Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció (injekció). Tiszta, színtelen-halványsárga, látható részecskéktől mentes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóStada Arzneimittel AG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Uzpruvo 45 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 45 mg usztekinumabot tartalmaz 0,5 ml koncentrátumot tartalmazó előretöltött fecskendőnként. Uzpruvo 90 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 90 mg usztekinumabot tartalmaz 1 ml koncentrátumot tartalmazó előretöltött fecskendőnként. Az usztekinumab egér myeloma sejtvonalban, rekombináns DNS-technológiával előállított, interleukin- (IL) 12/23-mal szembeni, teljes mértékben humán IgG1? monoklonális antitest. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása hisztidin hisztidin-monohidroklorid poliszorbát 80 szacharóz injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Plakkos psoriasis Az Uzpruvo közepes fokú vagy súlyos plakkos psoriasis kezelésére javasolt felnőtteknek, akik más szisztémás terápiákra - beleértve a ciklosporint, metotrexátot (MTX) vagy PUVA-t (psoralen és ultraibolya A) - nem reagáltak vagy akiknél az ellenjavallt vagy akik azt nem tolerálják (lásd 5.1 pont). Gyermekek és serdülők plakkos psoriasisa Az Uzpruvo közepes fokú vagy súlyos plakkos psoriasis kezelésére javallott olyan 6 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél, akiknél a betegség más, szisztémás terápiával vagy fototerápiával nem kontrollálható megfelelően, vagy akik nem tolerálják azokat (lásd 5.1 pont). Arthritis psoriatica (PsA) Az Uzpruvo önmagában vagy MTX-tal kombinációban aktív arthritis psoriatica kezelésére javallott felnőtt betegeknél, amikor egy előző, nem biológiai, betegséget befolyásoló rheumaellenes szerrel (disease-modifying anti-rheumatic drug; DMARD) végzett terápiára adott válasz elégtelen volt (lásd 5.1 pont). Crohn-betegség Az Uzpruvo olyan, közepesen súlyos, súlyos, aktív Crohn-betegségben szenvedő betegek kezelésére javallott, akik vagy inadekvát válaszreakciót adtak a konvencionális kezelésére vagy egy TNF?-antagonistára, vagy megszűnt az ezekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre, vagy ezek a kezelések esetükben orvosilag ellenjavalltak. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az Uzpruvo alkalmazása az Uzpruvo indikációinak megfelelő betegségek diagnózisában és kezelésében jártas orvosok irányítása és felügyelete mellett javasolt. Adagolás Az Uzpruvo csak 45 mg-os és 90 mg-os oldatos injekció formájában kerül forglomba, előretöltött fecskendőben, subcutan alkalmazásra. Intravénás alkalmazáshoz, valamint 45 mg-nál kisebb dózisok subcutan beadásához egyéb usztekinumab készítményeket kell alkalmazni. Plakkos psoriasis Az Uzpruvo ajánlott adagolása szerint a kezdő dózis 45 mg subcutan adva, melyet egy 45 mg-os dózis követ 4 héttel később, majd 12 hetente. Azoknál a betegeknél, akik a kezelés 28. hetéig nem reagáltak, megfontolandó a kezelés abbahagyása. 100 kg-ot meghaladó testtömegű betegek A 100 kg-ot meghaladó testtömegű betegek kezdő dózisa 90 mg subcutan adva, melyet egy 90 mg-os dózis követ 4 héttel később, majd 12 hetente. Ezeknél a betegeknél a 45 mg-os dózis is hatásosnak bizonyult. Mindamellett 90 mg nagyobb hatásosságot eredményezett (lásd 5.1 pont, 4. táblázat). Arthritis psoriatica (PsA) Az Uzpruvo ajánlott adagolása szerint a kezdő dózis 45 mg subcutan adva, melyet egy 45 mg-os dózis követ 4 héttel később, majd 12 hetente. Alternatívaként a 100 kg-ot meghaladó testtömegű betegeknél 90 mg alkalmazható. Azoknál a betegeknél, akik a kezelés 28. hetéig nem reagáltak, megfontolandó a kezelés abbahagyása. Idősek (? 65 év) Nincs szükség a dózis módosítására időseknél (lásd 4.4 pont). Vese- és májkárosodás Az Uzpruvo-t nem vizsgálták ezekben a betegcsoportokban. Adagolási ajánlások nem tehetők. Gyermekek és serdülők Az Uzpruvo biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb, psoriasisban szenvedő gyermekek és 18 évesnél fiatalabb, arthritis psoriaticában szenvedő gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Gyermekek és serdülők plakkos psoriasisa (6 éves és idősebb betegek) Az Uzpruvo testtömegen alapuló javasolt dózisa alább kerül bemutatásra (1. táblázat). Az Uzpruvo-t a 0. és a 4. héten, majd azt követően 12 hetente kell alkalmazni. 1. táblázat Az Uzpruvo javasolt dózisa gyermekgyógyászati psoriasisban A testtömeg az adagolás időpontjában Javasolt dózis < 60 kg - ? 60 - ? 100 kg 45 mg > 100 kg 90 mg Az Uzpruvo esetében nincs olyan adagolási forma, amely lehetővé tenné a 60 kg alatti testtömegű gyermekek és serdülők számára a testtömeg alapján történő adagolást. Az Uzpruvo csak 45 mg-os és 90 mg-os oldatos injekció formájában, előretöltött fecskendőben kerül forgalomba. Így nem lehetséges az Uzpruvo alkalmazása olyan betegeknél, akiknek a teljes 45 mg-os dózisnál kevesebbre van szükségük. Ha alternatív adagolásra van szükség, helyette egyéb, testtömegalapú adagolást is lehetővé tevő, injekciós üvegben kapható 45 mg-os usztekinumab oldatos injekciót kell alkalmazni. A kezelés abbahagyása mérlegelendő azoknál a betegeknél, akik a legfeljebb 28 hetes kezelés alatt nem mutattak válaszreakciót. Crohn-betegség Az Uzpruvo csak subcutan alkalmazásra szolgáló előretöltött fecskendőben kerül forgalomba. Mivel a CD kezelését intravénás infúzióval kell megkezdeni, az első intravénás dózishoz egy másik usztekinumab készítményt kell alkalmazni (130 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz). Az Uzpruvo 90 mg első subcutan beadásának az intravénás dózis után, a 8. héten kell megtörténnie. Ezt követően 12 hetenkénti adagolás javasolt. Azok a betegek, akik nem mutattak adekvát válaszreakciót az első subcutan dózist követő 8. héten, ebben az időpontban kaphatnak egy második subcutan dózisist (lásd 5.1 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél a 12 hetenkénti adagolás mellett megszűnik a válaszreakció, hasznos lehet az adagolási gyakoriság 8 hetenkéntire történő növelése (lásd 5.1 és 5.2 pont). A betegek ezt követően - a klinikai megítélésnek megfelelően - 8 hetenként vagy 12 hetenként kaphatják a dózist (lásd 5.1 pont). A kezelés abbahagyása mérlegelendő azoknál a betegeknél, akik 16 héttel az intravénás indukciós dózis után, vagy a 8 hetenkénti fenntartó adagolásra történő átállítás után 16 héttel nem mutatnak a kedvező terápiás hatásra utaló bizonyítékot. Az Uzpruvo-kezelés alatt az immunmodulátorok és/vagy kortikoszteroidok adása folytatható. Azoknál a betegeknél, akik reagáltak az Uzpruvo-kezelésre, a kortikoszteroidok dózisa csökkenthető vagy adagolásuk abbahagyható, a kezelési standardnak megfelelően. Ha Crohn-betegségben a kezelés megszakításra kerül, a kezelés 8 hetenkénti subcutan adagolással történő újrekezdése biztonságos és hatásos. Idősek (? 