Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Fertőzések
A deukravacitinib növelheti a fertőzések kockázatát (lásd 4.8 pont).
A deukravacitinibbel való kezelést nem szabad elkezdeni klinikailag jelentős aktív fertőzésben szenvedő betegeknél mindaddig, amíg a fertőzés meg nem szűnik, vagy azt megfelelően nem kezelik (lásd 4.3 pont). Óvatosság szükséges, ha a deukravacitinib alkalmazását olyan betegek esetén mérlegelik, akik krónikus fertőzésben szenvednek vagy az anamnézisben kiújuló fertőzés szerepel.
A deukravacitinibbel kezelt betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy forduljanak orvoshoz, ha fertőzésre utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek. Ha egy betegnél klinikailag jelentős fertőzés alakul ki, vagy nem reagál a szokásos terápiára, a beteget gondosan monitorozni kell, és a fertőzés megszűnéséig nem kaphat deukravacitinibet.
A kezelés előtt történő értékelés tuberculosis szempontjából
A deukravacitinib kezelés megkezdése előtt a betegeket ki kell vizsgálni tuberculosis (tbc) fertőzés kizárása céljából. A deukravacitinib nem adható aktív tbc-s betegeknek (lásd 4.3 pont). A deukravacitinib alkalmazása előtt meg kell kezdeni a látens tbc kezelését. A deukravacitinib kezelés megkezdése előtt megfontolandó a tuberculosis elleni terápia lehetősége azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében látens vagy aktív tbc szerepel, és ennek megfelelő kezelése nem igazolható. A deukravacitinibbel kezelt betegeket figyelemmel kell kísérni az aktív tbc jelei és tünetei tekintetében.
Rosszindulatú daganatok
A deukravacitinibbel végzett klinikai vizsgálatok során rosszindulatú daganatokat, köztük lymphomákat és nem melanóma típusú bőrrákot (NMSC) figyeltek meg.
Nem ismert, hogy a tirozin-kináz 2 (TYK2) gátlása összefüggésbe hozható-e a Janus-kináz (JAK) gátlásának mellékhatásaival. Egy JAK-gátlóval végzett nagy, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban, amelyet 50 éves és idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel rendelkező, rheumatoid arthritisben (RA) szenvedő betegekkel végeztek, a tumornekrózis-faktor- (TNF) gátlókhoz képest a JAK-gátló mellett nagyobb arányban fordult elő rosszindulatú betegség, különösen tüdőrák, lymphoma és NMSC.
Korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre a deukravacitinib expozíció és a rosszindulatú daganatok kialakulása közötti potenciális összefüggés felmérésére. A hosszú távú biztonságosságra vonatkozó értékelések folyamatban vannak. A deukravacitinib kezelés kockázatait és előnyeit mérlegelni kell a betegeknél a kezelés megkezdése előtt.
Jelentős cardiovascularis nemkívánatos események (MACE), mélyvénás thrombosis (DVT) és tüdőembólia (PE)
Nem ismert, hogy a TYK2 gátlása összefüggésbe hozható-e a JAK-gátlás mellékhatásaival. Egy JAK-gátlóval végzett nagy, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban, amelyet 50 éves és idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel rendelkező, RA-ban szenvedő betegekkel végeztek, a TNF-gátlókhoz képest a JAK-gátló mellett nagyobb arányban fordult elő MACE (cardiovascularis halálozás, nem halálos szívinfarktus és nem halálos stroke), valamint a dózistól függően nagyobb arányban fordult elő vénás thromboembolia, például DVT és PE.
A deukravacitinibbel végzett klinikai vizsgálatok során nem figyeltek meg fokozott kockázatot a MACE, a DVT és a PE tekintetében. A deukravacitinib hosszú távú biztonságosságára vonatkozó értékelések folyamatban vannak. A deukravacitinib-kezelés kockázatait és előnyeit mérlegelni kell a betegeknél a kezelés megkezdése előtt.
Védőoltások
A deukravacitinib kezelés megkezdése előtt megfontolandó az életkornak megfelelő összes védőoltás beadása az érvényes immunizálási irányelvek szerint. A deukravacitinibbel kezelt betegeknél kerülni kell az élő kórokozókat tartalmazó vakcinák alkalmazását. Az élő vagy elölt kórokozókat tartalmazó vakcinákra adott választ nem értékelték.
