Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Jaypirca 50 mg filmtabletta Kék, 9×9 mm méretű, ívelt oldalú háromszög alakú tabletta, az egyik oldalán "Lilly 50", a másik oldalán "6902" mélynyomású jelöléssel ellátva. Jaypirca 100 mg filmtabletta Kék, 10 mm méretű, kerek tabletta, az egyik oldalán "Lilly 100", a másik oldalán "7026" mélynyomású jelöléssel ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEli Lilly Nederland B. V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Jaypirca 50 mg filmtabletta 50 mg pirtobrutinibet tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 38 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) filmtablettánként. Jaypirca 100 mg filmtabletta 100 mg pirtobrutinibet tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 77 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag hipromellóz-acetát-szukcinát mikrokristályos cellulóz laktóz-monohidrát kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát víztartalmú kolloid szilícium-dioxid Filmbevonat hipromellóz titán-dioxid triacetin indigókármin (E132) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Jaypirca monoterápiaként relabáló vagy refrakter köpenysejtes lymphoma (mantle cell lymphoma, MCL) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiket korábban Bruton-féle tirozinkináz- (BTK) gátlóval kezeltek. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Jaypirca-kezelést a daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Adagolás A készítmény ajánlott dózisa 200 mg pirtobrutinib naponta egyszer. Ha a betegnél az alábbi események valamelyike alakul ki, a Jaypirca adagolását fel kell függeszteni az esemény 1. súlyossági fokra vagy a kiindulási állapotra való visszaállásáig: • 3. fokú neutropenia lázzal és/vagy infekcióval; • 7 vagy több napig tartó, 4. fokú neutropenia; • 3. fokú thrombocytopenia vérzéssel; • 4. fokú thrombocytopenia; • 3. vagy 4. fokú nem hematológiai toxicitás. A tünetmentes lymphocytosis nem tekinthető mellékhatásnak, így azoknak a betegeknek, akiknél ez kialakul, folytatniuk kell a Jaypirca szedését. A klinikai vizsgálatban, a korlátozott számú betegnél kialakuló nemkívánatos eseményeket dóziscsökkentéssel kezelték (lásd 5.1 pont). A kezelést a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig kell folytatni. Kihagyott dózis Ha több mint 12 óra telt el azután, hogy a beteg kihagyott egy dózist, a beteg figyelmét fel kell hívni, hogy a következő dózist az előírt időpontban vegye be; további dózist nem szabad bevennie. Hányás esetén a betegnek nem szabad egy további dózist bevennie, hanem a következő, tervezett dózissal kell a kezelést folytatnia. Különleges betegcsoportok Idősek Az életkor alapján nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. A dialíziskezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Jaypirca biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Oralis alkalmazásra. A tablettát egészben lenyelve, egy pohár vízzel kell bevenni az egyenletes hatás biztosítása érdekében (a beteg nem rághatja szét, nem zúzhatja össze és nem törheti szét a tablettákat a lenyelés előtt); a gyógyszer étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. A betegnek minden nap körülbelül ugyanabban az időben kell bevennie a dózist. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Fertőzések A Jaypirca-val kezelt betegeknél súlyos fertőzések - beleértve a halálos kimenetelű eseteket is - fordultak elő. A leggyakrabban jelentett 3. vagy annál súlyosabb fokú fertőzések a pneumonia, a COVID-19-pneunomia, a COVID-19-fertőzés és a sepsis voltak. Meg kell fontolni a profilaktikus antimikrobiális terápiát olyan betegeknél, akiknél fennáll az opportunista fertőzések fokozott kockázata. A fertőzés súlyossági fokától és attól függően, hogy neutropeniával együtt fordul-e elő, az adagolás felfüggesztésére lehet szükség (lásd 4.2 pont). Vérzés A Jaypirca-val kezelt betegeknél vérzéses események - beleértve a halálos kimenetű eseteket is - fordultak elő thrombocytopeniával vagy a nélkül. Súlyos, 3. vagy annál súlyosabb fokú vérzéses eseményeket - beleértve a gastrointestinalis és az intracranialis vérzést is - figyeltek