65 év) Időseknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 4.4 pont). Vese- és májkárosodás Az usztekinumabot ezekben a betegpopulációkban specifikusan nem vizsgálták. Az adagolásra vonatkozó ajánlás nem adható. Gyermekek és serdülők A Crohn-betegség kezelésére alkalmazott usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az Uzpruvo 45 mg és 90 mg előretöltött fecskendők kizárólag subcutan injekcióként adhatók. Ha lehetséges, az injekció beadásának helyeként a bőr psoriasisos területeit kerülni kell. Amennyiben az orvos alkalmasnak találja, a subcutan injekciós technika megfelelő oktatása után a betegek vagy a gondozóik is beadhatják az Uzpruvo injekciót. Azonban az orvosnak a betegek megfelelő követéséről gondoskodni kell. A betegeket vagy a gondozóikat meg kell tanítani arra, hogy a betegtájékoztató utasításainak megfelelően az Uzpruvo felírt mennyiségét injektálják be maguknak. Az alkalmazásra vonatkozó részletes utasítások a betegtájékoztatóban találhatók. Az elkészítésre vonatkozó további utasításokat és a kezeléssel kapcsolatos különleges óvintézkedéseket lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Klinikailag jelentős, aktív fertőzés (pl. aktív tuberculosis; lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai gyógyszerek könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tétel számát egyértelműen kell dokumentálni. Fertőzések Az usztekinumab potenciálisan növelheti a fertőzések kockázatát és reaktiválhat látens fertőzéseket. Klinikai vizsgálatok és egy, a forgalombahozatalt követően psoriasisos betegekkel végzett obszervációs vizsgálat során, az usztekinumabot kapó betegeknél súlyos bakteriális-, gombás- és vírusfertőzéseket figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Az usztekinumabbal kezelt betegeknél opportunista fertőzésekről, köztük a tuberculosis reaktiválódásáról, egyéb opportunista bakteriális fertőzésekről (például atípusos mycobacterialis fertőzésről, a listeria okozta meningitisről, a legionella-pneumoniáról és nocardiosisról), opportunista gombás fertőzésekről, opportunista vírusfertőzésekről (például herpes simplex 2-encephalitisről) és parazitafertőzésekről (például az ocularis toxoplasmosisról) számoltak be. Óvatosság szükséges, ha az Uzpruvo használatát olyan betegek esetén mérlegelik, akik krónikus fertőzésben szenvednek vagy akiknek anamnézisében visszatérő fertőzés szerepel (lásd 4.3 pont). Az Uzpruvo-kezelés megkezdése előtt a betegeket ki kell vizsgálni, hogy van-e tuberculosis fertőzésük. Az Uzpruvo-t nem szabad aktív tuberculosisos betegeknek adni (lásd 4.3 pont). Az Uzpruvo alkalmazása előtt meg kell kezdeni a látens tuberculosis-fertőzés kezelését. Az Uzpruvo-kezelés előtt a tuberculosis elleni terápia ugyancsak megfontolandó olyan betegeknél, akiknek anamnézisében a látens vagy aktív tuberculosis megfelelő kezelése nem igazolható. Az Uzpruvo-t kapó betegeket - a kezelés alatt és után - szoros megfigyelés alatt kell tartani az aktív tuberculosis okozta jelek és tünetek esetleges megjelenése miatt. A betegeket meg kell tanítani arra, hogy forduljanak orvoshoz, ha fertőzésre utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek. Amennyiben egy betegnél súlyos fertőzés alakul ki, a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani, és az Uzpruvo-t a fertőzés megszűnéséig nem szabad adni. Rosszindulatú daganatok Az immunszuppresszánsok, mint az usztekinumab is potenciálisan növelik a rosszindulatú daganat kockázatát. Néhány betegnél, akik klinikai vizsgálatok és egy, a forgalombahozatalt követően psoriasisos betegekkel végzett obszervációs vizsgálat során usztekinumabot kaptak, bőrt és nem bőrt érintő rosszindulatú daganatok alakultak ki (lásd 4.8 pont). A malignitások kockázata magasabb lehet azoknál a psoriasisos betegeknél, akiket a betegségük lefolyása alatt más biológiai gyógyszerekkel kezeltek. Nem végeztek vizsgálatokat olyan betegekkel, akiknek anamnézisében rosszindulatú daganat szerepelt, illetve nem folytatták a vizsgálatot olyan betegekkel, akiknél az usztekinumab kezelés során rosszindulatú daganat alakult ki. Így ezeknél a betegeknél óvatosság szükséges az Uzpruvo használatának mérlegelésekor. Minden betegnél monitorozni kell a nem melanoma bőrrák megjelenését, különös tekintettel azokra, akik 60 évnél idősebbek, akiknek az anamnézisében hosszú távú immunszuppresszív terápia vagy PUVA-kezelés szerepel (lásd 4.8 pont). Szisztémás és légzőrendszeri túlérzékenységi reakciók Szisztémás A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során súlyos túlérzékenységi reakciókról számoltak be, egyes esetekben néhány nappal a kezelés után. Anaphylaxia és angiooedema alakult ki. Ha anafilaxiás vagy más, súlyos túlérzékenységi reakció jelentkezik, megfelelő kezelést kell kezdeni és az Uzpruvo alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.8 pont). Légzőrendszeri Allergiás alveolitis, eosinophil pneumonia és nem fertőzéses eredetű, organizáló pneumonia eseteiről számoltak be az usztekinumab engedélyezését követően végzett alkalmazás során. A klinikai megjelenés köhögés, dyspnoe és interstitialis infiltrátumok voltak, 1-3 dózist követően. A súlyos kimenetelű esetek között légzési elégtelenség és elhúzódó hospitalizáció volt. Javulásról számoltak be az usztekinumab-kezelés megszakítását, és néhány esetben kortikoszteroid alkalmazást követően is. Ha a fertőzés ki van zárva, és a diagnózis igazolt, az usztekinumabot abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell alkalmazni (lásd 4.8 pont). Cardiovascularis események Egy, a forgalombahozatalt követően végzett obszervációs vizsgálat során, az usztekinumabbal kezelt psoriasisos betegeknél cardiovascularis eseményeket, köztük myocardialis infarctust és cerebrovascularis történést figyeltek meg. Az usztekinumab kezelés alatt a cardiovascularis betegségek kockázati tényezőit rendszeresen értékelni kell. Védőoltások Élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó védőoltások (mint pl. Bacillus Calmette-Guérin [BCG]) Uzpruvo-val egyidejűleg nem adhatók. Nem végeztek specifikus vizsgálatokat olyan betegek körében, akik nemrégiben élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó oltást kaptak. Usztekinumabot kapó betegek esetén nem állnak rendelkezésre adatok a fertőzések élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal való szekunder transzmisszióját illetően. Élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó védőoltás adása előtt az Uzpruvo-kezelést az utolsó dózist követően legalább 15 hétre fel kell függeszteni, és leghamarabb 2 héttel a védőoltás beadása után lehet folytatni. A felíróknak tanulmányozniuk kell az adott védőoltás alkalmazási előírásában az oltás beadása utáni, immunszuppresszív gyógyszerek egyidejű alkalmazására vonatkozó kiegészítő információt és ajánlást. Az in utero usztekinumab-expozíciónak kitett csecsemőknek nem javasolt élő kórokozót tartalmazó védőoltás (mint például a BCG-oltás) adása a születést követő 6 hónapban vagy amíg a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje kimutathatatlanná nem válik (lásd 4.5 és 4.6 pont). Ha az élő kórokozót tartalmazó védőoltásnak egyértelműen kedvező klinikai hatása van az adott csecsemőnél, akkor annak korábbi időpontban történő beadása mérlegelhető, ha a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje már kimutathatatlanná vált. Uzpruvo-t kapó betegek egyidejűleg kaphatnak inaktivált vagy elölt kórokozókat tartalmazó védőoltásokat. A hosszú távú Uzpruvo-kezelés nem nyomja el a pneumococcus poliszacharid vagy tetanusz vakcinákra adott humorális immunválaszt (lásd 5.1 pont). Egyidejű immunszuppresszív terápia Psoriasis vizsgálatokban az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát immunszuppresszánsokkal kombinációban - beleértve a biológiai