Segédanyagok
Laktóz
Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátrium
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes".
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A deukravacitinib nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.9 Túladagolás
A deukravacitinibet egészséges alanyoknál egyszeri, legfeljebb 40 mg-os dózisban (az emberi alkalmazásra ajánlott napi 6 mg-os dózis >6-szorosa), valamint többszöri, legfeljebb 24 mg-os napi dózisban (12 mg naponta kétszer) alkalmazták 14 napon keresztül, dóziskorlátozó toxicitás előfordulása nélkül.
Túladagolás esetén a beteget a mellékhatások jeleinek vagy tüneteinek észlelése érdekében ajánlott szoros megfigyelés alatt tartani, és azonnali megfelelő tüneti kezelésben részesíteni. A dialízis lényegében nem üríti ki a deukravacitinibet a szisztémás keringésből (lásd 5.2 pont).
Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett mellékhatások a felső légúti fertőzések (18,9%), közülük a leggyakoribb a nasopharyngitis. A deukravacitinib hosszabb távú biztonságossági profilja hasonló volt, és összhangban állt a korábbi tapasztalatokkal.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A deukravacitinib mellékhatásainak alábbi listája plakkos psoriasisban végzett klinikai vizsgálatokból származik (1. táblázat). Ezeknek a mellékhatásoknak a felsorolása a MedDRA-szerinti szervrendszeri kategóriák és az előfordulási gyakoriság szerint történik.
A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem becsülhető meg).
1. táblázat: A mellékhatások felsorolása
Szervrendszeri kategória
Gyakoriság
Mellékhatás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon gyakori
Felső légúti fertőzésa
Gyakori
Herpes simplex fertőzésekb
Nem gyakori
Herpes zoster
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori
Szájüregi fekélyekc
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori
Akne szerű kiütésd Folliculitis
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Gyakori
Megemelkedett kreatin-foszfokináz szint a vérben
a A felső légúti fertőzések közé tartozik a nasopharyngitis, a felső légutak fertőzése, a vírusos felső légúti fertőzés, a pharyngitis, a sinusitis, az akut sinusitis, a rhinitis, a tonsillitis, a peritonsillaris tályog, a laryngitis, a tracheitis és a rhinotracheitis.
b Herpes simplex fertőzések közé tartozik az ajakherpes, a herpes simplex, a genitalis herpes és a herpesvírusos fertőzés. c A szájüregi fekélyek közé tartozik az aftás fekély, a szájnyálkahártya-fekély, a nyelvfekély és a stomatitis.
d Az akne szerű kiütések közé tartozik az akne, az akne szerű dermatitis, a kiütés, a rosacea, a pustula, a pustulosus kiütés és a papula.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Fertőzések
A POETYK PSO-1 és a POETYK PSO-2 vizsgálatokban (lásd 5.1 pont) fertőzések a deukravacitinibcsoport betegeinek 29,1%-ánál (116,0 esemény 100 személyévenként) jelentkeztek szemben a placebocsoportba tartozó betegek 21,5%-ával (83,7 esemény 100 személyévenként) az első 16 hétben. A fertőzések többsége nem volt súlyos, enyhe vagy közepes súlyosságú volt, és nem vezetett a deukravacitinib alkalmazásának leállításához. A súlyos fertőzések előfordulása a deukravacitinib csoportban 0,6% volt (2,0 esemény 100 személyévenként), a placebocsoportban pedig 0,5% (1,6 esemény 100 személyévenként).
