíróknak
tanulmányozniuk kell az adott védőoltás alkalmazási előírásában az oltás beadása utáni,
immunszuppresszív gyógyszerek egyidejű alkalmazására vonatkozó kiegészítő információt és ajánlást.
Az in utero usztekinumab-expozíciónak kitett csecsemőknek nem javasolt élő kórokozót tartalmazó
védőoltás (mint például a BCG-oltás) adása a születést követő 6 hónapban vagy amíg a csecsemőnél
az usztekinumab szérumszintje kimutathatatlanná nem válik (lásd 4.5 és 4.6 pont). Ha az élő
kórokozót tartalmazó védőoltásnak egyértelműen kedvező klinikai hatása van az adott csecsemőnél,
akkor annak korábbi időpontban történő beadása mérlegelhető, ha a csecsemőnél az usztekinumab
szérumszintje már kimutathatatlanná vált.
Usztekinumabot kapó betegek egyidejűleg kaphatnak inaktivált vagy elölt kórokozókat tartalmazó
védőoltásokat.
A hosszú távú usztekinumab-kezelés nem nyomja el a pneumococcus poliszacharid vagy tetanusz
vakcinákra adott humorális immunválaszt (lásd 5.1 pont).
Egyidejű immunszuppresszív terápia
Psoriasis vizsgálatokban az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát immunszuppresszánsokkal
kombinációban – beleértve a biológiai hatóanyagokat vagy a fototerápiát – nem értékelték. Arthritis
psoriatica vizsgálatokban nem tűnt úgy, hogy a MTX egyidejű alkalmazása befolyásolná az
usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát. A Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett
vizsgálatokban úgy tűnt, hogy az immunszuppresszánsok vagy kortikoszteroidok egyidejű
alkalmazása nem befolyásolta az usztekinumab biztonságosságát vagy hatásosságát. Óvatosság
szükséges más immunszuppresszánsok és az usztekinumab egyidejű használatának mérlegelésekor
vagy egy másik immunszuppresszív biológiai gyógyszerről való átállítás során (lásd 4.5 pont).
Immunterápia
Az usztekinumabot nem értékelték olyan betegeknél, akik allergia elleni immunterápiát kaptak. Nem
ismert, hogy az usztekinumab befolyásolhatja-e az allergia elleni immunterápiát.
Súlyos bőrjelenségek
Psoriasisban szenvedő betegeknél usztekinumab kezelést követően exfoliatív dermatitist jelentettek
(lásd 4.8 pont). Plakkos psoriasisban szenvedő beteknél erythroderma psoriatica fejlődhet ki, a tünetek
klinikailag megkülönböztethetetlenek lehetnek az exfoliatív dermatitistől, a betegséggel együtt járó
állapottól. A beteg psoriasisának ellenőrzésekor a kezelőorvosnak figyelnie kell az erythoderma
psoriatica vagy az exfoliatív dermatitis tüneteit. Ezeknek a tüneteknek a megjelenésekor megfelelő
kezelést kell alkalmazni. Amennyiben gyógyszerreakciót feltételeznek, az usztekinumab-kezelést abba
kell hagyni.
Lupusszal társuló elváltozások
Lupusszal társuló elváltozások eseteiről számoltak be az usztekinumabbal kezelt betegeknél, beleértve
a cutan lupus erythematosust és a lupus-szerű szindrómát is. Ha bőrléziók jelentkeznek, különösen a
bőr napfénynek kitett területein, vagy arthralgia kíséri, a betegnek azonnal orvosi segítséget kell
kérnie. Ha a lupusszal társuló elváltozások diagnózisát megerősítik, az usztekinumab alkalmazását
abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni.
Különleges betegcsoportok
Idősek (? 65 év)
A klinikai vizsgálatokban az engedélyezett indikációkban usztekinumabot kapó 65 éves és idősebb
betegeknél a fiatalabb betegekhez képest nem tapasztaltak számottevő különbséget a hatásosságban
vagy biztonságosságban, mindazonáltal a 65 éves és idősebb betegek száma nem elégséges annak
megállapításához, hogy ők másképpen reagálnának mint a fiatalabb betegek. Mivel idős populációban
a fertőzések előfordulási gyakorisága általában magasabb, idősek kezelésekor óvatosan kell használni.
Nátriumtartalom
Az usztekinumab kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”. Az usztekinumabot azonban infúzióhoz való 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid
oldatban oldják fel, amit kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni (lásd 6.6 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az usztekinumab nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a
gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.9 Túladagolás
Klinikai vizsgálatokban legfeljebb 6 mg/ttkg-os, egyszeri dózisokat dózislimitáló toxicitás nélkül
alkalmaztak intravénásan. Túladagolás esetén a beteget – a mellékhatások okozta bármilyen jel vagy
tünet kialakulása miatt – ajánlott megfigyelni és adott esetben azonnali, megfelelő tüneti kezelésben
részesíteni.
Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
Az usztekinumabbal felnőttkori psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis
ulcerosában végzett klinikai vizsgálatok kontrollos részeiben a leggyakoribb mellékhatás (> 5%) a
nasopharyngitis és fejfájás volt. A legtöbbet enyhének tekintették, és nem tette szükségessé a
vizsgálati kezelés megszakítását. Az usztekinumabbal kapcsolatban jelentett, legsúlyosabb
mellékhatás a súlyos túlérzékenységi reakciók voltak, beleértve az anaphylaxiát is (lásd 4.4 pont). Az
általános biztonságossági profil a psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis
ulcerosában szenvedő betegeknél hasonló volt.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alább ismertetett biztonságossági adatok 14, II. fázisú és III. fázisú, 6709, usztekinumabot kapott
(4135 psoriasisban és/vagy arthritis psoriaticában, 1749 Crohn-betegségben és 825 colitis ulcerosában
szenvedő) felnőtt betegen végzett vizsgálatból származnak. Ebbe beletartoznak a legalább 6 hónapos
vagy 1 éves klinikai vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos periódusaiban történt
usztekinumab-expozíciók (4577 psoriasisban, arthritis psoriaticában és 3253 Crohn-betegségben vagy
colitis ulcerosában szenvedő beteg), és a legalább 4 vagy 5 éves expozíciók is (sorrendben 1482 és
838 psoriasisban szenvedő beteg).