hatóanyagokat vagy a fototerápiát - nem értékelték. Arthritis psoriatica vizsgálatokban nem tűnt úgy, hogy a MTX egyidejű alkalmazása befolyásolná az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát. A Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett vizsgálatokban úgy tűnt, hogy az immunszuppresszánsok vagy kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása nem befolyásolta az usztekinumab biztonságosságát vagy hatásosságát. Óvatosság szükséges más immunszuppresszánsok és az Uzpruvo egyidejű használatának mérlegelésekor vagy egy másik immunszuppresszív biológiai gyógyszerről való átállítás során (lásd 4.5 pont). Immunterápia Az usztekinumabot nem értékelték olyan betegeknél, akik allergia elleni immunterápiát kaptak. Nem ismert, hogy az usztekinumab befolyásolhatja-e az allergia elleni immunterápiát. Súlyos bőrjelenségek Psoriasisban szenvedő betegeknél usztekinumab kezelést követően exfoliatív dermatitist jelentettek (lásd 4.8 pont). Plakkos psoriasisban szenvedő beteknél erythroderma psoriatica fejlődhet ki, a tünetek klinikailag megkülönböztethetetlenek lehetnek az exfoliatív dermatitistől, a betegséggel együtt járó állapottól. A beteg psoriasisának ellenőrzésekor a kezelőorvosnak figyelnie kell az erythoderma psoriatica vagy az exfoliatív dermatitis tüneteit. Ezeknek a tüneteknek a megjelenésekor megfelelő kezelést kell alkalmazni. Amennyiben gyógyszer okozta reakciót feltételeznek, az Uzpruvo-kezelést abba kell hagyni. Lupusszal társuló elváltozások Lupusszal társuló elváltozások eseteiről számoltak be az usztekinumabbal kezelt betegeknél, beleértve a cutan lupus erythematosust és a lupus-szerű szindrómát is. Ha bőrléziók jelentkeznek, különösen a bőr napfénynek kitett területein, vagy arthralgia kíséri, a betegnek azonnal orvosi segítséget kell kérnie. Ha a lupusszal társuló elváltozások diagnózisát megerősítik, az usztekinumab alkalmazását abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Idősek A klinikai vizsgálatokban az engedélyezett indikációkban usztekinumabot kapó 65 éves és idősebb betegeknél a fiatalabb betegekhez képest nem tapasztaltak számottevő különbséget a hatásosságban vagy biztonságosságban, mindazonáltal a 65 éves és idősebb betegek száma nem elégséges annak megállapításához, hogy ők másképpen reagálnának, mint a fiatalabb betegek. Mivel idős populációban a fertőzések előfordulási gyakorisága általában magasabb, idősek kezelésekor óvatosan kell használni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Uzpruvo nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Klinikai vizsgálatokban legfeljebb 6 mg/ttkg-os, egyszeri dózisokat dózislimitáló toxicitás nélkül alkalmaztak intravénásan. Túladagolás esetén a beteget - a mellékhatások okozta bármilyen jel vagy tünet kialakulása miatt - ajánlott megfigyelni és adott esetben azonnali, megfelelő tüneti kezelésben részesíteni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Élő kórokozót tartalmazó oltóanyag nem adható az Uzpruvo-val egyidejűleg (lásd 4.4 pont). Az in utero usztekinumab-expozíciónak kitett csecsemőknek nem javasolt élő kórokozót tartalmazó védőoltás (mint például a BCG-oltás) adása a születést követő 6 hónapban,vagy amíg a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje kimutathatatlanná nem válik (lásd 4.4 és 4.6 pont). Ha az élő kórokozót tartalmazó védőoltásnak egyértelműen kedvező klinikai hatása van az adott csecsemőnél, akkor annak korábbi időpontban történő beadása mérlegelhető, ha a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje már kimutathatatlanná vált. Humán interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A III. fázisú vizsgálatok populációs farmakokinetikai analíziseinek során vizsgálták a psoriasisos betegeknél egyidejűleg leggyakrabban használt gyógyszereknek (beleértve a paracetamolt, ibuprofent, acetilszalicilsavat, metformint, atorvasztatint, levotiroxint) az usztekinumab farmakokinetikájára gyakorolt hatását. Ezen egyidejűleg adott gyógyszerekkel való interakcióra nem utalt semmi. Ezen analízis alapjául az szolgált, hogy legalább 100 beteget (a vizsgált populáció > 5%-a) kezeltek egyidejűleg ezekkel a gyógyszerekkel a vizsgálat időtartamának legalább 90%-ában. Az arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az egyidejűleg alkalmazott MTX, NSAID-ok, 6-merkaptopurin, azatioprin és orális kortikoszteroidok vagy az arthritis psoriaticában vagy Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az anti-TNF? hatóanyagok korábbi expozíciója vagy biológiai gyógyszerek (azaz anti-TNF? szerek és/vagy vedolizumab) korábbi alkalmazása a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél nem volt hatással az usztekinumab farmakokinetikájára. Egy in vitro vizsgálat eredményei alapján a dózis módosítására nincs szükség olyan betegeknél, akik egyidejűleg CYP450-szubsztrátokat kapnak (lásd 5.2 pont). Psoriasis-vizsgálatokban az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát más immunszuppresszánsokkal kombinációban - beleértve a biológiai hatóanyagokat vagy a fototerápiát - nem értékelték. Arthritis psoriatica vizsgálatokban a MTX egyidejű alkalmazása nem mutatta, hogy befolyásolná az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát. A Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett vizsgálatokban úgy tűnt, hogy az immunszuppresszánsok vagy kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása nem befolyásolta az usztekinumab biztonságosságát vagy hatásosságát (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az usztekinumabbal felnőttkori psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett klinikai vizsgálatok kontrollos részeiben a leggyakoribb mellékhatás (> 5%) a nasopharyngitis és fejfájás volt. A legtöbbet enyhének tekintették, és nem tette szükségessé a vizsgálati kezelés megszakítását. Az usztekinumabbal kapcsolatban jelentett, legsúlyosabb mellékhatás a súlyos túlérzékenységi reakciók voltak, beleértve az anaphylaxiát is (lásd 4.4 pont). Az általános biztonságossági profil a psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegeknél hasonló volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alább ismertetett biztonságossági adatok 14, II fázisú és III fázisú, 6709, usztekinumabot kapott (4135 psoriasisban és/vagy arthritis psoriaticában, 1749 Crohn-betegségben szenvedő, és 825, colitis ulcerosában szenvedő beteg), felnőtt betegen végzett vizsgálatból származnak. Ebbe beletartoznak a legalább 6 hónapos vagy 1 éves klinikai vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos periódusaiban történt usztekinumab-expozíciók (4577 psoriasisban, arthritis psoriaticában, 3253 Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő beteg), és a legalább 4 vagy 5 éves expozíciók is (sorrendben 1482 és 838 psoriasisban szenvedő beteg). A felnőttkori psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett klinikai vizsgálatokból származó, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján jelentett mellékhatásokat a 2. táblázat sorolja fel. A mellékhatások szervrendszerenként és gyakoriság szerint vannak csoportosítva a következő megállapodás szerint: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 2. táblázat A mellékhatások felsorolása Szervrendszer Gyakoriság: mellékhatás Fertőző betegségek és Gyakori: felső légúti