A fertőzések aránya a deukravacitinib-csoportban nem nőtt az 52 hét során (95,4 esemény 100 személyévenként). A súlyos fertőzések aránya a deukravacitinib-csoportban nem emelkedett az 52 hét során (1,7 esemény 100 személyévenként).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, szelektív immunszuppresszáns
ATC kód: L04AA56
Hatásmechanizmus
A deukravacitinib szelektíven gátolja a TYK2-enzimet (a TYK2 a JAK-csoporthoz tartozik). A deukravacitinib a TYK2 szabályozó doménjéhez kötődik, és ezzel stabilizálja a gátló kölcsönhatást az enzim szabályozó és katalitikus doménje között. Ez a TYK2-receptor által mediált aktiválásának és a downstream funkcióinak az alloszterikus gátlását eredményezi a sejtekben. A TYK2 az interleukin-23 (IL-23), az interleukin-12 (IL-12) és az 1-es típusú interferonok (IFN) jelátvitelét mediálja. Ezek természetes módon előforduló citokinek, amelyek a gyulladásos és immunválaszokban vesznek részt. A deukravacitinib gátolja a proinflammatorikus citokinek és kemokinek felszabadulását.
Farmakodinámiás hatások
Psoriasisban szenvedő betegeknél a deukravacitinib a psoriasissal érintett bőrben csökkentette a psoriasissal összefüggő génexpressziót, így az IL-23-útvonalon és az 1-es típusú IFN útvonalon szabályozott génexpressziót. A deukravacitinib hatására az IL-17A szérum szintje 47-50%-kal, az IL-19 szintje 72%-kal és a ß-defenzin szintje 81-84%-kal csökkent a 16 hétig tartó, napi egyszeri kezelést követően.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A deukravacitinib hatásosságát és biztonságosságát két multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo- és apremilaszt-kontrollos klinikai vizsgálatban (POETYK PSO-1 és POETYK PSO-2) értékelték olyan 18 éves és idősebb betegeknél, akik közepesen súlyos, illetve súlyos plakkos psoriasisban szenvedtek, és alkalmasak voltak szisztémás terápiára vagy fényterápiára. A betegek testfelszíni (BSA) érintettsége ? 10% mértékű volt, a psoriasis kiterjedésére és súlyosságára vonatkozó index, a PASI (Psoriasis Area és Severity Index) szerinti pontszám ? 12, valamint a statikus orvosi globális értékelésen (static Physician's Global Assessment, sPGA) elért, a betegség általános súlyosságára vonatkozó 5 pontos skálán mért pontszám ? 3 (közepesen súlyos vagy súlyos).
A POETYK PSO-1 és POETYK PSO-2 vizsgálatban összesen 1686 beteget értékeltek, közülük 843 beteget randomizáltak napi egyszer 6 mg dózisú deukravacitinib kezelésre, 422 beteget napi kétszer 30 mg dózisú apremilaszt-kezelésre, 421 beteget pedig placebóra.
Mindkét vizsgálatban a placebót kapó betegek a 16. héten áttértek deukravacitinibre, ami legfeljebb az 52. hétig folytatódott. Azoknál az apremilaszt kezelésre randomizált betegeknél, akik a 24. héten nem érték el a PASI 50 (POETYK PSO-1) vagy PASI 75 (POETYK PSO-2) választ, deukravacitinib kezelésre váltottak, és annak alkalmazását legfeljebb az 52. hétig folytatták. A POETYK PSO-1 vizsgálatban a deukravacitinib karra randomizált betegeknél a kezelést legfeljebb az 52. hétig folytatták. A POETYK PSO-2 vizsgálatban a deukravacitinibbel kezelt, és a 24. héten PASI 75 választ elérő betegeket 1: 1 arányban újra randomizálták, és vagy a deukravacitinib-kezelést folytatták náluk (fenntartó kezelés), vagy placebóra váltottak (kezelés megvonása).
A betegség kiindulási jellemzői a vizsgálati populáció tekintetében mindkét vizsgálat esetében konzisztensek voltak: a betegek többsége férfi volt (67%) körülbelül 47 év volt az átlagéletkor; a betegek többsége 40 és 64 év közötti életkorú volt. A betegek 10%-a volt 65 éves vagy idősebb. Az összesített PASI pontszám mediánértéke 18,7, a BSA mediánértéke 20% volt. A kiindulási sPGA pontszám 3-as (közepes) volt a betegek 79,8%-ánál, illetve 4-es (súlyos) a betegek 20,2%-ánál. A bőrgyógyászati életminőség index (Dermatology Life Quality Index, DLQI) pontszám mediánértéke 11 volt. A vizsgálatba bevont betegek összesen 18,4%-ánál szerepelt az anamnézisben arthritis psoriatica.