meg. A vérzés jelei és tünetei szempontjából monitorozni kell a betegeket. Azoknál a betegeknél, akik véralvadásgátlót vagy thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszereket kapnak, fokozott lehet a vérzés kockázata. Mérlegelni kell a véralvadásgátló vagy thrombocytaaggregáció-gátló kezelés kockázatait és előnyeit, ha azokat Jaypirca-val együtt adják, és fontolóra kell venni a további monitorozást a vérzés jelei szempontjából. A Jaypirca együttes alkalmazását warfarinnal vagy más Kvitamin-antagonistákkal nem vizsgálták. A 3. vagy 4. fokú vérzéses események esetén az adagolás felfüggesztésére lehet szükség (lásd 4.2 pont). Mérlegelni kell a Jaypirca-kezelés műtét előtti és utáni 3-5 napban történő felfüggesztésének előnyeit és kockázatait, a műtét típusától és a vérzés kockázatától függően. Cytopeniák A Jaypirca-val kezelt betegeknél 3. vagy 4. fokú cytopenia - beleértve a neutropeniát, az anaemiát és a thrombocytopeniát is - fordult elő. Ha orvosi szempontból indokolt, a kezelés alatt a betegeknél monitorozni kell a teljes vérképet. A cytopenia súlyossági fokától függően az adagolás felfüggesztésére lehet szükség (lásd 4.2 pont). Pitvarfibrilláció/pitvari flattern A Jaypirca-val kezelt betegeknél pitvarfibrillációt és pitvari flatternt figyeltek meg, különösen az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében pitvarfibrilláció és/vagy több cardiovascularis komorbiditás szerepel. A pitvarfibrilláció és a pitvari flattern jeleit és tüneteit monitorozni kell a betegeknél, és orvosilag indokolt esetekben elektrokardiográfia-vizsgálatot kell végezni. A pivarifibrilláció/pitvari flattern súlyossági fokától függően az adagolás felfüggesztésére lehet szükség (lásd 4.2 pont). Második primer malignus daganatok Második primer malignus daganatok gyakran fordultak elő a Jaypirca-val kezelt betegeknél, amelyek leggyakoribb típusai a nem melanoma típusú bőrrákok voltak. A bőrrák megjelenése szempontjából monitorozni kell a betegeket, és tanácsot kell adni a napsugárzás elleni védekezésről. Tumorlízis-szindróma A Jaypirca-kezelés során ritkán tumorlízis-szindrómáról (tumour lysis syndrome, TLS) számoltak be. A TLS nagy kockázata azoknál a betegeknél áll fenn, akiknek a kezelés megkezdése előtt nagy a tumortömege. A betegeknél el kell végezni a TLS lehetséges kockázatának értékelését, és a klinikailag indokolt esetben a beteget szorosan monitorozni kell. Fogamzásgátlás fogamzóképes nőknél, és a férfiaknál Az állatkísérletek eredményei és a pirtobrutinib genotoxicitása (lásd 5.3 pont) alapján a pirtobrutinib terhes nőknél alkalmazva magzati károsodást okozhat. Fogamzóképes nőknek a kezelés alatt és a Jaypirca utolsó dózisának alkalmazását követő 5 héten át hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. A férfiaknak tanácsos, hogy hatékony fogamzásgátló módszert alkalmazzanak, illetve, hogy a kezelés alatt és a Jaypirca utolsó dózisának alkalmazását követő 3 hónapon át ne nemzzenek gyermeket (lásd 4.6 pont). Laktóz Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz napi 200 mg-os dózisonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Jaypirca kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Jaypirca-val történő kezelés során néhány betegnél fáradtságot, szédülést és gyengeséget jelentettek, amit figyelembe kell venni a beteg gépjárművezetéshez vagy gépek kezeléséhez szükséges képességeinek felmérésekor. 4.9 Túladagolás Az I. fázisú vizsgálatban - amelyben a betegek naponta egyszer 300 mg-ig terjedő ismételt dózisokat kaptak - nem érték el a még tolerálható maximális dózist. Egészséges önkénteseknél végzett vizsgálatokban a 900 mg-os maximális egyszeri dózis alkalmazásakor nem figyeltek meg dózisfüggő toxicitást. A pirtobrutinib-túladagolás jeleit és tüneteit nem állapították meg, és nincs specifikus kezelés a pirtobrutinib túladagolására. Azokat a betegeket, akik túladagolást tapasztalnak, szorosan monitorozni kell, és számukra megfelelő szupportív kezelést kell biztosítani. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A pirtobrutinibet elsősorban a CYP3A4, UGT1A8 és UGT1A9 izoenzimek metabolizálják. Egyéb gyógyszerek hatása a pirtobrutinib farmakokinetikájára CYP3A-inhibitorok Egy klinikai vizsgálatban az itrakonazol - egy erős CYP3A4-inhibitor - 48%-kal növelte a pirtobrutinib AUC-értékét, és nem módosította a pirtobrutinib Cmax-értékét. Ez a pirtobrutinibexpozíció-növekedés klinikailag nem jelentős. Ezért a Jaypirca dózisának módosítása nem szükséges a CYP3A-inhibitorokkal történő együttes alkalmazás esetén. CYP3A-induktorok Egy klinikai vizsgálatban a rifampin - egy erős CYP3A-induktor - 71%-kal csökkentette a pirtobrutinib AUC-értékét és 42%-kal a Cmax-értékét. Habár ez a pirtobrutinib-expozíció-csökkenés várhatóan nem lesz klinikailag jelentős, lehetőség szerint kerülni kell az erős CYP3A-induktorok (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin) együttes alkalmazását. Együttes alkalmazás protonpumpagátló gyógyszerekkel Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbséget a pirtobrutinib farmakokinetikájában omeprazollal - egy protonpumpagátlóval - történő együttes alkalmazás esetén. A pirtobrutinib hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára (a plazmakoncentráció növekedése) CYP2C8-szubsztrátok A pirtobrutinib a CYP2C8 közepesen erős inhibitora. A pirtobrutinib 130%-kal növelte a repaglinid (egy CYP2C8-szubsztrát) AUC-értékét és 98%-kal a Cmax-értékét. Ezért, mivel a pirtobrutinib megemelheti a CYP2C8-szubsztrátok plazmakoncentrációját, elővigyázatosság javasolt a CYP2C8-szubsztrátokkal (pl. repaglinid, daszabuvir, szelexipag, roziglitazon, pioglitazon és montelukaszt) történő együttes alkalmazás esetén. BCRP-szubsztrátok A pirtobrutinib a BCRP közepesen erős inhibitora. A pirtobrutinib 140%-kal növelte a rozuvasztatin (egy BCRP-szubsztrát) AUC-értékét és 146%-kal a Cmax-értékét. Ezért, mivel a pirtobrutinib megemelheti a BCRP-szubsztrátok plazmakoncentrációját, elővigyázatosság javasolt a BCRP-szubsztrátokkal (pl. rozuvasztatin) történő együttes alkalmazás esetén. Ha az alacsony terápiás indexű BCRP-szubsztrátokkal (pl. nagy dózisú metotrexát, mitoxantron) történő együttes alkalmazás nem kerülhető el, meg kell fontolni a szoros klinikai monitorozást. P-gp-szubsztrátok A pirtobrutinib a P-gp gyenge inhibitora. A pirtobrutinib 35%-kal növelte a digoxin (egy P-gp-szubsztrát) AUC-értékét és 55%-kal a Cmax-értékét. Ezért a pirtobrutinib megemelheti a P-gp-szubsztrátok plazmakoncentrációját. Ha az alacsony terápiás indexű P-gp-szubsztrátokkal (pl. dabigatrán-etexilát és digoxin) történő együttes alkalmazás nem kerülhető el, meg kell fontolni a szoros klinikai monitorozást. CYP2C19-szubsztrátok A pirtobrutinib a CYP2C19 gyenge inhibitora. A pirtobrutinib 56%-kal növelte az omeprazol (egy CYP2C19-szubsztrát) AUC-értékét és 49%-kal a Cmax-értékét. Ezért a pirtobrutinib megemelheti a CYP2C19-szubsztrátok plazmakoncentrációját. Ha az alacsony terápiás indexű CYP2C19-szubsztrátokkal (pl. fenobarbitál vagy mefenitoin) történő együttes alkalmazás nem kerülhető el, meg kell fontolni a szoros klinikai monitorozást. CYP3A-szubsztrátok A pirtobrutinib a CYP3A gyenge inhibitora. A pirtobrutinib 70%-kal növelte az oralisan alkalmazott midazolám (egy szenzitív CYP3A-szubsztrát) AUC-értékét és 58%-kal a Cmax-értékét. A pirtobrutinib nem volt klinikailag jelentős hatással az intravénásan alkalmazott midazolám expozíciójára. Ezért a pirtobrutinib megemelheti a CYP3A-szubsztrátok plazmakoncentrációját. Ha az alacsony terápiás indexű CYP3A-szubsztrátokkal (pl. alfentanil, midazolám, takrolimusz) történő együttes alkalmazás nem kerülhető el, meg kell fontolni a szoros klinikai monitorozást. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb, bármilyen fokú mellékhatások a fáradtság (26,3%), a neutropenia (22,8%), a hasmenés (22,1%) és a contusio (19,0%). A leggyakoribb súlyos (3. vagy annál súlyosabb fokú) mellékhatások a neutropenia (19,7%), az anaemia (7,9%) és a thrombocytopenia (6,6%). A kezelés mellékhatások miatti leállításának gyakorisága 1,2%, a mellékhatások miatti dóziscsökkentések gyakorisága pedig 3,3%. A leggyakoribb (2-nél több beteg esetén jelentett) mellékhatások, amelyek dóziscsökkentéshez vezettek, a neutropenia (1,8%), a fáradtság (0,4%), a thrombocytopenia (0,3%), az anaemia (0,3%) és a bőrkiütés (0,3%). A leggyakoribb (2-nél több beteg esetén jelentett) mellékhatások, amelyek a kezelés leállításához vezettek, a neutropenia (0,4%) és a pneumonia (0,3%). A Jaypirca-kezeléssel összefüggő súlyos mellékhatások a betegek 11,3%-ánál fordultak elő, és a leggyakoribb (a betegek ?1%-ánál előforduló) súlyos mellékhatások a pneumonia (4,7%), a neutropenia (2,2%), az anaemia (1,7%) és a húgyúti fertőzés (1,0%) voltak. A betegek 0,3%-ánál (2 betegnél) pneumonia és 0,1%-ánál (1 betegnél) vérzés miatt halálos kimenetelű mellékhatásokat figyeltek meg. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázat sorolja fel a klinikai vizsgálatok adataiból származó, monoterápiaként alkalmazott Jaypirca-kezeléssel összefüggő gyógyszermellékhatásokat (adverse drug reaction, ADR). A gyógyszermellékhatások az I/II. fázisú klinikai vizsgálatban, dóziseszkaláció nélküli, napi egyszeri, 200 mg kezdő dózisú Jaypirca-monoterápiával kezelt 583 beteg összevont adatain alapulnak. A betegeket köpenysejtes lymphoma (mantle cell lymphoma, MCL), krónikus lymphocytás leukaemia /kis lymphocytás lymphoma (chronic lymphocytic leukaemia, CLL/ small lymphocytic lymphoma, SLL) és egyéb non-Hodgkin-lymphoma (NHL) miatt kezelték. A betegek Jaypirca-expozíciójának medián időtartama 8 hónap volt. A mellékhatások az alábbiakban a MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint kerültek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő megállapodás alapján történt: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100-<1/10), nem gyakori (?1/1000-<1/100), ritka (?1/10 000-<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), illetve nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat: A napi egyszer 200 mg-os Jaypirca-monoterápiávala kezelt betegeknél megfigyelt gyógyszermellékhatások Szervrendszeri kategória (MedDRA) Mellékhatás Gyakorisági kategória (%) (Bármely súlyossági fokú) ?3. fokúc (%) Fertőző betegségek és parazitafertőzések pneumonia gyakori (8,2) 5,1 húgyúti fertőzés gyakori (6,9) 0,7 felső légúti fertőzés gyakori (5,0) 0 Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek neutropenia b nagyon gyakori (22,1) 19,2 thrombocytopenia b nagyon gyakori (12,9) 7,0 anaemia b nagyon gyakori (14,4) 8,2 lymphocytosis b gyakori (5,1) 3,1 Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás gyakori (9,8) 0,3 Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek pitvarfibrilláció/ pitvari flattern gyakori (2,7) 1,0 Érbetegségek és tünetek vérzés b nagyon gyakori (16,8) 2,4 haematuria gyakori (3,1) 0,0 orrvérzés gyakori (3,8) 0,2 haematoma gyakori (1,9) 0,2 véraláfutás nagyon gyakori (21,8) contusio nagyon gyakori (18,2) petechia gyakori (4,6) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenés nagyon gyakori (19,9) 0,9 hasi fájdalom nagyon gyakori (10,3) 1,0 hányinger nagyon gyakori (14,1) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés b nagyon gyakori (11,7) 0,3 A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei arthralgia nagyon gyakori (12,2) 0,5 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fáradtság nagyon gyakori (23,7) 1,2 a A gyakoriságok a B-sejtes malignitásokban szenvedő betegek Jaypirca-expozíciójából származnak. b Többféle mellékhatás-kifejezést is magában foglal. c A súlyossági fokozat megállapítása a National Cancer Institute (Egyesült Államok Onkológiai Intézete) nemkívánatos események általános terminológiai kritériumainak (Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) 5.0-ás verziója alapján történt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, proteinkináz-gátlók, ATC kód: még nincs meghatározva Hatásmechanizmus A pirtobrutinib a Bruton-féle tirozin-kináz (BTK) reverzibilis, nem kovalens inhibitora. A BTK a B-sejt-antigénreceptor (BCR), valamint a citokinreceptor útvonalainak jelátviteli fehérjéje. A B-sejtekben a BTK-jelátvitel a B-sejtek proliferációjához, a sejtmembránon való átjutáshoz, a kemotaxishoz és az adhézióhoz szükséges útvonalak aktiválását eredményezi. A pirtobrutinib a vad típusú BTK-hoz, valamint a C481 mutációkat hordozó BTK-hoz kötődik, ami a BTK kinázaktivitásának gátlásához