A felnőttkori psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett
klinikai vizsgálatokból származó, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján
jelentett mellékhatásokat a 2. táblázat sorolja fel. A mellékhatások szervrendszerenként és gyakoriság
szerint vannak csoportosítva a következő megállapodás szerint: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori
(? 1/100 – < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 – < 1/100), ritka (? 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka
(< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes
gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
2. táblázat: A mellékhatások felsorolása
Szervrendszer Gyakoriság: mellékhatás
Fertőző betegségek és
parazitafertőzések
Gyakori: felső légúti fertőzés, nasopharyngitis, sinusitis
Nem gyakori: cellulitis, fogak fertőzései, herpes zoster,
alsó légúti fertőzés, vírusos felső légúti fertőzés,
vulvovaginalis mycoticus infekció
Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: túlérzékenységi reakciók (beleértve a
bőrkiütést, urticariát)
Ritka: súlyos túlérzékenységi reakciók (beleértve az
anaphylaxiát és angiooedemát)
Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: depresszió
Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: szédülés, fejfájás
Nem gyakori: facialis paresis
Légzőrendszeri, mellkasi és
mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori: oropharyngealis fájdalom
Nem gyakori: orrdugulás
Ritka: allergiás alveolitis, eosinophil pneumonia
Nagyon ritka: organizáló pneumonia*
Emésztőrendszeri betegségek és
tünetek
Gyakori: hasmenés, hányinger, hányás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei
és tünetei
Gyakori: viszketés
Nem gyakori: psoriasis pustulosa, bőrhámlás, acne
Ritka: exfoliatív dermatitis, hypersensitiv vasculitis
Nagyon ritka: bullosus pemphigoid, cutan lupus
erythematosus
A csont- és izomrendszer, valamint a
kötőszövet betegségei és tünetei
Gyakori: hátfájdalom, myalgia, arthralgia
Nagyon ritka: lupus-szerű szindróma
Általános tünetek, az alkalmazás
helyén fellépő reakciók
Gyakori: fáradtság, az injekció helyén fellépő erythema,
fájdalom az injekció helyén
Nem gyakori: az injekció helyén fellépő reakciók
(beleértve a vérzést, véraláfutást, indurációt, duzzanatot
és viszketést), gyengeség
* Lásd 4.4 pont, Szisztémás és légzőrendszeri túlérzékenységi reakciók.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Fertőzések
Psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegek
placebokontrollos vizsgálataiban a fertőzés vagy súlyos fertőzés aránya hasonló volt az
usztekinumabbal, illetve a placebóval kezelt betegek körében. Ezeknek a klinikai vizsgálatoknak a
placebokontrollos szakaszában a fertőzés aránya 1,36 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal
kezelt betegeknél, illetve 1,34 a placebóval kezelt betegeknél. Súlyos fertőzések 0,03 utánkövetési
betegévenkénti gyakorisági aránnyal fordultak elő az usztekinumabbal kezelt betegeknél (30 súlyos
fertőzés 930 utánkövetési betegévenként) illetve 0,03 gyakorisággal a placebóval kezelt betegeknél
(15 súlyos fertőzés 434 utánkövetési betegévenként) (lásd 4.4 pont).
A psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett klinikai
vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos időszakaiban, melyek 11 581 betegévnyi expozíciót
jelentenek, 6709 beteg esetében az átlagos utánkövetés 1,0 év volt; 1,1 év psoriasissal járó
betegségben végzett vizsgálatok esetében, 0,6 év Crohn-betegségben végzett vizsgálatokban és 1,0 év
a colitis ulcerosában végzett vizsgálatokban. A fertőzés aránya 0,91 utánkövetési betegév volt az
usztekinumabbal kezelt betegeknél és a súlyos fertőzések – beleértve a pneumoniát, analis abscessust,
cellulitist, diverticulitist, gastroenteritist és vírusfertőzéseket – aránya 0,02 utánkövetési betegév volt
az usztekinumabbal kezelt betegeknél (199 súlyos fertőzés 11 581 utánkövetési betegévenként).
Klinikai vizsgálatokban az egyidejűleg izoniaziddal kezelt, látens tuberculosisban szenvedő
betegeknél nem alakult ki tuberculosis.
Rosszindulatú daganatok
A psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett klinikai
vizsgálatok placebokontrollos szakaszában a rosszindulatú daganatok, kivéve a nem melanoma
bőrrákot, incidenciája 0,11/100 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél
(1 beteg 929 utánkövetési betegévenként) szemben a placebóval kezelt betegekre vonatkozó 0,23-os
értékkel (1 beteg 434 utánkövetési betegévenként). A nem melanoma bőrrák incidenciája
0,43/100 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (4 beteg 929 utánkövetési
betegévenként) szemben a placebóval kezelt betegekre vonatkozó 0,46-os értékkel (2 beteg
433 utánkövetési betegévenként).
A psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett klinikai
vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos időszakaiban, melyek 11 561 betegévnyi expozíciót
jelentenek, 6709 beteg esetében a medián utánkövetés 1,0 év volt; 1,1 év a psoriasissal járó
betegségben végzett vizsgálatok esetében, 0,6 év a Crohn-betegségben végzett vizsgálatokban, és
1,0 év a colitis ulcerosában végzett vizsgálatokban. 11 561 utánkövetési betegév alatt a nem melanoma
bőrrákokat kivéve, 62 esetben rosszindulatú megbetegedéseket jelentettek (az incidencia értéke
0,54/100 utánkövetési betegév az usztekinumabbal kezelt betegeknél). Az usztekinumabbal kezelt
betegek esetén jelentett rosszindulatú megbetegedések incidenciája összevethető volt az átlag
populációban várt értékkel (standardizált incidencia arány = 0,93 [95%-os konfidencia intervallum:
0,71; 1,20] életkorra, nemre és rasszra korrigálva). A leggyakrabban megfigyelt rosszindulatú
megbetegedések, kivéve a nem melanoma bőrrákot, a prosztatarák, a colorectalis carcinoma, a
melanoma és az emlőcarcinoma volt. A nem melanoma bőrrák incidenciája 0,49/100 utánkövetési
betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (56 beteg 11 545 utánkövetési betegévből). A
bazálsejtes vs. a pikkelysejtes bőrrákban szenvedő betegek aránya (3:1) összevethető az átlag
populációban várt aránnyal (lásd 4.4 pont).
Túlérzékenységi és infúziós reakciók
A Crohn-betegségben és colitis ulcerosában folytatott intravénás indukciós vizsgálatokban az egyszeri
intravénás dózis után anaphylaxiával járó eseményekről vagy egyéb, súlyos infúziós reakciókról nem
számoltak be. Ezekben a vizsgálatokban a 785, placebóval kezelt beteg 2,2%-ánál, és az usztekinumab
javasolt dózisával kezelt 790 beteg 1,9%-ánál számoltak be az infúzió alatt vagy egy órán belül
bekövetkező nemkívánatos eseményről. A forgalomba hozatalt követően súlyos, infúzióval
összefüggő reakciókról, köztük az infúzióra adott anaphylaxiás reakciókról számoltak be (lásd
4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
6 éves és idősebb, plakkos psoriasisban szenvedő gyermekek és serdülők
Az usztekinumab biztonságosságát két III. fázisú vizsgálatban vizsgálták, közepesen súlyos, súlyos
plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Az első vizsgálatot 110, 12 és betöltött
18 életév közötti korú, legfeljebb 60 hétig kezelt beteggel végezték, és a második vizsgálatot 44, 6 és
betöltött 12 életév közötti korú, legfeljebb 56 hétig kezelt beteggel végezték. Általánosságban az
ebben a két, akár 1 éves biztonságossági adatokkal rendelkező vizsgálatban jelentett nemkívánatos
események hasonlóak voltak a plakkos psoriasisban szenvedő felnőttekkel végzett korábbi
vizsgálatokban észleltekhez.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez
fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen
kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság
részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszánsok, interleukin-gátlók, ATC kód: L04AC05
A Pyzchiva egy biohasonló gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség
honlapján (http://www.ema.europa.eu) érhető el.