A két vizsgálatban a betegek összesen 40%-a részesült korábban fényterápiában, 42,4%-uk nem kapott korábban szisztémás kezelést (beleértve a biológiai és/vagy nem biológiai kezelést is), 41%-uk részesült korábban nem biológiai szisztémás kezelésben, és 34,8%-uk kapott korábban biológiai terápiát (16,1% TNF, 4,9% IL-12/23, 16,6% IL-17 és 4,4% IL-23 gátlókat).
A két vizsgálatban az elsődleges társvégpontok azon betegek arányai voltak, akik 1) a PASI pontszámban legalább 75%-os javulást értek el a kiindulási értékhez képest (PASI 75), és 2) a sPGA pontszám szerint tiszta vagy majdnem tiszta (0 vagy 1) értékelést értek el a 16. héten a placebóval összehasonlítva.
A POETYK PSO-1 vizsgálatban PASI 75 választ értek el deukravacitinibbel a betegek 58,4%-ánál, apremilasttal a betegek 35,1%-ánál és placebóval a betegek 12,7%-ánál a 16. héten. A Static
Physician's Global Assessment (sPGA, statikus orvosi globális értékelés) szerinti tiszta vagy majdnem tiszta értékelést ért el a betegek 53,6%-a, 32,1%-a és 7,2%-a a deukravacitinib, apremilaszt, illetve placebocsoportban a 16. héten. Ezen elsődleges társvégpontok tekintetében a deukravacitinib placebóval szembeni fölényét igazolták. Ezzel összhangban lévő eredményeket tapasztaltak a POETYK PSO-2 vizsgálatban is.
A 2. táblázat az elsődleges társvégpontok és más végpontok főbb hatásossági eredményeit mutatja be.
2. táblázat: Főbb hatásossági eredmények plakkos psoriasisban szenvedő felnőtteknél
POETYK PSO-1
POETYK PSO-2
Végpont
Deukravacitinib
(N = 332) n (%)
Apremilaszt
(N = 168) n (%)
Placebo
(N = 166) n (%)
Deukravacitinib
(N = 511) n (%)
Apremilaszt
(N = 254) n (%)
Placebo
(N = 255) n (%)
sPGA 0/1
16. hét
178 (53,6)
54 (32,1)d
12 (7,2)a,d
253 (49,5)
86 (33,9)d
22 (8,6)a,d
24. hét
195 (58,7)
52 (31,0)d
-
251 (49,8)b
75 (29,5)d
-
sPGA 0
16. hét
58 (17,5)
8 (4,8)d
1 (0,6)d
80 (15,7)
16 (6,3)e
3 (1,2)d
PASI 75
16. hét
194 (58,4)
59 (35,1)d
21 (12,7)a,d
271 (53,0)
101 (39,8)e
24 (9,4)a, d
24. hét
230 (69,3)
64 (38,1)d
-
296 (58,7)b
96 (37,8)d
-
PASI 90
16. hét
118 (35,5)
33 (19,6)e
7 (4,2)d
138 (27,0)
46 (18,1)f
7 (2,7)d
24. hét
140 (42,2)
37 (22,0)d
-
164 (32,5)b
50 (19,7)d
-
PASI 100
16. hét
47 (14,2)
5 (3,0)d
1 (0,6)d
52 (10,2)
11 (4,3)f
3 (1,2)d
Fejbőrspecifikus
PGA 0/1c
(N = 209)
(N = 110)
(N = 121)
(N = 305)
(N = 166)
(N = 173)
16. hét
147 (70,3)
43 (39,1)d
21 (17,4)d
182 (59,7)
61 (36,7)d
30 (17,3)d
Nem reagáló imputációt (NRI) alkalmaztak; a kezelést vagy a vizsgálatot a végpont előtt abbahagyó betegeket, illetve a hiányzó adatokkal rendelkező betegeket nem reagálónak tekintették. a Elsődleges társvégpont a deukravacitinib és a placebo összehasonlítására b N = 504, amely a COVID-19 világjárvány miatt elmaradt értékeléseket jelzi
c Azokat a betegeket tartalmazza, akiknél a kiindulási fejbőrspecifikus PGA pontszám ? 3 volt d p ? 0,0001 a deukravacitinib és a placebo, illetve a deukravacitinib és az apremilaszt összehasonlításához e p< 0,001 a deukravacitinib és az apremilaszt összehasonlításához f p< 0,01 a deukravacitinib és az apremilaszt összehasonlításához
Az életkor, a biológiai nem, a rassz, a testtömeg, a betegség időtartama, a kiindulási betegség súlyossága, valamint a biológiai vagy nem biológiai szerekkel végzett korábbi kezelések vizsgálata nem állapított meg eltéréseket a deukravacitinibre adott válaszban ezen alcsoportok között.