vezet. Farmakodinámiás hatások A szív elektrofiziológiája A pirtobrutinib egyszeri 900 mg-os dózisának a korrigált QT- (QTc) intervallumra gyakorolt hatását egy placebó- és pozitív kontrollos vizsgálatban értékelték 30 egészséges alany bevonásával. A választott dózissal elért koncentráció körülbelül kétszerese az ajánlott napi egyszeri 200 mg-os dózis melletti dinamikus egyensúlyi állapotban elért koncentrációnak. A pirtobrutinibnek nem volt klinikailag jelentős (azaz >10 ms) hatása a Fridericia-képlettel a szívfrekvencia szerint korrigált QT-intervallum (QTcF) változására, és nem volt kapcsolat a pirtobrutinib-expozíció és a QTc-intervallum változása között. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Jaypirca hatásosságát köpenysejtes lymphomában (mantle cell lymphoma, MCL) szenvedő felnőtt betegeknél értékelték egy I/II. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykaros klinikai vizsgálatban: 18001-es klinikai vizsgálat (BRUIN). A vizsgálat két részből állt: egy I. fázisú dóziseszkalációból, amelyben a monoterápiás pirtobrutinib napi egyszeri 25 mg és 300 mg közötti dózistartományát vizsgálták, valamint egy II. fázisú dózisexpanzióból. Az I. fázisú rész elsődleges célja a pirtobrutinib II. fázishoz ajánlott dózisának meghatározása volt, amelyet napi egyszeri 200 mg-ban állapítottak meg, és ahol a még tolerálható maximális dózist nem állapították meg. A II. fázisú rész elsődleges célja a pirtobrutinib tumorellenes aktivitásának értékelése volt a teljes terápiás válaszarány (overall response rate, ORR) meghatározásával, egy független felülvizsgáló bizottság értékelése alapján. A betegek naponta kaptak oralis Jaypirca-kezelést a betegségprogresszió vagy az elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig. Az 18001-es klinikai vizsgálatba összesen 164 MCL-lel diagnosztizált beteget vontak be és kezeltek, a hatásosság értékelésére szolgáló elsődleges elemzési adatkészlet (primary analysis set, PAS) az első 90 olyan MCL-ben szenvedő betegen alapult, akiknél nem volt ismert központi idegrendszeri érintettség, akik korábban BTK-gátló-kezelésben részesültek, egy vagy több Jaypirca-dózist kaptak, és akiknél legalább egy helyen radiológiailag értékelhető laesio volt. A medián életkor 70 év volt (tartomány: 46-87 év), a betegek 80%-a volt férfi, 84,4%-a fehér bőrű, illetve 67,8%-uknál volt a kiindulási ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance státusz 0, 31,1%-uknál pedig 1. A betegeknél az előzetes kezelések medián száma 3 volt (tartomány: 1-8), és a legutóbbi korábbi BTK-gátló-kezelés leállításának oka a betegek 81,1%-ánál a progresszió, a betegek 13,3%-ánál pedig az intolerancia volt. A betegek 95,6%-a kapott előzetesen anti-CD20-kezelést, 87,8%-a kemoterápiát, 18,9%-ánál autológ őssejt-transzplantációt végeztek, 4,4%-ánál allogén őssejt-transzplantációt végeztek, 15,6%-a kapott korábban BCL2-gátlót és 4,4%-a kapott előzetesen kiméra antigénreceptormódosított T-sejt- (CAR-T) kezelést. A betegek 38,9%-ánál volt extranodalis érintettség, 26,7%-ánál pedig 5 cm-nél nagyobb vagy azzal egyenlő volt a tumortömeg. Az egyszerűsített MCL nemzetközi prognosztikai index (simplified MCL International Prognostic Index, sMIPI) pontszáma a betegek 22,2%-ánál alacsony, 55,6%-ánál közepes és 22,2%-ánál magas volt. Az 18001-es klinikai vizsgálatba bevont 164 MCL-es beteg közül 9 betegnél történt dóziscsökkentés, beleértve azt a 6, kezelésre reagáló beteget is, akik a napi egyszeri 150 mg-ra (3 beteg), a napi egyszeri 100 mg-ra (2 beteg), illetve a napi egyszeri 50 mg-ra (1 beteg) történő dóziscsökkentést követően is képesek voltak folytatni a terápiát és akiknél fennmaradt a tartós válasz. A Jaypirca hatásossága a malignus lymphomákra vonatkozó 2014-es luganói kritériumok szerint meghatározott terápiás válaszon alapult. Az előzetesen legalább egy BTK-gátlóval kezelt és a PAS-ba bevont betegek hatásossági eredményeit a 2. táblázat foglalja össze. A PAS-ban szereplő 90 beteg közül 79-en kaptak legalább 1, napi egyszeri 200 mg-os dózist. A 79 beteg közül 77-en kezdték meg a kezelést a napi egyszeri 200 mg-os dózissal, 1 esetben a dózist egy kisebb dózisról emelték meg, 1 esetben pedig a dózist egy nagyobb dózisról csökkentették le. A kezelés medián időtartama 5,24 hónap volt (tartomány: 0,2-39,6 hónap). Az 51 kezelésre reagáló beteg esetében a terápiás válaszig eltelt medián idő 1,84 hónap volt (tartomány: 1,0-7,5 hónap). Bár az alcsoportelemzésekben csak korlátozott számú beteg vett részt, klinikailag jelentős hatásossági eredményeket figyeltek meg a fontos alcsoportokban, beleértve azokat a betegeket is, akiknél intolerancia vagy progresszió miatt leállították a korábbi BTK-gátló-kezelést, valamint függetlenül a korábbi terápiák számától és típusától. 