Hatásmechanizmus
Az usztekinumab egy teljesen humán IgG1? monoklonális antitest, mely specificitással kötődik az
interleukin (IL)-12 és IL-23 humán citokinek közös p40 fehérje-alegységéhez. Az usztekinumab
gátolja a humán IL-12 és IL-23 bioaktivitását, megakadályozva a p40 kötődését az immunsejtek
felületén expresszálódott IL-12Rß1 receptorfehérjéhez. Az usztekinumab nem képes kötődni az IL-12-
höz vagy IL-23-hoz, ha az már kötődött az IL-12Rß1 sejtfelszíni receptorokhoz. Így nem valószínű,
hogy az usztekinumab hozzájárul az IL-12-t tartalmazó sejtek és/vagy IL-23-receptorok komplementvagy antitest-mediált citotoxicitásához. Az IL-12 és IL-23 heterodimer citokineket az aktivált antigén
prezentáló sejtek, mint pl. a makrofágok és a dendritikus sejtek, választják ki, és mindkét citokin részt
vesz immunfunkciókban. Az IL-12 serkenti a natural killer (NK) sejteket, és ösztönzi a CD4+T-sejtek
T helper 1 (th1) fenotípussá való differenciálódását, az IL-23 a T helper 17-(Th17) útvonalat
indukálja. Mindazonáltal az IL-12 és IL-23 rendellenes szabályozása immunmediált betegségekkel
társul, mint például a psoriasis, az arthritis psoriatica, a Crohn-betegség és a colitis ulcerosa.
Az IL-12 és IL-23 közös p40 alegységéhez kötődve az usztekinumab psoriasisban, arthritis
psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában a Th1- és Th17-citokinútvonalak
megszakításán keresztül kifejtheti klinikai hatásait, melyek központi helyet foglalnak el ezen
betegségek pathológiájában.
A Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az usztekinumab-kezelés a gyulladásos markerek, köztük a
C-reaktív protein (CRP) és a faecalis calprotectin indukciós fázis alatti csökkenését eredményezte, ami
aztán a fenntartó fázis alatt is fennmaradt. A CRP-t a vizsgálat kiterjesztése során értékelték, és a
fenntartó fázis során megfigyelt csökkenések általában a 252. hétig fennmaradtak.
A colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az usztekinumab-kezelés a gyulladásos markerek, köztük a
CRP és a faecalis calprotectin indukciós fázis alatti csökkenését eredményezte, ami aztán a fenntartó
fázis és a vizsgálat 200. hétig történő kiterjesztése alatt is fennmaradt.
Immunizálás
A Psoriasis Vizsgálat 2 (PHOENIX 2) hosszú távú kiterjesztése alatt, az usztekinumabbal legalább
3,5 évig kezelt felnőtt betegek a nem szisztémásan kezelt psoriasisos kontrollcsoporttal azonos
antitest-választ mutattak mind a pneumococcus poliszacharid, mind a tetanus vakcinákra. A felnőtt
betegek azonos arányában alakult ki protektív pneumococcus- és tetanusz-ellenes antitest-szint, és az
antitest-titerek azonosak voltak az usztekinumabbal kezelt és a kontroll betegeknél.
Klinikai hatásosság
Crohn-betegség
Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát három randomizált, kettős vak, placebokontrollos
multicentrikus vizsgálatban értékelték, közepesen súlyos, súlyos (Crohn-betegség aktivitási index
[CDAI] pontszám ? 220 és ? 450), aktív Crohn-betegségben szenvedő felnőtt betegeknél. A klinikai
fejlesztési program két, 8 hetes intravénás indukciós vizsgálatból (UNITI-1 és UNITI-2) állt, amit egy
44 hetes subcutan, randomizált, leállításos-fenntartó adagolású vizsgálat (IM-UNITI) követett, ami
összességében egy 52 hetes kezelést jelent.
Az indukciós vizsgálatokban 1409 (UNITI-1, n=769; UNITI-2 n=640) beteg vett részt. Mindkét
indukciós vizsgálat elsődleges végpontja azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a 6. héten
klinikai válaszreakció (a CDAI-pontszám ? 100 pontos csökkenésével definiált) alakult ki. A
hatásossági adatokat mindkét vizsgálatban 8 héten át gyűjtötték és analizálták. Az oralis
kortikoszteroidok, immunmodulátorok, aminoszalicilátok és antibiotikumok egyidejű adagolása
megengedett volt, és a betegek 75%-a a továbbiakban is kapta ezeknek a gyógyszereknek legalább az
egyikét. A betegeket mindkét vizsgálatban a javasolt, megközelítőleg 6 mg/ttkg-os, lépcsőzetes dózis
(lásd 1. táblázat, 4.2 pont) vagy a fix dózisú 130 mg usztekinumab vagy a placebo egyszeri, 0. héten
történő intravénás adására randomizálták.
A UNITI-1-vizsgálat betegeinél a korábbi TNF?-ellenes kezelés sikertelen volt, vagy intoleránsak
voltak rá. A betegek megközelítőleg 48%-ánál volt sikertelen 1 korábbi anti-TNF?-kezelés, és
52%-ánál volt sikertelen 2 vagy 3 korábbi anti-TNF?-kezelés. Ebben a vizsgálatban a betegek
29,1%-a adott inadekvát kezdeti válaszreakciót (primer non-reszponderek), 69,4%-uk reagált, de a
válaszreakció megszűnt (szekunder non-reszponderek), és 36,4%-uk volt intoleráns az anti-TNF?kezelésre.
A UNITI-2-vizsgálat betegeinél legalább egy konvencionális kezelés sikertelen volt, beleértve a
kortikoszteroidokat vagy az immunmodulátorokat is, és korábban vagy nem kaptak anti-TNF?-t
(68,6%), vagy kaptak már korábban, de az anti-TNF?-kezelés nem volt sikertelen (31,4%).
