Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, Közvetlenül ható vírusellenes szerek, ATC kód: J05AX05

Az immunrendszerre hatva, a sejtes immunválaszt befolyásolva növeli a szervezet saját védekezőképességét; ugyanakkor gátolja a vírusok szaporodását is.

Az inozin-dimepranol-acedoben szintetikus purinszármazék, amely immunmodulációs és vírusellenes hatásokkal bír. Ezen hatások abból erednek, hogy in vivo egyértelműen fokozza a szervezet immunválaszát.

Klinikai vizsgálatban kimutatták, hogy az inozin-dimepranol-acedoben javítja a csökkent vagy kórosan működő sejtmediált immunitást egy Th1 típusú válasz kiváltása révén, amely a T-lymphocyták érését és differenciálódását, valamint az indukált lymphoproliferatív válaszok potencírozását indítja el a mitogén vagy antigén által aktivált sejtekben. Hasonlóképpen a gyógyszerről azt is kimutatták, hogy modulálja a T-lymphocyták és a természetes ölő (natural-killer, NK) sejtek citotoxicitását és a CD8+ szuppresszor és a CD4+ helper sejtek funkcióit, valamint növeli az IgG és a komplement felszíni markerek számát. Az inozin-dimepranol-acedoben fokozza az IL-1 és IL-2 citokinek termelését, valamint in vitro növeli az IL-2 receptor expresszióját. In vivo szignifikáns mértékben fokozza az endogén IFN-gamma szekrécióját és csökkenti az IL-4 termelését. Továbbá kimutatták, hogy potencírozza a neutrofil granulocyták, a monocyták és a makrofágok kemotaxisát és fagocitaaktivitását.

In vivo az inozin-dimepranol-acedoben fokozza a lymphocyták csökkent fehérjeszintézisét és transzlációs képességét, ugyanakkor gátolja a virális RNS-szintézist a következő mechanizmusok révén (amelyek mértéke még további vizsgálatokat igényel):
1./ inozin-mediált orotsav beépítése a poliriboszómákba,
2./ a poliadenilsav virális mRNS-hez történő kötődésének gátlása, és
3./ a transzmembrán fehérje komplexek molekuláris reorganizációja történik, amelyek szerepet játszanak a T-sejt specifikus receptor signalling-jában, ami a lymphociták membránon belüli plazmarészecskéin (IMP-n) keresztül zajlanak, és ami közel háromszorosára növeli a membrán sűrűségét.

Az inozin-dimepranol-acedoben in vitro csak nagy koncentrációkban gátolja a cGMP-foszfodiészterázt, ezen koncentrációk az in vivo immunfarmakológiai hatások szempontjából nem vehetők figyelembe.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A gyógyszer két összetevője különböző farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik.

Felszívódás
Emberben a per os alkalmazást követően az inozin-dimepranol-acedoben gyorsan felszívódik az emésztőrendszerből és megjelenik a szisztémás keringésben. Izotóp vizsgálatokban a bevételt követő 8-24 órán belül a vizeletben mért radioaktivitások alapján az N,N-dimetilamino-2-propanol (DIP) és a p-acetamido-benzoesav (PAcBA) összetevők felszívódása gyakorlatilag teljesnek tekinthető. Hasonlóképpen, Rhesus majmoknál történő orális alkalmazást követően a radioaktív izotóppal jelölt DIP és PAcBA összetevők intravénás koncentrációinak 94-100%-a mutatható ki a vizeletben.

Az inozin-dimepranol-acedobenből származó inozin az endogén inozinnal egyezően a purinlebontás útvonalán metabolizálódik. A felszívódás mennyiségi méréséhez a húgysavszintek emelkedését határozzák meg. Orális alkalmazást (tabletta) követően az exogén inozinnak legfeljebb 70%-a ürül a vizelettel húgysav formájában, a fennmaradó hányad a normál metabolitok, azaz xantin és hipoxantin formájában távozik. Embernél a radioaktív izotóppal jelölt gyógyszer nem alkalmas a keletkező inozin felszívódásának mérésére, mivel a radioaktív izotóp a normál purinmetabolizmus útvonalain keresztül később beépülhet a DNS-be, amit állatkísérletes vizsgálatok meg is erősítettek (radioaktivitás megjelent a nukleotid-frakcióban).

Eloszlás
A radioaktív izotóppal jelölt gyógyszert majmoknál alkalmazva a radioaktív izotóp a következő szövetekben volt kimutatható (csökkenő sorrendben): vese, tüdő, máj, szív, lép, here, hasnyálmirigy, agy és vázizomzat.

Biotranszformáció
A készítmény inozin komponense az elimináció során ugyanazon anyagcsere-útvonalra (purinlebontás) kerül, mint az endogén inozin.
Emberben a fő metabolit a DIP esetében az N-oxid, a PAcBA esetében pedig az o-acil-glukuronid.
Embernél 1 gramm izotóppal jelzett inozin-dimepranol-acedoben per os bevételét követően a DIP esetében 3,7 mikrogramm/ml illetve a PAcBA esetében 9,4 mikrogramm/ml plazmakoncentrációkat mértek a bevétel után 2, illetve 4 órával. Humán dózis-tolerancia vizsgálatokban a szérumhúgysav-koncentráció növekedése - mint a gyógyszer eredetű inozin mérésének indirekt markere - nem lineáris, és az 1. és 3. óra között ą10% variabilitást mutat.

Elimináció
4 gramm/nap dózisú inozin-dimepranol-acedoben per os adása mellett, kromatográfiásan mérve a beadott mennyiség 85%-ának megfelelő PAcBA és metabolitjai választódik ki a vizelettel 24 óra alatt. A DIP eliminációs felezési ideje 3,5 óra. A PAcBA eliminációs felezési ideje 50 perc.
Humán vizsgálatok szerint steady-state állapotban minden gramm per os bevett inozin-dimepranol-acedobenből 0,147 gramm húgysav választódik ki a vizelettel 24 óra alatt.

Biohasznosulás/AUC
Orális adagolás mellett a 4. napon elért steady-state állapotnál a PAcBA molekularésznek és metabolitjainak a vizelettel ürülő mennyisége a bevett mennyiségnek legalább 90%-a, a DIP és metabolitjainak vizelettel ürülő mennyisége a bevett adagnak legalább 76%-a volt. A vizelettel ürülő mennyiségek alapján meghatározott "plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC)" a DIP esetében legalább 88%, a PAcBA esetében legalább 77% volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Többváltozós akut, szubakut és krónikus toxikológiai vizsgálatokban egereknél, patkányoknál, kutyáknál, macskáknál és majmoknál az inozin-dimepranol-acedoben napi 1500 mg/ttkg adagok mellett csekély toxicitást mutatott. A legkisebb akut orális LD50 érték a maximális terápiás adag, azaz 100 mg/ttkg/nap ötvenszerese.

Egereknél és patkányoknál végzett hosszú távú toxikológiai vizsgálatokban nem észleltek karcinogenitásra utaló jeleket.

Standard mutagenitási vizsgálatokban egereknél és patkányoknál végzett in vivo vizsgálatokban és a humán keringő lymphocytákban végzett in vitro vizsgálatokban nem tapasztaltak mutagén hatásra utaló eltérést.

A maximális javasolt humán terápiás dózis (100 mg/ttkg/nap) legfeljebb húszszorosának megfelelő adagokkal - folyamatos parenteralis alkalmazás mellett - egereknél, patkányoknál és nyulaknál végzett vizsgálatokban nem észleltek perinatális toxicitást, embryotoxicitást, teratogenitást vagy a reprodukciós funkciók károsodását (lásd 4.6 pont).