2. táblázat: Az 18001-es vizsgálat hatásossági adatainak összefoglalása olyan MCL-es betegeknél, akik korábban legalább egy BTK-gátlót kaptak Pirtobrutinib n=90 Objektív terápiás válaszarány (teljes terápiás válasz + parciális válasz) arány - százalék (95%-os CI) 56,7 (45,8; 67,1) CR - százalék 18,9 PR - százalék 37,8 A válasz időtartama medián - hónap (95%-os CI) 17,61 (7,29; 27,24) Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum, NE = nem becsülhető, CR = teljes terápiás válasz; PR = parciális válasz. Az adatok lezárásának időpontja: 2022. július 29. A válasz időtartamának medián követési ideje 12,68 hónap volt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Jaypirca vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az érett B-sejtes malignitások esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Feltételes jóváhagyás Ezt a gyógyszert "feltételes jóváhagyással" engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A pirtobrutinib farmakokinetikáját egészséges önkénteseknél és malignus daganatos betegségben szenvedőknél vizsgálták. A dózistartomány a napi egyszeri 25 mg és 300 mg között változott (a napi egyszeri 200 mg-os ajánlott dózis 0,125-1,5-szerese), legfeljebb 900 mg-os egyszeri dózisokig. A plazmaexpozíció növekedése megközelítőleg dózisarányos volt. A dinamikus egyensúlyi állapot a napi egyszeri adagolás mellett 5 napon belül alakult ki, és a daganatos betegeknél az átlagos (variációs együttható [CV %]) akkumulációs arány napi egyszeri 200 mg alkalmazása után 1,63 (26,7%) volt az AUC alapján. Három betegtényezőt tulajdonítottak a pirtobrutinib-farmakokinetika változásainak: a testtömeget, a szérum-albuminszintet és az abszolút eGFR-t. A testtömeg 70 kg-ról 120 kg-ra történő növekedése várhatóan 24%-kal növeli a pirtobrutinib clearance-ét; az abszulút eGFR 90 ml/perc-ről 30 ml/perc-re történő csökkenése várhatóan 16%-kal csökkenti a pirtobrutinib clearance-ét; illetve a szérum-albuminszint 40 g/l-ről 30 g/l-re történő csökkenése várhatóan 21%-kal növeli a pirtobrutinib clearance-ét. Ezek a tényezők önmagukban nem valószínű, hogy jelentős változásokat okoznak a pirtobrutinib farmakokinetikájában, ezért a dózis módosítása nem javasolt. Daganatos betegeknél a 200 mg-os napi egyszeri ajánlott adagolás mellett az átlagos (CV %) dinamikus egyensúlyi állapotú AUC-érték 91 100 óra×ng/ml (41%), a Cmax-érték pedig 6480 ng/ml (26%) volt. Az ajánlott adagolás mellett a pirtobrutinib olyan farmakokinetikai expozíciót ér el, amely meghaladhatja a BTK IC96-értéket a mélyponton, és így a BTK-célpont tónusos gátlását biztosítja a napi egyszeri adagolási időszakban, függetlenül a BTK-turnover (a BTK degradációja és újraszintézise) belső sebességétől. Felszívódás Egészséges alanyoknál a pirtobrutinib abszolút biohasznosulása egyszeri 200 mg-os oralis dózis után 85,5%. A plazma-csúcskoncentráció eléréséhez szükséges idő (tmax) mediánja körülbelül 2 óra mind a daganatos betegeknél, mind az egészséges alanyoknál. A felszívódás nem függ a pH-tól. Ételek hatása Az egészséges alanyoknál alkalmazott magas zsír- és kalóriatartalmú étkezés 23%-kal csökkentette a pirtobrutinib Cmax-értékét, és 1 órával növelte a tmax-értéket. Ez az étkezés nem volt hatással a pirtobrutinib AUC-értékére. A pirtobrutinib tabletta étkezés közben, vagy attól függetlenül is bevehető. Eloszlás Daganatos betegeknél a pirtobrutinib átlagos látszólagos centrális eloszlási térfogata 29,0 l. A pirtobrutinib plazmafehérjékhez való kötődése 96%-os, és koncentrációfüggetlen volt a 0,5 és 50 µM