fertőzés, nasopharyngitis, sinusitis parazitafertőzések Nem gyakori: cellulitis, fogak fertőzései, herpes zoster, alsó légúti fertőzés, vírusos felső légúti fertőzés, vulvovaginalis mycoticus infekció Immunrendszeri betegségek és Nem gyakori: túlérzékenységi reakciók (beleértve a tünetek bőrkiütést, urticariát) Ritka: súlyos túlérzékenységi reakciók (beleértve az anaphylaxiát és angiooedemát) Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: depresszió Idegrendszeri betegségek és Gyakori: szédülés, fejfájás tünetek Nem gyakori: facialis paresis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: Nem gyakori: Ritka: oropharyngealis fájdalom orrdugulás allergiás alveolitis, eosinophil pneumonia Nagyon ritka: organizáló pneumonia* Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: hasmenés, hányinger, hányás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: Nem gyakori: viszketés psoriasis pustulosa, bőrhámlás, acne Ritka: exfoliatív dermatitis, hypersensitiv vasculitis Nagyon ritka: erythematosus bullosus pemphigoid, cutan lupus A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: Nagyon ritka: hátfájdalom, myalgia, arthralgia lupus-szerű szindróma Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: Nem gyakori: fáradtság, az injekció helyén fellépő erythema, fájdalom az injekció helyén az injekció helyén fellépő reakciók (beleértve a vérzést, véraláfutást, indurációt duzzanatot és viszketést), gyengeség Lásd 4.4 pont, Szisztémás és légzőrendszeri túlérzékenységi reakciók. Kiválasztott mellékhatások leírása Fertőzések Psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegek placebokontrollos vizsgálataiban a fertőzés vagy súlyos fertőzés aránya hasonló volt az usztekinumabbal, illetve a placebóval kezelt betegek körében. Ezeknek a klinikai vizsgálatoknak a placebokontrollos szakaszában a fertőzés aránya 1,36 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél, illetve 1,34 a placebóval kezelt betegeknél. Súlyos fertőzések 0,03 utánkövetési betegévenkénti gyakorisági aránnyal fordultak elő az usztekinumabbal kezelt betegeknél (30 súlyos fertőzés 930 utánkövetési betegévenként) illetve 0,03 gyakorisággal a placebóval kezelt betegeknél (15 súlyos fertőzés 434 utánkövetési betegévenként) (lásd 4.4 pont). A psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett klinikai vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos időszakaiban, melyek 11 581 betegévnyi expozíciót jelentenek, 6709 beteg esetében az átlagos utánkövetés 1,0 év volt; 1,1 év psoriasissal járó betegségben végzett vizsgálatok esetében, 0,6 év Crohn-betegségben végzett vizsgálatokban és 1,0 év a colitis ulcerosában végzett vizsgálatokban. A fertőzés aránya 0,91 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél és a súlyos fertőzések - beleértve a pneumoniát, analis abscessust, cellulitist, diverticulitist, gastroenteritist és vírusfertőzéseket - aránya 0,02 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (199 súlyos fertőzés 11 581 utánkövetési betegévenként). Klinikai vizsgálatokban az egyidejűleg izoniaziddal kezelt, látens tuberculosisban szenvedő betegeknél nem alakult ki tuberculosis. Rosszindulatú daganatok A psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett klinikai vizsgálatok placebokontrollos szakaszában a rosszindulatú daganatok, kivéve a nem melanoma bőrrákot, incidenciája 0,11/100 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (1 beteg 929 utánkövetési betegévenként) szemben a placebóval kezelt betegekre vonatkozó 0,23-os értékkel (1 beteg 434 utánkövetési betegévenként). A nem melanoma bőrrák incidenciája 0,43/100 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (4 beteg 929 utánkövetési betegévenként) szemben a placebóval kezelt betegekre vonatkozó 0,46-os értékkel (2 beteg 433 utánkövetési betegévenként). A psoriasisban, és arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett klinikai vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos időszakaiban, melyek 11 561 betegévnyi expozíciót jelentenek, 6709 beteg esetében a medián utánkövetés 1,0 év volt; 1,1 év a psoriasissal járó betegségben végzett vizsgálatok esetében, 0,6 év a Crohn-betegségben végzett vizsgálatokban, és 1,0 év a colitis ulcerosában végzett vizsgálatokban. 11 561 utánkövetési betegév alatt a nem melanoma bőrrákokat kivéve, 62 esetben rosszindulatú megbetegedéseket jelentettek (az incidencia értéke 0,54/100 utánkövetési betegév az usztekinumabbal kezelt betegeknél). Az usztekinumabbal kezelt betegek esetén jelentett rosszindulatú megbetegedések incidenciája összevethető volt az átlag populációban várt értékkel (standardizált incidencia arány = 0,93 [95%-os konfidencia intervallum: 0,71; 1,20] életkorra, nemre és rasszra korrigálva). A leggyakrabban megfigyelt rosszindulatú megbetegedések, kivéve a nem melanoma bőrrákot, a prosztatarák, a colorectalis carcinoma, a melanoma és az emlőcarcinoma volt. A nem melanoma bőrrák incidenciája 0,49/100 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (56 beteg 11 545 utánkövetési betegévből). A bazálsejtes vs. a pikkelysejtes bőrrákban szenvedő betegek aránya (3:1) összevethető az átlagos populációban várt aránnyal (lásd 4.4 pont). Túlérzékenységi reakciók Az usztekinumab psoriasis és arthritis psoriatica klinikai vizsgálatainak kontrollos és nem kontrollos időszakai alatt kiütést és csalánkiütést figyeltek meg, mindkettőt a betegek < 1%-ánál (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők 6 éves és idősebb, plakkos psoriasisban szenvedő gyermekek és serdülők Az usztekinumab biztonságosságát két III. fázisú vizsgálatban vizsgálták, közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Az első vizsgálatot 110, 12-17 éves, legfeljebb 60 hétig kezelt beteggel végezték, és a második vizsgálatot 44, 6-11 éves, legfeljebb 56 hétig kezelt beteggel végezték. Általánosságban az ebben a két, akár 1 éves biztonságossági adatokkal rendelkező vizsgálatban jelentett nemkívánatos események hasonlóak voltak a plakkos psoriasisban szenvedő felnőttekkel végzett korábbi vizsgálatokban észleltekhez. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, interleukin-gátlók, ATC-kód: L04AC05 Az Uzpruvo egy biohasonló gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu) érhető el. Hatásmechanizmus Az usztekinumab egy teljesen humán IgG1? monoklonális antitest, mely specificitással kötődik az interleukin (IL)-12 és IL-23 humán citokinek közös p40 fehérje-alegységéhez. Az usztekinumab gátolja a humán IL-12 és IL-23 bioaktivitását, megakadályozva a p40 kötődését az immunsejtek felületén expresszálódott IL-12Rß1 receptorfehérjéhez. Az usztekinumab nem képes kötődni az IL-12-höz vagy IL-23-hoz, ha az már kötődött az IL-12Rß1 sejtfelszíni receptorokhoz. Így nem valószínű, hogy az usztekinumab hozzájárul az IL-12-t tartalmazó sejtek és/vagy IL-23-receptorok komplement- vagy antitest-mediált citotoxicitásához. Az IL-12 és IL-23 heterodimer citokineket az aktivált antigén prezentáló sejtek, mint pl. a makrofágok és a dendritikus sejtek, választják ki, és mindkét citokin részt vesz immunfunkciókban. Az IL-12 serkenti a natural killer (NK) sejteket, és ösztönzi a CD4+T-sejtek T helper 1 (th1) fenotípussá való differenciálódását, az IL-23 a T helper 17-(Th17) útvonalat indukálja. Mindazonáltal az IL-12 és IL-23 