Mind a UNITI-1-, mind UNITI-2-vizsgálatban a placebóhoz viszonyítva a betegek szignifikánsan
magasabb aránya adott klinikai válaszreakciót, és volt remisszióban az usztekinumabbal kezelt
csoportban (3. táblázat). A klinikai válaszreakció és a remisszió már a 3. héten szignifikáns volt az
usztekinumabbal kezelt betegeknél, és a 8. hétig tovább javult. Ezekben az indukciós vizsgálatokban a
hatásosság jobb és tartósabb volt a lépcsőzetes adagolású csoportban, mint a 130 mg-os
dóziscsoportban, és ezért a lépcsőzetes adagolás a javasolt indukciós dózis.
3. táblázat: A klinikai válaszreakció és remisszió indukciója a UNITI-1- és
UNITI-2-vizsgálatban
UNITI-1* UNITI-2**
Placebo
N = 247
Az
usztekinumab
javasolt dózisa
N = 249
Placebo
N = 209
Az
usztekinumab
javasolt dózisa
N = 209
Klinikai remisszió, 8. hét 18 (7,3%) 52 (20,9%)a 41 (19,6%) 84 (40,2%)a
Klinikai válaszreakció (100 pont),
6. hét
53 (21,5%) 84 (33,7%)b 60 (28,7%) 116 (55,5%)a
Klinikai válaszreakció (100 pont),
8. hét
50 (20,2%) 94 (37,8%)a 67 (32,1%) 121 (57,9%)a
70 pontos válaszreakció, 3. hét 67 (27,1%) 101 (40,6%)b 66 (31,6%) 106 (50,7%)a
70 pontos válaszreakció, 6. hét 75 (30,4%) 109 (43,8%)b 81 (38,8%) 135 (64,6%)a
12
A klinikai remisszió a definíció szerint a CDAI-pontszám < 150; A klinikai válaszreakció a definíció szerint a
CDAI-pontszám legalább 100 pontos csökkenése, vagy a klinikai remisszió állapotában maradás
A 70 pontos válaszreakció definíciója a CDAI-pontszám legalább 70 pontos csökkenése
* Az anti-TNF? sikertelensége
** A konvencionális kezelés sikertelensége a p < 0,001
b p < 0,01
A fenntartó kezeléssel végzett vizsgálatban (IM-UNITI) 388 olyan beteget értékeltek, aki 100 pontos
klinikai válaszreakciót ért el a 8. héten, a UNITI-1- és UNITI-2-vizsgálatban az usztekinumab
indukcióval. A betegeket 44 hétig tartó, 8 hetenkénti 90 mg usztekinumab, 12 hetenkénti 90 mg
usztekinumab vagy placebo subcutan fenntartó rezsimre randomizálták (a javasolt fenntartó adagolást
lásd az usztekinumab oldatos injekció előretöltött fecskendőben Alkalmazási előírásának
4.2 pontjában).
A betegek szignifikánsan magasabb arányánál maradt fent a 44. héten a klinikai remisszió és
válaszreakció az usztekinumabbal kezelt csoportokban, mint a placebocsoportban (lásd 4. táblázat).
4. táblázat: A klinikai válaszreakció és remisszió fenntartása az IM-UNITI-vizsgálatban
(44. hét, 52. hét az indukciós dózis elkezdésétől)
Placebo*
N = 131†
8 hetenként
90 mg
usztekinumab
N = 128†
12 hetenként
90 mg
usztekinumab
N = 129†
Klinikai remisszió 36% 53%a 49%b
Klinikai válaszreakció 44% 59%b 58%b
Kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió 30% 47%a 43%c
Klinikai remisszió azoknál a betegeknél:
akik remisszióban voltak a fenntartó kezelés
kezdetén
46% (36/79) 67% (52/78)a 56% (44/78)
akik a CRD3002-vizsgálatból léptek be‡ 44% (31/70) 63% (45/72)c 57% (41/72)
akik korábban nem kaptak anti-TNF?-t 49% (25/51) 65% (34/52)c 57% (30/53)
akik a CRD3001-vizsgálatból léptek be§ 26% (16/61) 41% (23/56) 39% (22/57)
A klinikai remisszió a definíció szerint a CDAI-pontszám < 150; A klinikai válaszreakció a definíció szerint a
CDAI-pontszám legalább 100 pontos csökkenése, vagy a klinikai remisszió állapotában maradás
* A placebocsoport olyan betegekből állt, akik válaszreakciót adtak az usztekinumabra, és akiket a fenntartó
kezelés kezdetén placebóra randomizáltak.
† Azok a betegek, akik 100 pontos klinikai válaszreakciót adtak az usztekinumabra a fenntartó kezelés
kezdetén.
‡ Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a konvencionális kezelés, de az anti-TNF?-kezelés nem.
§ Azok a betegek, akik refrakterek/intoleránsak az anti-TNF?-ra. a p < 0,01
b p < 0,05 c számszerűen szignifikáns (p < 0,05)
Az IM-UNITI -vizsgálatban 129 beteg közül 29-nél nem maradt fent az usztekinumabra adott
válaszreakció, amikor 12 hetenként kezelték őket, és megengedett volt az usztekinumab dózis
8 hetenkénti adásra történő módosítása. A válaszreakció elvesztését a ? 220 pontos
CDAI-pontszámmal és a CDAI-pontszámnak a vizsgálat megkezdése óta bekövetkezett, ? 100 pontos
emelkedésével definiálták. Ezeknél a betegeknél 16 héttel a dózis módosítása után a betegek 41,4%-a
ért el klinikai remissziót.
Azok a betegek, akik nem adtak klinikai válaszreakciót az usztekinumab-indukcióra a UNITI-1- és
UNITI-2 indukciós vizsgálat 8. hetében (476 beteg), beléptek a fenntartó adagolással végzett vizsgálat
(IM-UNITI) nem randomizált részébe, és 90 mg usztekinumab subcutan injekciót kaptak abban az
időpontban. Nyolc héttel később a betegek 50,5%-a ért el klinikai válaszreakciót, és kapta tovább a
8 hetenkénti fenntartó adagolást. A fenntartó adagolást folytató betegek közül a többségnél fennmaradt
a válaszreakció (68,1%), és remissziót ért el a 44. héten (50,2%), olyan arányban, ami hasonló volt
azoknak a betegeknek az arányához, akik kezdetben reagáltak az usztekinumab indukcióra.
Az usztekinumab indukcióra reagáló, és a fenntartó adagolású vizsgálat kezdetekor placebocsoportba
randomizált 131 beteg közül 51-nél ezt követően megszűnt a válaszreakció, és 8 hetenként 90 mg
usztekinumabot kapott subcutan. Azoknak a betegeknek a többségénél, akiknél megszűnt a
válaszreakció, és újra kellett kezdeni az usztekinumabot, az újrakezdés az indukciós infúziót követő
24 héten belül megtörtént. Ebből az 51 betegből 70,6% ért el klinikai válaszreakciót, és 39,2% ért el
klinikai remissziót 16 héttel az első subcutan usztekinumab dózis beadása után.