közötti koncentráció esetén. Egészséges, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoktól származó plazmában a pirtobrutinib fehérjéhez való kötődése 96%-os volt. Az átlagos vérkoncentráció-plazmakoncentráció arány 0,79. Biotranszformáció A pirtobrutinib fő kiürülési útvonala a májmetabolizmus. A pirtobrutinibet a CYP3A4, UGT1A8 és UGT1A9 izoenzimek metabolizálják többféle inaktív metabolittá. A CYP3A-modulációnak nem volt klinikailag jelentős hatása a pirtobrutinib-expozícióra. A pirtobrutinib 60 µM koncentrációban in vitro gátolja a CYP2C8, CYP2C9 és CYP3A4 izoenzimeket, és minimálisan gátolja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 és CYP2D6 izoenzimeket. A pirtobrutinib in vitro indukálja a CYP3A4, CYP3A5, CYP2C19 és CYP2B6 izoenzimeket. A pirtobrutinib in vitro minimálisan gátolja az UGT1A1-t, 18 µM IC50-értékkel. Egyidejű alkalmazása transzporter-szubsztrátokkal/inhibitorokkal Az in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a pirtobrutinib a P-gp és a BCRP szubsztrátja. A pirtobrutinib a P-gp és a BCRP in vitro inhibitora. A pirtobrutinib a klinikai vizsgálatokban befolyásolta a digoxinnak (a P-gp egy szubsztrátjának), és a rozuvasztatinnak (a BCRP egy szubsztrátjának) a farmakokinetikáját (lásd 4.5 pont). Elimináció A pirtobrutinib átlagos látszólagos clearance-e 2,04 l/óra, effektív felezési ideje körülbelül 19 óra. Egyszeri, radioaktívan jelölt, 200 mg-os pirtobrutinib-dózis egészséges alanyoknál történő alkalmazását követően a dózis 37%-a a székletben (18%-a változatlan formában) és 57%-a a vizeletben (10%-a változatlan formában) volt kimutatható. Különleges betegcsoportok Életkor, nem, rassz és testtömeg Malignus daganatos betegségben szenvedő betegek populációs farmakokinetikai elemzése alapján az életkornak (tartomány 27-95 év), a rassznak, a nemnek és a testtömegnek (tartomány: 35,7-152,5 kg) nem volt klinikailag jelentős hatása a pirtobrutinib expozíciójára. Vesekárosodás A malignus daganatos betegségben szenvedők populációs farmakokinetikai elemzése során az enyhe (eGFR 60-<90 ml/perc) vagy a közepesen súlyos vesekárosodásban (eGFR 30-<60 ml/perc) szenvedő betegeknél a pirtobrutinib clearance-e 16-27%-kal volt kisebb, mint a normál veseműködésű betegeknél, ami az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél AUC=94 000 ng×óra/ml és Cmax=6680 ng/ml (a normál veseműködésű betegekéhez képest 16-19%-kal nagyobb), illetve a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél AUC=108 000 ng×óra/ml és Cmax=7360 ng/ml (a normál veseműködésű betegekéhez képest 28-36%-kal nagyobb) várható expozíciót okozott. Az egyébként egészséges önkénteseknél végzett klinikai farmakológiai vizsgálatban a látszólagos clearance 35%-kal volt kisebb a négy, súlyos vesekárosodásban (eGFR 15-<30 ml/perc) szenvedő vizsgálati alanynál, mint a nyolc, normál veseműködésű (eGFR ?90 ml/perc) vizsgálati alanynál, ami AUC0-inf=115 000 ng×óra/ml (a normál veseműködéshez képest 62%-kal nagyobb) és Cmax=2980 ng/ml (a normál veseműködéshez képest 7%-kal kisebb) expozíciót okozott. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dialíziskezelésben részesülő betegeket nem vizsgáltak (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Semmilyen fokú májkárosodás (Child-Pugh A, B és C vagy bármilyen összbilirubinszint, illetve bármilyen GOT-szint) esetén nem volt klinikailag szignifikáns különbség a pirtobrutinib farmakokinetikájában. Egy célzott májkárosodásra vonatkozó vizsgálatban a pirtobrutinib átlagos AUC- és Cmax-értéke hasonló volt az enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A) szenvedő és a normál májműködésű alanyok között. Közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B) szenvedő alanyoknál az AUC-érték 15%-kal volt kisebb a normál májműködésűekéhez képest, a Cmax-érték pedig hasonló volt. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő alanyoknál a pirtobrutinib AUC-értéke 21%-kal, az átlagos Cmax-értéke pedig 24%-kal volt kisebb a normál májműködésűekéhez képest. A pirtobrutinib szabad frakciója (fraction unbound, fu) általában nőtt a májkárosodás súlyosságának növekedésével. Ezért a pirtobrutinib farmakokinetikai expozíciós paramétereinek szabad frakcióval történő korrigálása után nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns különbség a szabad pirtobrutinib farmakokinetikai expozíciós paramétereiben (AUCu és Cmax,u) a bármilyen fokú májkárosodásban szenvedő és a normális májműködésű alanyok között. Gyermekek és serdülők A pirtobrutinibbel nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat a 18 évesnél fiatalabb betegeknél. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az ismételt adagolású vizsgálatokban patkányoknál csökkent T-sejt-függő antitestválaszt (ajánlott 200 mg-os dózis melletti, AUC-vel jellemzett humán expozíció 0,69-szorosa esetén), valamint kutyáknál minimális vagy enyhe szaruhártya-laesiókat (a humán expozíció 0,42-szorosa esetén) figyeltek meg. Genotoxicitás/karcinogenitás A pirtobrutinib nem volt mutagén a bakteriális mutagenitási (Ames-) tesztben. A pirtobrutinib aneugén hatású volt a humán perifériás vérből származó lymphocyták felhasználásával végzett két, in vitro mikronukleusz-tesztben. Egy in vivo patkánycsontvelő-mikronukleusz-tesztben a pirtobrutinibnek nem volt hatása 2000 mg/ttkg dózisig (egyszeri dózis), ami a 200 mg-os dózis melletti humán expozíció körülbelül 11-szerese (a szabad pirtobrutinib nőstény állatoknál mért Cmax-értékét tekintve). A pirtobrutinibbel nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. Embriotoxicitás/teratogenitás Állatokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a pirtobrutinib vemhes patkányoknál az organogenezis során történő alkalmazása csökkent magzati testtömeget, embryo-foetalis mortalitást és magzati fejlődési rendellenességeket okozott az ajánlott 200 mg-os dózis melletti, AUC-vel jellemzett humán expozíció 3-szorosának megfelelő anyai expozíció esetén. Reprodukcióra kifejtett toxicitás Nem végeztek fertilitási vizsgálatokat a pirtobrutinibbel. A legfeljebb 3 hónapig tartó ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban a pirtobrutinib nem volt hatással a hím nemi szervekre az ajánlott 200 mg-os dózis melletti, AUC-vel jellemzett humán expozíció 0,69-szorosa esetén patkányoknál, illetve 0,42-szorosa esetén kutyáknál. A pirtobrutinib nem volt hatással a nőstény nemi szervekre a humán expozíció 4,0-szerese esetén patkányoknál, illetve 0,42-szorosa esetén kutyáknál. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Jaypirca 50 mg filmtabletta 28 db, 30 db vagy 84 db filmtabletta alumíniumfóliával lezárt poli(vinil-klorid)/poli(klór-trifluoretilén) (PVC/PCTFE) buborékcsomagolásban, dobozban. Jaypirca 100 mg filmtabletta 28 db, 30 db, 56 db, 60 db, 84 db vagy 168 db filmtabletta alumíniumfóliával lezárt poli(vinilklorid)/poli(klór-trifluor-etilén) (PVC/PCTFE) buborékcsomagolásban, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83 3528 BJ Utrecht Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI EU/1/23/1738/001 EU/1/23/1738/002 EU/1/23/1738/003 EU/1/23/1738/004 EU/1/23/1738/005 EU/1/23/1738/006 EU/1/23/1738/007 EU/1/23/1738/008 EU/1/23/1738/009 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Az állatkísérletek eredményei és a pirtobrutinib genotoxicitása (lásd 5.3 pont) alapján a pirtobrutinib terhes nőknél alkalmazva magzati károsodást okozhat. Fogamzóképes nőknek a kezelés alatt és a Jaypirca utolsó dózisának alkalmazását követő 5 héten át hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. A férfiaknak tanácsos, hogy hatékony fogamzásgátló módszert alkalmazzanak, illetve, hogy a kezelés alatt és a Jaypirca utolsó dózisának alkalmazását követő 3 hónapon át ne nemzzenek gyermeket (lásd 4.4 pont). Terhesség A Jaypirca terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Jaypirca nem alkalmazható a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a pirtobrutinib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A szoptatott gyermekre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A szoptatást le kell állítani a Jaypirca-kezelés alatt és a Jaypirca utolsó dózisának alkalmazását követő 1 héten át. Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok a pirtobrutinib humán termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan. | 