rendellenes szabályozása immun mediált betegségekkel társul, mint például a psoriasis, az arthritis psoriatica és a Crohn-betegség. Az IL-12 és IL-23 közös p40 alegységéhez kötődve az usztekinumab psoriasisban, arthritis psoriaticában és Crohn-betegségben a Th1- és Th17-citokinútvonalak megszakításán keresztül kifejtheti klinikai hatásait, melyek központi helyet foglalnak el ezen betegségek pathológiájában. A Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az usztekinumab-kezelés a gyulladásos markerek, köztük a C-reaktív protein (CRP) és a faecalis calprotectin indukciós fázis alatti csökkenését eredményezte, ami aztán a fenntartó fázis alatt is fennmaradt. A CRP-t a vizsgálat kiterjesztése során értékelték, és a fenntartó fázis során megfigyelt csökkenések általában a 252. hétig fennmaradtak. Immunizálás A Psoriasis Vizsgálat 2 (PHOENIX 2) hosszú távú kiterjesztése alatt, az usztekinumabbal legalább 3,5 évig kezelt felnőtt betegek a nem szisztémásan kezelt psoriasisos kontrollcsoporttal azonos antitest-választ mutattak mind a pneumococcus poliszacharid, mind a tetanus vakcinákra. A felnőtt betegek azonos arányában alakult ki protektív pneumococcus- és tetanusz-ellenes antitest-szint, és az antitest-titerek azonosak voltak az usztekinumabbal kezelt és a kontroll betegeknél. Klinikai hatásosság Plakkos psoriasis (felnőttek) Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, 1996 betegen értékelték közepes fokú vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő olyan betegek körében, akiket fototerápiára vagy szisztémás terápiára jelöltek. Továbbá egy randomizált, az értékelő számára vak, aktív kontrollos vizsgálatban összehasonlították az usztekinumabot az etanercepttel olyan, közepes fokú vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél, akik ciklosporinra, MTX-ra vagy PUVA-ra adott reakciója nem volt kielégítő, illetve akik ezeket a gyógyszereket nem tolerálták vagy akiknél azok ellenjavalltak voltak. Az 1. számú Psoriasis Vizsgálat (PHOENIX 1) 766 beteget értékelt. Ezen betegek 53%-a vagy nem reagált más szisztémás terápiára, vagy nem tolerálta azt, vagy az számukra ellenjavallt volt. Az usztekinumab-kezelésre randomizált betegek 45 mg-os vagy 90 mg-os dózist kaptak a 0. és a 4. héten, ezt követően ugyanazt a dózist 12 hetente. A 0. és 4. hétre placebokezelésre randomizált betegeket keresztezve átállították úgy, hogy a 12. és 16. héten, majd ezt követően 12 hetente usztekinumabot kapjanak (45 mg vagy 90 mg). Az eredetileg usztekinumab-kezelésre randomizált betegeket, akik elérték a Psoriasis terület és súlyossági index (Psoriasis Area and Severity Index - PASI) szerinti 75-ös választ (legalább 75%-os PASI-javulás a kiindulási állapothoz képest) a 28. és a 40. héten is újrarandomizálták, hogy 12 hetente usztekinumabot vagy placebót kapjanak (azaz a terápia megvonása). A 40. héten placebokezelésre újrarandomizált betegeknél újrakezdték az usztekinumabot az eredeti adagolási sémával, amennyiben a 40. heti PASI-javulásuk legalább 50%-os csökkenését tapasztalták. A vizsgálati kezelés első alkalmazásától kezdve minden beteget 76 hétig követtek. A 2. számú Psoriasis Vizsgálat (PHOENIX 2) 1230 beteget értékelt. Ezen betegek 61%-a vagy nem reagált más szisztémás terápiára, vagy nem tolerálta azt, vagy az számára ellenjavallt volt. Az usztekinumab-kezelésre randomizált betegek 45 mg vagy 90 mg-os dózist kaptak a 0. és a 4. héten, majd egy további dózist a 16. héten. A 0. és 4. hétre placebokezelésre randomizált betegeket keresztezve átállították úgy, hogy a 12. és 16. héten usztekinumabot kapjanak (45 mg vagy 90 mg). A vizsgálati kezelés első alkalmazásától kezdve minden beteget 52 hétig követtek. A 3. számú Psoriasis Vizsgálat (ACCEPT) 903, olyan közepes fokú vagy súlyos psoriasisos beteget értékelt, akik más szisztémás terápiára nem reagáltak megfelelően, vagy nem tolerálták azt, vagy akiknél az ellenjavallt volt, továbbá összehasonlították az usztekinumab és az etanercept hatásosságát, valamint értékelték az usztekinumab és az etanercept biztonságosságát. A vizsgálat 12 hetes, aktív kontrollos szakaszában a betegeket etanercept-kezelésre (50 mg hetente kétszer), illetve a 0. és 4. héten adott 45 mg vagy 90 mg usztekinumabra randomizálták. Az 1. és 2. számú Psoriasis Vizsgálatban a betegség jellemzői a vizsgálat megkezdésekor általában minden terápiás csoportban megegyeztek: a medián kiindulási PASI-érték 17-18 közötti, a medián kiindulási testfelület (Body Surface Area - BSA) ? 20 és a medián Bőrgyógyászati életminőségi index (Dermatology Life Quality Index - DLQI) 10-12 közötti volt. Hozzávetőlegesen a betegek egyharmadának (az 1. számú Psoriasis Vizsgálatban) és egynegyedének (a 2. számú Psoriasis Vizsgálatban) volt arthritis psoriaticaja. A 3. számú Psoriasis Vizsgálatban is a betegség hasonló súlyosságát észlelték. Ezekben a vizsgálatokban az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik a kiindulási állapottól számítva a 12. héten PASI 75-ös választ értek el (lásd 3. és 4. táblázat). 3. táblázat A klinikai válasz összesítése az 1. és 2. számú Psoriasis Vizsgálatokban (PHOENIX 1, PHOENIX 2) 12. hét 2 dózis (0. és 4. héten) 28. hét 3 dózis (0., 4. és 16. héten) PBO 45 mg 90 mg 45 mg 90 mg 1. számú Psoriasis Vizsgálat Randomizált betegek száma 255 255 256 250 243 PASI 50-es válasz N (%) 26 (10%) 213 (84%)a 220 (86%)a 228 (91%) 234 (96%) PASI 75-ös válasz N (%) 8 (3%) 171 (67%)a 170 (66%)a 178 (71%) 191 (79%) PASI 90-es válasz N (%) 5 (2%) 106 (42%)a 94 (37%)a 123 (49%) 135 (56%) PGAb tisztult vagy minimális N (%) 10 (4%) 151 (59%)a 156 (61%)a 146 (58%) 160 (66%) ? 100 kg-os betegek száma 166 168 164 164 153 PASI 75-ös válasz N (%) 6 (4%) 124 (74%) 107 (65%) 130 (79%) 124 (81%) > 100 kg-os betegek száma 89 87 92 86 90 PASI 75-ös válasz N (%) 2 (2%) 47 (54%) 63 (68%) 48 (56%) 67 (74%) 2. számú Psoriasis Vizsgálat Randomizált betegek száma 410 409 411 397 400 PASI 50-es válasz N (%) 41 (10%) 342 (84%)a 367 (89%)a 369 (93%) 380 (95%) PASI 75-ös válasz N (%) 15 (4%) 273 (67%)a 311 (76%)a 276 (70%) 314 (79%) PASI 90-es válasz N (%) 3 (1%) 173 (42%)a 209 (51%)a 178 (45%) 217 (54%) PGAb tisztult vagy minimális N (%) 18 (4%) 277 (68%)a 300 (73%)a 241 (61%) 279 (70%) ? 100 kg-os betegek száma 290 297 289 287 280 PASI 75-ös válasz N (%) 12 (4%) 218 (73%) 225 (78%) 217 (76%) 226 (81%) > 100 kg-os betegek száma 120 112 121 110 119 PASI 75-ös válasz N (%) 3 (3%) 55 (49%) 86 (71%) 59 (54%) 88 (74%) a p < 0,001 45 mg vagy 90 mg usztekinumabra vonatkozóan, placebóval (PBO) összehasonlítva. b PGA = Physician Global Assessment / Az orvos globális értékelése 4. táblázat A 12. heti klinikai válasz összesítése a 3. számú Psoriasis Vizsgálatban (ACCEPT) 3. számú Psoriasis Vizsgálat Etanercept 24 dózis (50 mg heti kétszer) Usztekinumab 2 dózis (0. és 4. héten) 45 mg 90 mg Randomizált betegek száma 347 209 347 PASI 50-es válasz N (%) 286 (82%) 181 (87%) 320 (92%)a PASI 75-ös válasz N (%) 197 (57%) 141 (67%)b 256 (74%)a PASI 90-es válasz N (%) 80 (23%) 76 (36%)a 155 (45%)a PGA tisztult vagy minimális N (%) 170 (49%) 136 (65%)a 245 (71%)a ? 