Az IM-UNITI-vizsgálatban a vizsgálatot 44 hét alatt befejező betegek alkalmasak voltak arra, hogy a
vizsgálat kiterjesztéses szakaszában folytassák a kezelést. A vizsgálat kiterjesztéses szakaszába belépő
és usztekinumab-kezelést kapó 567 beteg között a klinikai remisszió és válaszreakció rendszerint
252 héten keresztül egyaránt fennmaradt azoknál a betegeknél, akiknél sikertelenek voltak a TNFkezelések, és azoknál a betegeknél is, akiknél sikertelenek voltak a konvencionális kezelések.
Ennek a vizsgálatnak a kiterjesztéses szakaszában a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél
legfeljebb 5 évig tartó kezeléssel nem azonosítottak új biztonságossági aggályokat.
Endoszkópia
A mucosa endoszkópos képét 252 olyan betegnél értékelték egy alvizsgálatban, aki a vizsgálat
megkezdésekor alkalmas volt a betegségaktivitás endoszkópos vizsgálatára. Az elsődleges végpont a
vizsgálat megkezdésétől a Crohn-betegség egyszerűsített endoszkópos betegség súlyossági
pontszámában (Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease – SES-CD) bekövetkezett
változás volt, ami egy olyan összetett pontszám, ami 5 ileo-colicus szegmensben értékeli a fekélyek
jelenlétét/méretét, a fekélyekkel borított nyálkahártyafelszín arányát, a bármilyen egyéb lézió által
érintett nyálkahártyafelszín arányát, és a szűkületek/stricturák meglétét/típusát. A 8. héten egy
egyszeri intravénás indukciós dózis után a SES-CD-pontszámban bekövetkezett változás nagyobb volt
az usztekinumab-csoportban (n = 155, átlagos változás = –2,8), mint a placebocsoportban (n = 97,
átlagos változás = –0,7, p = 0,012).
A fistula válaszreakciója
A vizsgálat megkezdésekor váladékozó fistulával bíró betegek egy alcsoportjában (8,8%; n = 26), az
usztekinumabbal kezelt 15 beteg közül 12-nél (80%) értek el fistula-válaszreakciót 44 hét után
(meghatározása szerint az indukciós vizsgálat megkezdésétől a váladékozó fistulák számában
bekövetkező ? 50%-os csökkenés), míg a placebót kapó 11 beteg közül csak 5-nél (45,5%).
Az egészségi állapottal összefüggő életminőség
Az egészségi állapottal összefüggő életminőséget a gyulladásos bélbetegség kérdőívvel (Inflammatory
Bowel Disease Questionnaire – IBDQ) és az SF-36 kérdőívvel értékelték. A 8. héten az
usztekinumabot kapó betegek a placebóhoz viszonyítva statisztikailag szignifikánsan nagyobb, és
klinikailag jelentős javulást mutattak az IBDQ összpontszám és az SF-36 mentális komponens
végpontszám tekintetében mind a UNITI-1-, mind a UNITI-2-vizsgálatban, valamint az SF-36
fizikális komponens végpontszám tekintetében a UNITI-2-vizsgálatban. Ez a javulás 44 héten
keresztül általában jobban fennmaradt az usztekinumabbal-kezelt betegeknél az
IM-UNITI-vizsgálatban, mint a placebót kapóknál. Az egészségi állapottal összefüggő
életminőség-javulás rendszerint fennmaradt a 252 hetes kiterjesztett időszak alatt.
Colitis ulcerosa
Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, kettős vak, placebokontrollos,
multicentrikus vizsgálatban értékelték közepesen súlyos vagy súlyos (Mayo-pontszám: 6–12;
endoszkópos alpontszám ? 2) aktív colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegeknél. A klinikai
fejlesztési program egy intravénás indukciós vizsgálatból (UNIFI-I-nek nevezett) állt, ami egy
legfeljebb 16 hetes kezelés volt, amit egy 44 hetes subcutan, randomizált, megvonásos fenntartó
vizsgálat (UNIFI-M-nek nevezett) követett, ami legalább 52 hetes terápiát jelentett.
Az UNIFI-I és az UNIFI-M esetén bemutatott hatásossági eredmények az endoszkópos vizsgálatok
központi értékelésén alapultak.
Az UNIFI-I-ben 961 beteg vett részt. Az indukciós vizsgálat elsődleges végpontja a 8. hétre klinikai
remisszióba került betegek aránya volt. A betegeket a javasolt, megközelítőleg 6 mg/ttkg-os,
lépcsőzetes dózis (lásd 1. táblázat, 4.2 pont) vagy a fix dózisú 130 mg usztekinumab vagy a placebo
egyszeri, 0. héten történő intravénás adására randomizálták.
Az oralis kortikoszteroidok, immunmodulátorok és aminoszalicilátok egyidejű adagolása megengedett
volt, és a betegek 90%-a tovább is kapta ezeknek a gyógyszereknek legalább az egyikét. A bevont
betegeknél sikertelennek kellett lennie a konvencionális kezelésnek (kortikoszteroidok vagy
immunmodulátorok) vagy legalább egy biológiai terápiának (egy TNF?-antagonista és/vagy
vedolizumab). A betegek 49%-ánál sikertelen volt a konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem
(akiknek 94%-a korábban nem kapott biológiai terápiát). A betegek 51%-ánál sikertelen volt a
biológiai terápia, vagy intoleráns volt arra. A betegek megközelítőleg 50%-ánál sikertelen volt
legalább 1, korábbi anti-TNF?-kezelés (akik közül 48% primer non-reszponder volt), és 17%-ánál
sikertelen volt legalább 1 anti-TNF?-kezelés és a vedolizumab.
Az UNIFI-1-vizsgálatban a placebóhoz viszonyítva a betegek szignifikánsan magasabb aránya volt
klinikai remisszióban az usztekinumabbal kezelt csoportban a 8. héten (5. táblázat). Már a 2. héten, a
legkorábbi tervezett vizsgálati kontroll időpontjában, majd azt követően minden egyes
kontrollvizsgálatkor az usztekinumabot kapó betegek nagyobb arányánál nem észleltek rectalis
vérzést, vagy értek el normális székelési gyakoriságot, mint a placebót kapó betegeknél. Már a
2. héten szignifikáns különbségeket észleltek a részleges Mayo-pontszám és a tünetekkel járó
remisszió esetén az usztekinumab és a placebo között.
Kiválasztott végpontok esetén a hatásosság jobb volt a lépcsőzetes adagolású csoportban (6 mg/ttkg)
mint a 130 mg-os dózisú csoportban, ezért a lépcsőzetes adagolás a javasolt intravénás indukciós
dózis.
5. táblázat: Az UNIFI-I-vizsgálat legfontosabb hatásossági végpontjainak összefoglalása
(8. hét)
Placebo
N = 319
Az usztekinumab
javasolt dózisaL
N = 322
Klinikai remisszió* 5% 16%a
Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a
konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem.
9% (15/158) 19% (29/156)c
Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a biológiai
terápiaY
1% (2/161) 13% (21/166)b
Azok a betegek, akiknél mind a TNF, mind a
vedolizumab sikertelen volt
0% (0/47) 10% (6/58)c
Klinikai válaszreakció§ 31% 62%a
Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a
konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem.
35% (56/158) 67% (104/156)b
Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a biológiai
terápiaY
27% (44/161) 57% (95/166)b
Azok a betegek, akiknél mind a TNF, mind a
vedolizumab sikertelen volt
28% (13/47) 52% (30/58)c
Nyálkahártya-gyógyulás† 14% 27%a
Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a
konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem.
21% (33/158) 33% (52/156)c
Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a biológiai
terápia
7% (11/161) 21% (35/166)b
Tünetekkel járó remisszió‡ 23% 45%b
Kombinált, tünetekkel járó remisszió és
nyálkahártya-gyógyulás?
8% 21%b
L Az usztekinumab infúziós dózisához az 1. táblázatban specifikált, testtömeg alapú adagolási rendet
alkalmazták.
* Meghatározása szerint a klinikai remisszió: a Mayo-pontszám ? 2 pont, és az individuális alpontszám
nem nagyobb mint 1.
§ Meghatározása szerint a klinikai válaszreakció: a Mayo-pontszám kiindulási értékhez viszonyí
tott, ? 30%-os és ?3 pontos csökkenése, emellett vagy a rectalis vérzés alpontszám csökken a kiindulási
értékhez képest ? 1 ponttal,vagy a rectalis vérzés alpontszám: 0 vagy 1. Y Egy TNF?-antagonista és/vagy vedolizumab.
† Meghatározása szerint a nyálkahártya-gyógyulás esetén a Mayo-féle endoszkópos alpontszám: 0 vagy 1.
‡ Meghatározása szerint a tünetekkel járó remisszió a Mayo-féle székletürítési gyakoriság alpontszám: 0
vagy 1, és a rectalis vérzés alpontszám 0.
? Meghatározása szerint a kombinált, tünetekkel járó remisszió és nyálkahártya-gyógyulás a székletürítési
gyakoriság alpontszám: 0 vagy 1, és az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1. a p < 0,001
b Számszerűen szignifikáns (p < 0,001) c Számszerűen szignifikáns (p < 0,05)
Az UNIFI-M-vizsgálatban 523 olyan beteget értékeltek, akiknél az UNIFI-I-vizsgálatban az
usztekinumab egyszeri, intravénás alkalmazásával klinikai válaszreakciót értek el. A betegeket
44 hétig tartó, 8 hetenkénti 90 mg usztekinumab vagy 12 hetenkénti 90 mg usztekinumab vagy
placebo subcutan fenntartó rezsimre randomizálták (a javasolt fenntartó adagolást lásd az
usztekinumab előretöltött fecskendőben lévő oldatos injekció Alkalmazási előírásának 4.2 pontjában).
A betegek szignifikánsan magasabb aránya volt klinikai remisszióban a 44. héten az usztekinumabbal
kezelt mindkét csoportban, mint a placebocsoportban (lásd 6. táblázat).
6. táblázat: A legfontosabb hatásossági eredmények az UNIFI-M-vizsgálatban (44. hét,
52. hét az indukciós dózis elkezdésétől)
Placebo*
N = 175
8 hetenként
90 mg
usztekinumab
N = 176
12 hetenként
90 mg
usztekinumab
N = 172
Klinikai remisszió** 24% 44%a 38%b
Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a
konvencionális kezelés, de a biológiai
terápia nem.
31% (27/87) 48% (41/85)d 49% (50/102)d
Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a
biológiai terápiaY
17% (15/88) 40% (36/91)c 23% (16/70)d
Azok a betegek, akiknél mind a TNF,
mind a vedolizumab sikertelen volt
15% (4/27) 33% (7/21)e 23% (5/22)e
A klinikai válaszreakció fennmaradása
44 héten keresztül§
45% 71%a 68%a
Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a
konvencionális kezelés, de a biológiai
terápia nem.
51% (44/87) 78% (66/85)c 77% (78/102)c
Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a
biológiai terápiaY
39% (34/88) 65% (59/91)c 56% (39/70)d
Azok a betegek, akiknél mind a TNF,
mind a vedolizumab sikertelen volt
41% (11/27) 67% (14/21)e 50% (11/22)e
Nyálkahártya-gyógyulás† 29% 51%a 44%b
A klinikai remisszió fennmaradása 44 héten
keresztül§
38% (17/45) 58% (22/38) 65% (26/40)c
Kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió€ 23% 42%a 38%b
Tartós remisszió? 35% 57%c 48%d
Tünetekkel járó remisszió‡ 45% 68%c 62%d
Kombinált, tünetekkel járó remisszió és
nyálkahártya-gyógyulás?
28% 48%c 41%d
* Az i.v. usztekinumabra adott válaszreakciót követően.
* Meghatározása szerint a klinikai remisszió: a Mayo-pontszám ? 2 pont, és az individuális alpontszám
nem nagyobb mint 1.
§ Meghatározása szerint a klinikai válaszreakció: a Mayo-pontszám kiindulási értékhez viszonyí
tott, ? 30%-os és ? 3 pontos csökkenése, emellett vagy a rectalis vérzés alpontszám csökken a kiindulási
értékhez képest ? 1 ponttal, vagy a rectalis vérzés alpontszám: 0 vagy 1. Y Egy TNF?-antagonista és/vagy vedolizumab.
† Meghatározása szerint a nyálkahártya-gyógyulás esetén a Mayo-féle endoszkópos alpontszám: 0 vagy 1. L Meghatározása szerint a klinikai remisszió 44 héten keresztüli fennmaradása olyan betegeket jelent, akik a
vizsgálat megkezdésétől a 44. hétig klinikai remisszióban voltak azok közül a betegek közül, akik a
fenntartó kezelés megkezdésekor klinikai remisszióban voltak. € Meghatározása szerint a kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió olyan betegeket jelent, akik klinikai
remisszióban vannak, és nem kapnak kortikoszteroidokat a 44. héten.
? Meghatározása szerint a tartós remisszió a részleges, Mayo szerinti remisszió a 44. hét előtti összes
kontrollvizsgálat ? 80%-ában, és részleges, Mayo szerinti remisszió az utolsó kontrollvizsgálaton
(44. hét).