100 kg-os betegek száma 251 151 244 PASI 75-ös válasz N (%) 154 (61%) 109 (72%) 189 (77%) > 100 kg-os betegek száma 96 58 103 PASI 75-ös válasz N (%) 43 (45%) 32 (55%) 67 (65%) a p < 0,001 45 mg vagy 90 mg usztekinumabra vonatkozóan, etanercepttel összehasonlítva. b p = 0,012 45 mg usztekinumab esetén, etanercepttel összehasonlítva. Az 1. számú Psoriasis Vizsgálatban a PASI 75 fenntartása szignifikánsan magasabb volt folyamatos kezelés mellett, mint a terápia megvonása esetén (p < 0,001). Hasonló eredményeket észleltek minden usztekinumab dózis esetén. Az első évben (52. hét) a fenntartó kezelésre újrarandomizált betegek 89%-a reagált 75-ös PASI válasszal a placebóra (a terápia megvonására) újrarandomizált betegek 63%-ával (p < 0,001) szemben. A 18. hónapban (76. hét) a fenntartó kezelésre újrarandomizált betegek 84%-a reagált 75-ös PASI válasszal a placebóra (a terápia megvonására) újrarandomizált betegek 19%-ával szemben. A harmadik évben (148. hét) a fenntartó kezelésre újra randomizált betegek 82%-a adott PASI 75-választ. Az ötödik évben (244. hét) a fenntartó kezelésre újra randomizált betegek 80%-a adott PASI 75-választ. A placebóra újrarandomizált és a PASI-javulás ? 50%-os csökkenése után az eredeti usztekinumab kezelési sémát újra kezdő betegek 85%-a érte el a 75-ös PASI választ a terápia újrakezdését követő 12 héten belül. Az 1. számú Psoriasis Vizsgálatban a 2. és a 12. héten az usztekinumabbal kezelt minden csoportban a DLQI kiindulási állapothoz viszonyított, szignifikánsan nagyobb javulását mutatták ki placebóval szemben. A javulás 28 héten át fennmaradt. Hasonlóan, szignifikáns javulást észleltek a 2. számú Psoriasis Vizsgálatban a 4. és 12. héten, ami 24 héten át fennmaradt. Az 1. számú Psoriasis Vizsgálatban a placebóval összehasonlítva minden usztekinumabbal kezelt csoportban szintén szignifikáns volt a javulás a köröm psoriasisban (Nail Psoriasis Severity Index - Köröm psoriasis súlyossági index), az SF-36 fizikális és mentális komponensek összesítő értékeiben és a Viszketés vizuális analóg skálában (Visual Analogue Scale - VAS). A 2. számú Psoriasis Vizsgálatban a placebóval összehasonlítva minden usztekinumabbal kezelt csoportban szintén szignifikáns volt a javulás a Kórházi szorongás és depresszió skálában (Hospital Anxiety and Depression Scale - HADS) és a Munkaképesség korlátozottságra vonatkozó kérdőívben (Work Limitations Questionnaire - WLQ). Arthritis psoriatica (PsA) (felnőttek) Az usztekinumabról kimutatták, hogy javítja az aktív PsA-ban szenvedő felnőtt betegeknél a betegség okozta jeleket és tüneteket, a fizikális funkciókat és egészséggel kapcsolatos életminőségét és csökkenti a perifériás ízületi károsodás progressziójának sebességét. Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, 927, nem szteroid gyulladáscsökkentő (NSAID) vagy betegséget befolyásoló rheuma ellenes (DMARD) terápia ellenére aktív PsA-ban (? 5 duzzadt ízület és ? 5 fájó ízület) szenvedő betegen értékelték. Ezekben a vizsgálatokban a betegeknek legalább 6 hónapos PsA diagnózisuk volt. A PsA minden altípusában szenvedő beteg bevonásra került, beleértve a bizonyított rheumatoid csomók nélküli polyarticularis arthritist (39%), perifériás arthritisszel járó spondylitist (28%), aszimmetrikus perifériás arthritist (21%), disztális interphalangeális érintettséget (12%) és arthritis mutilanst (0,5%). Mindkét vizsgálatban a betegek több mint 70%-ának ill. 40%-ának volt enthesitise, illetve dactylitise a kiindulási állapotban. A betegeket a 0. és 4. héten majd ezt követően minden 12. héten (12 hetente) adagolt, subcutan usztekinumab 45 mg, 90 mg vagy placebo kezelésre randomizálták. A betegek kb. 50%-a folytatta stabil dózisban (? 25 mg/hét) a MTX-ot. Az 1-es számú PsA vizsgálatban (PSUMMIT I) és a 2-es számú PsA vizsgálatban (PSUMMIT II) a betegek 80%-át, illetve 86%-át kezelték előzőleg DMARD szerekkel. Az 1-es számú vizsgálatban az anti tumor nekrózis faktor (TNF)? hatóanyaggal történő korábbi kezelés nem volt megengedett. A 2-es számú vizsgálatban a betegek többségét (58%; n = 180) kezelték korábban egy vagy több anti-TNF? hatóanyaggal, ezen betegek több mint 70%-ánál a hatásosság hiánya vagy bármely időpontban fellépő intolerancia miatt abbahagyták az anti-TNF? kezelést. Jelek és tünetek Az usztekinumabbal való kezelés a placebóhoz képest a 24. héten a betegségaktivitás mérőszámainak szignifikáns javulását eredményezte. Az elsődleges végpont az Amerikai Rheumatológiai Kollégium (American College of Rheumatology; ACR) kritériumai szerint ACR 20 választ elért betegek százaléka volt a 24. héten. A főbb hatásossági eredményeket az alábbi, 5. táblázat mutatja be. 5. táblázat Az 1-es számú arthritis psoriatica vizsgálatban (PSUMMIT I) és a 2-es számú vizsgálatban (PSUMMIT II) klinikai választ elért betegek száma a 24. héten. 1-es számú arthritis psoriatica vizsgálat 2-es számú arthritis psoriatica vizsgálat PBO 45 mg 90 mg PBO 45 mg 90 mg Randomizált betegek száma 206 205 204 104 103 105 ACR 20 válasz, N (%) 47 (23%) 87 (42%)a 101 (50%)a 21 (20%) 45 (44%)a 46 (44%)a ACR 50 válasz, N (%) 18 (9%) 51 (25%)a 57 (28%)a 7 (7%) 18 (17%)b 24 (23%)a ACR 70 válasz, N (%) 5 (2%) 25 (12%)a 29 (14%)a 3 (3%) 7 (7%)c 9 (9%)c ? 3% BSAd-val rendelkező betegek száma 146 145 149 80 80 81 PASI 75 válasz, N (%) 16 (11%) 83 (57%)a 93 (62%)a 4 (5%) 41 (51%)a 45 (56%)a PASI 90 válasz, N (%) 4 (3%) 60 (41%)a 65 (44%)a 3 (4%) 24 (30%)a 36 (44%)a Összevont PASI 75 és ACR 20 válasz, N (%) 8 (5%) 40 (28%)a 62 (42%)a 2 (3%) 24 (30%)a 31 (38%)a ? 100 kg testtömegű betegek száma 154 153 154 74 74 73 ACR 20 válasz, N (%) 39 (25%) 67 (44%) 78 (51%) 17 (23%) 32 (43%) 34 (47%) ? 3% BSAd-val rendelkező betegek száma 105 105 111 54 58 57 PASI 75 válasz, N (%) 14 (13%) 64 (61%) 73 (66%) 4 (7%) 31 (53%) 32 (56%) > 100 kg testtömegű betegek száma 52 52 50 30 29 31 ACR 20 válasz, N (%) 8 (15%) 20 (38%) 23 (46%) 4 (13%) 13 (45%) 12 (39%) ? 3% BSAd-val rendelkező betegek száma 41 40 38 26 22 24 PASI 75 válasz, N (%) 2 (5%) 19 (48%) 20 (53%) 0 10 (45%) 13 (54%) a p < 0,001 b p < 0,05 c p = NS d ? 3% BSA psoriasis bőrérintettséggel rendelkező betegek száma a kiindulási állapotban Az ACR 20, 50 és 70 válaszok tovább javultak vagy fennmaradtak az 52. hétig (1-es és 2-es PsA Vizsgálat) és a 100. hétig (1-es PsA Vizsgálat). Az 1-es PsA Vizsgálatban a 100. héten elért ACR 20 válasz 57% volt a 45 mg, és 64% volt a 90 mg esetén. A 2-es számú PsA Vizsgálatban az 52. héten elért ACR 20 válasz 47% volt a 45 mg, és 48% volt a 90 mg esetén. Egy módosított PsA válaszadási kritériumra (PsARC) adott választ elérő betegek aránya ugyancsak magasabb volt a 24. héten az usztekinumab csoportokban, mint a placebo esetén. A PsARC válaszok az 52. és 100. hétig fennmaradtak. Az elsődlegesen perifériás arthritisszel járó spondylitisben szenvedő, usztekinumabbal kezelt betegek nagyobb aránya mutatott 50%-os és 70%-os javulást a 24. héten a Bath-féle spondylitis ankylopoetica betegség aktivitási index (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) értékében, a placebóval összehasonlítva. Az usztekinumabbal kezelt csoportokban megfigyelt válaszok hasonlóak voltak az egyidejűleg MTX-ot kapó és nem kapó betegek esetében, és az 52. és 100. hétig fennmaradtak. A korábban anti-TNF? hatóanyagokkal kezelt, usztekinumabot kapó betegek nagyobb mértékű választ értek el a 24. héten, mint a placebót kapók (az ACR 20 válasz a 24. héten 45 mg és 90 mg esetében 37% és 34% volt a placebóval összehasonlítva 15%; p < 0,05), és a