‡ Meghatározása szerint a tünetekkel járó remisszió a Mayo-féle székletürítési gyakoriság alpontszám: 0
vagy 1, és a rectalis vérzés alpontszám 0.
? Meghatározása szerint a kombinált, tünetekkel járó remisszió és nyálkahártya-gyógyulás a székletürítési
gyakoriság alpontszám: 0 vagy 1, és az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1. a p < 0,001
b p < 0,05 c Számszerűen szignifikáns (p < 0,001)
d Számszerűen szignifikáns (p < 0,05) e Statisztikailag nem szignifikáns
Az usztekinumab klinikai válaszreakcióra, nyálkahártya-gyógyulásra és klinikai remisszióra gyakorolt
kedvező hatását az indukció és a fenntartó kezelés alatt is megfigyelték, mind az olyan betegeknél,
akiknél sikertelen volt a konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem, mind azoknál, akiknél
sikertelen volt legalább egy, korábbi TNF?-antagonista-kezelés, beleértve azokat a betegeket is, akik
primer non-reszponderek voltak a TNF?-antagonista-kezelésre. Az indukció kedvező hatását is
megfigyelték azoknál a betegeknél, akiknél sikertelen volt legalább egy, korábbi
TNF?-antagonista-kezelés és a vedolizumab, ugyanakkor ebben az alcsoportban a betegek száma
túlságosan alacsony volt ahhoz, hogy definitív következtetéseket lehessen levonni a fenntartó
kezelésnek az ebben a csoportban mutatott kedvező hatására vonatkozóan.
Az usztekinumab-indukcióra reagálók a 16. héten
Azok az usztekinumabbal kezelt betegek, akik a 8. héten nem mutattak válaszreakciót az
UNIFI-I-vizsgálatban, 90 mg usztekinumabot kaptak subcutan a 8. héten (a betegek 36%-a). Ezek
közül a betegek közül a betegek 9%-a, akiket kezdetben a javasolt indukciós dózisra randomizáltak,
klinikai remissziót ért el, és 58%-uk klinikai válaszreakciót ért el a 16. héten.
Az UNFI-I-vizsgálat betegei közül azok, akik nem adtak klinikai válaszreakciót az usztekinumabindukcióra a 8. héten, de reagáltak a 16. héten (157 beteg), beléptek az UNIFI-M-vizsgálat nem
randomizált részébe, és tovább kapták a 8 hetenkénti fenntartó adagolást. Ezek közül a betegek közül a
többségnél (62%) fennmaradt a válaszreakció, és 30%-uk remissziót ért el a 44. héten.
Vizsgálatkiterjesztés
Az UNIFI-vizsgálatban a vizsgálatot 44 hét alatt befejező betegek alkalmasak voltak arra, hogy a
vizsgálat kiterjesztéses szakaszában folytassák a kezelést. A vizsgálat kiterjesztéses szakaszába belépő
és 12 vagy 8 hetenként usztekinumab-kezelést kapó 400 beteg között a tüneti remisszió rendszerint
200 héten keresztül egyaránt fennmaradt azoknál a betegeknél, akiknél sikertelen volt a
konvencionális kezelés (de nem biológiai terápia), és azoknál a betegeknél is, akiknél sikertelen volt a
biológiai terápia, beleértve mind az anti-TNF-, mind a vedolizumab-kezeléseket. Azon betegeknél,
akik 4 éven keresztül usztekinumab-kezelésben részesültek és akiket a teljes Mayo-féle pontszám
alapján értékeltek a fenntartó 200. héten, 74,2% esetében (93-ból 69 betegnél) fennmaradt a
nyálkahártya gyógyulása és 68,3% esetében (60-ból 41 betegnél) fennmaradt a klinikai remisszió.
Ennek a vizsgálatnak a kiterjesztéses szakaszában a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél legfeljebb
4 évig tartó kezeléssel nem azonosítottak új biztonságossági aggályokat.
Endoszkópos normalizálódás
Meghatározása szerint az endoszkópos normalizálódás esetén a Mayo-féle endoszkópos alpontszám 0,
és az UNIFI-I-vizsgálatban már a 8. héten megfigyelték. Az UNIFI-M-vizsgálat 44. hetén az
usztekinumabbal 12 vagy 8 hetenként kezelt betegek sorrendben 24%-ánál és 29%-ánál érték el,
szemben a placebocsoport betegeinek 18%-ával.
Hisztológiai és hiszto-endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás
A szövettani gyógyulást (definíciója szerint neutrophil infiltratio a crypták < 5%-ában, nincs crypta
destrukció, és nincsenek erosiók, fekélyek vagy granulációs szövet) értékelték a 8. héten az
UNIFI-I- és a 44. héten az UNIFI-M-vizsgálatban. A 8. héten, egyszeri intravénás indukciós dózis
után a javasolt dózist kapó betegek csoportjában a betegek lényegesen magasabb aránya ért el
hisztológiai gyógyulást (36%), mint a placebocsoportban lévő betegek (22%). A 44. héten ennek a
hatásnak, a hisztológiai gyógyulásnak a fennmaradását lényegesen több betegnél figyelték meg a
12 hetenkénti (54%) és a 8 hetenkénti (59%) usztekinumab-csoportban, mint a placebocsoportban
(33%).
Meghatározása szerint a hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás kombinált végpont
azokat a betegeket jelzi, akiknél az értékelés szerint egyaránt volt nyálkahártya-gyógyulás és
hisztológiai gyógyulás is a 8. héten az UNIFI-I- és a 44. héten az UNIFI-M-vizsgálatban. A javasolt
adagolásban usztekinumabot kapó betegek a hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás
végpont jelentős javulását mutatták a 8. héten az usztekinumab-csoportban (18%), szemben a
placebocsoporttal (9%). A 44. héten ennek a hatásnak, a hisztológiai és endoszkópos
nyálkahártya-gyógyulásnak a fennmaradását lényegesen több betegnél figyelték meg a 12 hetenkénti
(39%) és a 8 hetenkénti (46%) usztekinumab-csoportban, mint a placebocsoportban (24%).
Az egészségi állapottal összefüggő életminőség
Az egészségi állapottal összefüggő életminőséget a gyulladásos bélbetegség kérdőívvel (Inflammatory
Bowel Disease Questionnaire – IBDQ), az SF-36- és az EuroQoL-5D (EQ-5D) kérdőívekkel
értékelték.
Az UNIFI-I-vizsgálat 8. hetében az usztekinumabot kapó betegeknél a placebót kapókhoz képest az
IBDQ összpontszám, az EQ-5D és az EQ-5D VAS, valamint az SF-36 mentális komponens
összefoglaló pontszám és az SF-36 fizikális komponens összefoglaló pontszám lényegesen nagyobb
mértékű és klinikailag jelentős javulását mutatták ki. Ezek a javulások az usztekinumabbal kezelt
betegeknél 44 héten keresztül fennmaradtak az UNIFI-M-vizsgálatban. Az egészségi állapottal
összefüggő életminőség IBDQ és SF-36 által mért javulása általánosan fennmaradt a vizsgálat
200. hétig történő kiterjesztése alatt.