válaszok az 52. hétig fennmaradtak. Az 1-es számú PsA Vizsgálatban a kiinduláskor enthesitisben és/vagy dactylitisben szenvedő betegeknél a placebóhoz képest szignifikáns javulás volt megfigyelhető a 24. héten az enthesitis és dactylitis értékben az usztekinumab csoportokban. A 2-es számú PsA Vizsgálatban az enthesitis értékben szignifikáns javulás, a dactylitis értékben pedig számszerű javulás (statisztikailag nem szignifikáns) volt megfigyelhető a 24. héten az usztekinumab 90 mg csoportban, a placebóval összehasonlítva. Az enthesitis érték és a dactylitis érték javulásai az 52. és 100. hétig fennmaradtak. Radiológiai válasz A mindkét kezet és lábat érintő szerkezeti károsodás a kéz distalis interphalangealis ízületeinek hozzáadásával, a PsA-ra módosított van der Heijde-Sharp (vdH-S pontszám) összpontszámban mért változásban volt kifejezve, a kiindulási állapothoz hasonlítva. Az 1-es és 2-es számú PsA Vizsgálatban szereplő 927 beteg adatainak egyesítésével egy előre meghatározott integrált elemzést végeztek. Az usztekinumab a szerkezeti károsodás progressziója sebességének placebóhoz viszonyított, statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatta, melyet a módosított vdH-S összpontszámának a kiindulási állapottól a 24. hétig történő változásában mértek (az átlagos ± SD pontszám 0,97 ± 3,85 volt a placebo csoportban, összehasonlítva a 0,40 ± 2,11 és 0,39 ± 2,40, a 45 mg usztekinumab (p < 0,05) és a 90 mg csoportban (p < 0,001) mért értékekkel). Ez a hatás az 1-es számú PsA vizsgálat hozadéka. A hatást bizonyítottnak tekintik függetlenül az egyidejű MTX alkalmazástól, és az 52. (integrált elemzés) és a 100. hétig (1-es számú PsA vizsgálat) fennmaradt. Fizikális funkció és egészséggel kapcsolatos életminőség Az usztekinumabbal kezelt betegek szignifikáns javulást mutattak az egészségi állapotot értékelő funkcióvesztési index (Disability Index of the Health Assessment Questionnaire; HAQ-DI) által értékelt fizikális működésben a 24. héten. A kiindulási állapothoz viszonyított HAQ-DI pontszám klinikailag jelentős, ? 0,3 pontos javulását elérő betegek aránya ugyancsak szignifikánsan nagyobb volt a 24. héten az usztekinumab csoportokban, mint a placebo mellett. A HAQ-DI pontszámban a kiindulási állapothoz képest mért javulás az 52. és 100. hétig fennmaradt. A 24. héten jelentősen javultak a DLQI-pontszámok az usztekinumab csoportokban, a placebóhoz képest, és az 52. és 100. hétig fennmaradtak. A 2-es számú PsA vizsgálatban a 24. héten a placebóhoz képest jelentősen javultak a krónikus betegség kezelése-fáradékonysági skála (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue; FACIT-F) pontszámok az usztekinumab csoportokban. A fáradékonyság klinikailag jelentős javulását (4 pont a FACIT-F-ben) elérő betegek aránya ugyancsak szignifikánsan nagyobb volt az usztekinumab csoportokban, mint a placebo mellett. A FACIT pontszámokban mért javulások az 52. hétig fennmaradtak. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az usztekinumab tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően juvenilis idiopathiás arthritis esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Gyermekeknél és serdülőknél jelentkező plakkos psoriasis Kimutatták, hogy az usztekinumab a 6 éves és idősebb, plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél javítja a jeleket és tüneteket, valamint az egészségi állapottal összefüggő életminőséget. Gyermekek és serdülők (12-17 évesek) Az usztekinumab hatásosságát 110, 12 - 17 éves, közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél vizsgálták egy multicentrikus, III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (CADMUS). A betegek subcutan injekcióban random módon kaptak vagy placebót (n = 37), vagy az usztekinumab javasolt dózisát (lásd 4.2 pont; n = 36) vagy az usztekinumab javasolt dózisának felét (n = 37) a 0. és a 4. héten, amit 12 hetenkénti adagolás követett. A 12. héten a placebóval kezelt betegek keresztezett elrendezésben usztekinumabot kaptak. Azok a betegek voltak alkalmasak a vizsgálatban való részvételre, akiknél a PASI ? 12, a PGA ? 3, valamint a testfelszín legalább 10%-a érintett volt, és akik szisztémás kezelésre vagy fototerápiára vártak. A betegek megközelítőleg 60%-a kapott korábban konvencionális szisztémás kezelést vagy fototerápiát. A betegek megközelítőleg 11%-a kapott korábban biológiai gyógyszereket. Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a 12. hétre a PGA-pontszám lenullázódott (0) vagy minimális volt (1). A másodlagos végpontok közé tartozott a PASI 75, PASI 90, a gyermekek bőrgyógyászati életminőségi indexében (Children's Dermatology Life Quality Index - CDLQI) a vizsgálat megkezdésétől a 12. hétig bekövetkezett változás, valamint a gyermekgyógyászati betegek életminősége mértékét (Paediatric Quality of Life Inventory - PedsQL) mérő skála összpontszámában a vizsgálat megkezdésétől a 12. hétig bekövetkezett változás. A 12. héten az usztekinumabbal kezelt betegeknél a psoriasis és az egészségi állapottal összefüggő életminőség a placebóhoz viszonyítva lényegesen nagyobb mértékű javulást mutatott (6. táblázat). A hatásosság értékelés érdekében a vizsgált szer első alkalmazása után minden beteget 52 hétig követtek. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a PGA-pontszám lenullázódott (0) vagy minimális volt (1), valamint a PASI 75-öt elérő betegek aránya a 4. héten végzett, a vizsgálat megkezdése utáni első kontrollvizsgálat időpontjában az usztekinumabbal kezelt csoport és a placebo esetén szétvált, ami a maximumát a 12. héten érte el. A PGA-ban, PASI-ban, CDLQI-ben és PedsQL-ben bekövetkezett javulás az 52. hétig fennmaradt (6. táblázat). 6. táblázat Az elsődleges és a másodlagos végpontok összefoglalása a 12. héten és az 52. héten Gyermekgyógyászati psoriasis vizsgálat (CADMUS) (12-17 éves betegek) 12. hét 52. hét Placebo Az usztekinumab javasolt dózisa Az usztekinumab javasolt dózisa n (%) n (%) n (%) Randomizált betegek 37 36 35 PGA A PGA lenullázódott (0) vagy minimális (1) 2 (5,4%) 25 (69,4%)a 20 (57,1%) A PGA lenullázódott (0) 1 (2,7%) 17 (47,2%)a 13 (37,1%) PASI PASI 75 reszponderek 4 (10,8%) 29 (80,6%)a 28 (80,0%) PASI 90 reszponderek 2 (5,4%) 22 (61,1%)a 23 (65,7%) PASI 100 reszponderek 1 (2,7%) 14 (38,9%)a 13 (37,1%) CDLQI A CDLQI 0 vagy 1b 6 (16,2%) 18 (50,0%)c 20 (57,1%) PedsQL A vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változás Átlag (SD)d 3,35 (10,04) 8,03 (10,44)e 7,26 (10,92) a p < 0,001 b CDLQI: A CDLQI egy olyan bőrgyógyászati eszköz, amellyel mérhető a bőrbetegségnek az egészségi állapottal összefüggő életminőségre gyakorolt hatása a gyermekeknél. A CDLQI 0 vagy 1 azt jelzi, hogy nincs hatással a gyermek életminőségére. c p = 0,002 d PedsQL: A PedsQL skála összpontszám egy olyan általános, az egészségi állapottal összefüggő életminőség mérésére szolgáló eszköz, amit a gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásra fejlesztettek ki. A placebocsoport esetén a 12. héten az n = 36. e p = 0,028 A 12 hetes, placebokontrollos időszak alatt mind a javasolt dózissal, mind a javasolt dózis felével kezelt csoportban a hatásosság az elsődleges végpont tekintetében hasonló volt (sorrendben 69,4% és 67,6%), bár dózis válaszra a magasabb szintű hatásossági kritériumok esetén is volt bizonyíték (pl. PGA lenullázódott (0), PASI 90). A 12. hét után a hatásosság általában nagyobb volt, és jobban fennmaradt a javasolt dózissal kezelt csoportban, mint a javasolt dózis felével kezelt csoportban, amelyben minden egyes 12 hetes adagolási intervallum vége felé gyakrabban észlelték a hatásosság mérsékelt csökkenését. A javasolt dózis és a javasolt dózis felének a biztonságossági profilja hasonló volt. Gyermekek (6-11 évesek) Az usztekinumab hatásosságát 44, 6-11 éves, közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél vizsgálták egy nyílt elrendezésű, egykaros, multicentrikus, III. fázisú vizsgálatban (CADMUS Jr.). A betegeket az usztekinumab subcutan injekcióban adott, javasolt dózisával kezelték (lásd 4.2 pont; n = 44) a 0. és a 4. héten, amit 12 hetenkénti adagolás követett. Azok a betegek voltak alkalmasak a vizsgálatban való részvételre, akiknél a PASI ? 12, a PGA ? 3, valamint a testfelszín (BSA) legalább 10%-a érintett volt, és akik szisztémás kezelésre vagy fototerápiára vártak. A betegek megközelítőleg 43%-a kapott korábban konvencionális szisztémás kezelést vagy fototerápiát. A betegek megközelítőleg 5%-a kapott korábban biológiai gyógyszereket. Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a 12. hétre a PGA-pontszám lenullázódott (0) vagy minimális volt (1). A másodlagos végpontok közé tartozott a PASI 75, a PASI 90, valamint a gyermekek bőrgyógyászati életminőségi indexében (Children's Dermatology Life Quality Index - CDLQI) a vizsgálat megkezdésétől a 12. hétig bekövetkezett változás. A 12. héten az usztekinumabbal kezelt betegeknél a psoriasis és az egészségi állapottal összefüggő életminőség klinikailag jelentős javulást mutatott (7. táblázat). A hatásosság értékelése érdekében a vizsgált szer első alkalmazása után minden beteget 52 hétig követtek. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a 12. hétre a PGA-pontszám lenullázódott (0) vagy minimalizálódott (1), 77,3% volt. A hatásosságot (definíciója szerint a PGA 0 vagy 1) már a vizsgálat megkezdése utáni első, a 4. héten végzett kontrollvizsgálatkor megfigyelték, és azoknak a betegeknek az aránya, akik 0 vagy 1 PGA-pontszámot értek el, a 16. hétig emelkedett, és az 52. hétig viszonylag stabil maradt. A PGA-ban, PASI-ban és CDLQI-ben bekövetkezett javulás fennmaradt az 52. hétig (7. táblázat). 7. táblázat Az elsődleges és a másodlagos végpontok összefoglalása a 12. héten és az 52. héten Gyermekgyógyászati psoriasis vizsgálat (CADMUS Jr.) (6-11 évesek) 12. hét 52. hét Az usztekinumab javasolt dózisa Az usztekinumab javasolt dózisa N (%) N (%) Bevont betegek 44 41 PGA A PGA lenullázódott (0) vagy minimális (1) 34 (77,3%) 31 (75,6%) A PGA lenullázódott (0) 17 (38,6%) 23 (56,1%) PASI PASI 75 reszponderek 37 (84,1%) 36 (87,8%) PASI 90 reszponderek 28 (63,6%) 29 (70,7%) PASI 100 reszponderek 15 (34,1%) 22 (53,7%) CDLQIa Azok a betegek, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a CDLQI > 1 (N = 39) (N = 36) A CDLQI 0 vagy 1 24 (61,5%) 21 (58,3%) a CDLQI: A CDLQI egy olyan bőrgyógyászati eszköz, amellyel a bőrbetegség egészségi állapottal összefüggő életminőségre gyakorolt hatása mérhető a gyermekeknél. A CDLQI 0 vagy 1 azt jelzi, hogy nincs hatás a gyermek életminőségére. Crohn-betegség Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát három randomizált, kettős vak, placebokontrollos multicentrikus vizsgálatban értékelték, közepesen súlyos, súlyos (Crohn-betegség aktivitási index [CDAI] pontszám ? 220 és ? 450), aktív Crohn-betegségben szenvedő felnőtt betegeknél. A klinikai fejlesztési program két, 8 hetes intravénás indukciós vizsgálatból (UNITI-1 és UNITI-2) állt, amit egy 44 hetes subcutan, randomizált, leállításos-fenntartó adagolású vizsgálat (IM-UNITI) követett, ami összességében egy 52 hetes kezelést jelent. Az indukciós vizsgálatokban 1409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) beteg vett részt. Mindkét indukciós vizsgálat elsődleges végpontja azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a 6. héten klinikai válaszreakció (a CDAI pontszám ? 100 pontos csökkenésével definiált) alakult ki A hatásossági adatokat mindkét vizsgálatban 8 héten át gyűjtötték és analizálták. Az oralis kortikoszteroidok, immunmodulátorok, aminoszalicilátok és antibiotikumok egyidejű adagolása megengedett volt, és a betegek 75%-a a továbbiakban is kapta ezeknek a gyógyszereknek legalább az egyikét. A betegeket mindkét vizsgálatban a javasolt, megközelítőleg 6 mg/ttkg-os, lépcsőzetes dózis (lásd az usztekinumab 130 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz Alkalmazási előírásának 4.2 pontját) vagy a fix dózisú 130 mg usztekinumab vagy a placebo egyszeri, 0. héten történő intravénás adására randomizálták. A UNITI-1-vizsgálat betegeinél a korábbi TNF?-ellenes kezelés sikertelen volt, vagy intoleránsak voltak rá. A betegek megközelítőleg 48%-ánál volt sikertelen 1 korábbi, anti-TNF?-kezelés, és 52%-ánál volt sikertelen 2 vagy 3 korábbi anti-TNF? kezelés. Ebben a vizsgálatban a betegek 29,1%-a adott inadekvát kezdeti válaszreakciót (primer non-reszponderek), 69,4%-uk reagált, de a válaszreakció megszűnt (szekunder non-reszponderek), és 36,4%-uk volt intoleráns az anti-TNF?kezelésre. A UNITI-2-vizsgálat betegeinél legalább egy konvencionális kezelés sikertelen volt, beleértve a kortikoszteroidokat vagy az immunmodulátorokat is, és korábban vagy nem kaptak anti-TNF?-t (68,6%), vagy kaptak már korábban, de az anti-TNF?-kezelés nem volt sikertelen (31,4%). Mind a UNITI-1-, mind UNITI-2-vizsgálatban a placebóhoz viszonyítva a betegek szignifikánsan magasabb aránya adott klinikai válaszreakciót, és volt remisszióban az usztekinumabbal kezelt csoportban (8. táblázat). A klinikai válaszreakció és a remisszió már a 3. héten szignifikáns volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél, és a 8. hétig tovább javult. Ezekben az indukciós vizsgálatokban a hatásosság jobb és tartósabb volt a lépcsőzetes adagolású csoportban, mint a 130 mg-os dóziscsoportban, és ezért a lépcsőzetes adagolás a javasolt indukciós dózis. 8. táblázat: A klinikai válaszreakció és remisszió indukciója a UNITI-1- és UNITI-2-vizsgálatban UNITI-1* UNITI-2** Placebo N = 247 Az usztekinumab javasolt dózisa N = 249 Placebo N=209 Az usztekinumab javasolt dózisa N = 209 Klinikai remisszió, 8. hét 18 (7,3%) 52 (20,9%)a 41 (19,6%) 84 (40,2%)a Klinikai válaszreakció (100 pont), 6. hét 53 (21,5%) 84 (33,7%)b 60 (28,7%) 116 (55,5%)a Klinikai válaszreakció (100 pont), 8. hét 50 (20,2%) 94 (37,8%)a 67 (32,1%) 121 (57,9%)a 70 pontos válaszreakció, 3. hét 67 (27,1%) 101 (40,6%)b 66 (31,6%) 106 (50,7%)a 70 pontos válaszreakció, 6. hét 75 (30,4%) 109 (43,8%)b 81 (38,8%) 135 (64,6%)a A klinikai remisszió a definíció szerint a CDAI-pontszám < 150; A klinikai válaszreakció a definíció szerint a CDAI-pontszám legalább 100 pontos csökkenése, vagy a klinikai remisszió állapotában maradás A 70 pontos válaszreakció definíciója a CDAI-pontszám legalább 70 pontos csökkenése * Az anti-TNF? sikertelensége ** A konvencionális kezelés sikertelensége a p < 0,001 b p < 0,01 A fenntartó kezeléssel végzett vizsgálatban (IM-UNITI) 388 olyan beteget értékeltek, akik 100 pontos klinikai válaszreakciót értek el a 8. héten, a UNITI-1- és UNITI-2-vizsgálatban az usztekinumab indukcióval. A betegeket 44 hétig | 