A placebót kapó betegekhez képest az usztekinumabot kapó betegeknél a munkavégzés
produktivitásának, valamint az aktivitás romlásának lényegesen nagyobb mértékű javulását
tapasztalták a munkavégzés romlásának nagyobb mértékű csökkenésével mérve, illetve a WPAI-GH
(Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire: General Health) kérdőívvel mérve.
Hospitalizáció és a colitis ulcerosával összefüggő műtéti beavatkozások
Az UNIFI-I-vizsgálat 8 hete alatt a colitis ulcerosa betegséggel összefüggésben hospitalizált betegek
aránya lényegesen alacsonyabb volt az usztekinumab javasolt dózisát kapó betegek csoportjában
(1,6%, 5/322), mint a placebocsoport betegeinél (4,4%, 14/319), és colitis ulcerosa betegséggel
összefüggő műtéti beavatkozáson egyetlen beteg sem esett át az usztekinumab javasolt, indukciós
dózisát kapók közül, szemben a placebocsoport betegeinek 0,6%-ával (2/319).
Az UNIFI-M-vizsgálat 44 hete alatt a colitis ulcerosával összefüggő hospitalizáció lényegesen
alacsonyabb számát figyelték meg a kombinált usztekinumab-csoport betegeinél (2,0%, 7/348), mint a
placebocsoport betegeinél (5,7%, 10/175). A 44 hét alatt számszerűen az usztekinumab-csoport
betegei kisebb számban (0,6%, 2/348) estek át a colitis ulcerosával összefüggő műtéti beavatkozáson,
mint a placebocsoport betegei (1,7%, 3/175).
Immunogenitás
Az usztekinumab-kezelés alatt kialakulhatnak usztekinumab-ellenes antitestek, és többségük
neutralizáló. A Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az
usztekinumab-ellenes antitestek kialakulása az usztekinumab fokozott clearance-ével társul. Nem
figyeltek meg csökkent hatásosságot. Nincs nyilvánvaló összefüggés az ustekinumab-ellenes antitestek
jelenléte és az injekció beadásának helyén fellépő reakciók között.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál
halasztást engedélyez az usztekinumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően
Crohn-betegségben és colitis ulcerosában (lásd 4.2 pont, gyermekekgyógyászati alkalmazásra
vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A javasolt intravénás indukciós dózis után az usztekinumab medián szérum csúcskoncentrációját
1 órával az infúzió után figyelték meg, ami 126,1 mikrogramm/ml volt a Crohn-betegségben szenvedő
betegeknél és 127,0 mikrogramm/ml volt a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél.
Eloszlás
Psoriasisos betegeknél egyszeri, intravénás alkalmazást követően a medián eloszlási térfogat (Vz) a
terminális fázisban 57-83 ml/kg között változott.
Biotranszformáció
Az usztekinumab metabolizmusának pontos útja nem ismert.
Elimináció
Psoriasisos betegeknél egyszeri, intravénás alkalmazást követően a medián szisztémás clearance (CL)
1,99-2,34 ml/nap/ttkg között változott. Psoriasisos, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben vagy
colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az usztekinumab medián felezési ideje (t1/2) valamennyi
psoriasis és arthritis psoriatica vizsgálatban körülbelül 3 hét volt, 15 és 32 nap között változva.
Dózislinearitás
Az usztekinumab szisztémás expozíciója (Cmax és AUC) hozzávetőlegesen dózis-arányosan emelkedett
egyszeri, intravénásan alkalmazott, 0,09 mg/ttkg-tól 4,5 mg/ttkg-ig terjedő dózisok után.
Különleges betegcsoportok
Nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok károsodott vese- vagy májfunkciójú betegek
esetén.
Nem végeztek specifikus vizsgálatokat az intravénás usztekinumabbal idősek vagy gyermekek
körében.
A Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az usztekinumab-clearance
variabilitását befolyásolta a testtömeg, a szérumalbuminszint, a CRP, a sikertelen TNFantagonista-kezelési státusz, a nemi hovatartozás, a rassz (ázsiai, illetve nem ázsiai), valamint az
usztekinumab elleni antitest státusz, miközben a testtömeg volt az a fő kovariáns, amely érintette az
eloszlási térfogatot. Ezenkívül Crohn-betegségben a clearance-et befolyásolta a C-reaktív protein, a
sikertelen TNF-antagonista kezelés státusz, valamint a rassz (ázsiai, illetve nem ázsiai). Ezeknek a
kovariánsoknak a megfelelő farmakokinetikai paraméter típusos vagy referencia-értékére gyakorolt
hatása ± 20%-on belül volt, ezért ezeknek a kovariánsoknak az esetén a dózis módosítása nem
indokolt. Az immunmodulátorok egyidejű alkalmazásának nem volt az usztekinumab eloszlásra
gyakorolt, jelentős hatása.
A CYP450-enzimek szabályozása
Az IL-12 vagy az IL-23 CYP450 enzimek szabályozására gyakorolt hatásait egy, humán
hepatocytákon végzett in vitro vizsgálatban értékelték, mely azt mutatta, hogy az IL-12 és/vagy az
IL-23 10 ng/ml-es koncentrációban nem módosította a humán CYP450 enzimek aktivitását (CYP1A2,
2B6, 2C9, 2C19, 2D6 vagy 3A4, lásd 4.5 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Az ismételt dózistoxicitási, fejlődési- és reprodukciós toxicitási vizsgálatokból, beleértve a
biztonságossági farmakológiai értékeléseket, származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy
a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat (pl. szervtoxicitás) nem
várható. Cynomolgus majmokon végzett fejlődési- és reprodukciós toxicitási vizsgálatokban nem
észleltek a hím fertilitási mutatókra gyakorolt nemkívánatos hatásokat, sem fejlődési
rendellenességeket, sem fejlődési toxicitást. Egy IL-12/23 antitestanalógot használva egereknél nem
észleltek a nőstény fertilitási mutatókra gyakorolt nemkívánatos hatásokat.
Állatkísérletekben a dózisszintek körülbelül 45-ször magasabbak voltak, mint a psoriasisos betegeknél
alkalmazandó legmagasabb ekvivalens dózis, és az embereknél észlelt csúcs szérumkoncentráció több
mint 100-szorosát okozták majmokban.
Usztekinumabbal, megfelelő, rágcsáló IL-12/23 p40-re keresztreakciót nem mutató antitest-modellek
hiányában nem végeztek karcinogenicitási vizsgálatokat.