Válaszok az idő függvényében
A deukravacitinib esetében a hatásosság gyorsan jelentkezett, a maximális PASI 75 választ a 24. hétre érték el (POETYK PSO-1 és PSO-2), és ez az 52 hét alatt végig fennmaradt (POETYK PSO-1) (lásd 1. ábra).
1. ábra: PASI 75 válasz (NRI) az 52. hétig a POETYK PSO-1 vizsgálat vizitjei alapján
Hét
A válasz fenntartása és tartóssága
A POETYK PSO-2 vizsgálatban a válasz fenntartásának és tartósságának értékelése érdekében azokat a betegeket, akiket eredetileg deukravacitinib kezelésre randomizáltak, és akiknél a 24. héten PASI 75 választ értek el, újra randomizálták vagy a deukravacitinib kezelés folytatására, vagy placebo alkalmazására. Azoknál a 24. héten reagáló betegeknél, akik az ismételt randomizáláskor a placebó karra kerültek, a PASI 75 válasz megszűnéséig eltelt idő mediánértéke körülbelül 12 hét volt. A 2. ábra a PASI 75 válaszokat mutatja a két karon a 24. és 52. hét között.
2. ábra: PASI 75 válasz (NRI) ismételt randomizálást követően, a 24. héten, a POETYK PSO-2 vizsgálatban
A betegek egészségértékelése
A 16. héten a placebóval, valamint a 16. héten és a 24. héten az apremilaszttal összehasonlításban a deukravacitinibbel kezelt betegeknél szignifikánsan nagyobb javulást figyeltek meg a bőrgyógyászati életminőség index (DLQI) szerint mért egészséggel összefüggő életminőségben, valamint psoriasisnak a psoriasis tüneteinek és jeleinek naplója (Psoriasis Symptoms and Signs Diary, PSSD) alapján mért, a betegek által jelentett tünetekben (viszketés, fájdalom, égő érzés, szúró érzés és bőrfeszesség) és jelekben (bőrszárazság, repedezés, hámlás, szőrzet elvesztése vagy pikkelyesedés, valamint bőrpír és vérzés). A POETYK PSO 1 vizsgálatban azoknál a betegeknél, akik folyamatos deukravacitinib kezelést kaptak, ez a javulás 52 héten keresztül végig megmaradt.
3. táblázat: A betegek egészségértékelése a POETYK PSO-1 és a POETYK PSO-2 vizsgálatban
POETYK PSO-1
POETYK PSO-2
Deukravacitinib
Apremilaszt
Placebo
Deukravacitini b
Apremilaszt
Placebo
DLQI
0 vagy 1 pontszámot elérő betegek (NRI)*
N = 322
N = 161
N = 160
N = 495
N = 247
N = 246
16. hét, n (%)
132 (41,0)
46 (28,6)a
17 (10,6)b
186 (37,6)
57 (23,1)b
24 (9,8)b
24. hét, n (%)
155 (48,1)
39 (24,2)b
-
205 (41,4)
53 (21,5)b
-
PSSD-vel mért tünetek pontszáma
Változás a kiindulástól
(mBOCF)**
N = 306
N = 158
N = 151
N = 466
N = 233
N = 239
16. hét, átlag
(standard hiba)
-26,7 (1,8)
-17,8 (2,2)b
-3,6 (2,1)b
-28,3 (1,1)
-21,1 (1,4)b
-4,7 (1,4)b
24. hét, átlag
(standard hiba)
-31,9 (2,0)
-20,7 (2,4)b
-
-29,1 (1,1)
-21,4 (1,5)b
-
PSSD-vel mért jelek pontszáma
Változás a kiindulástól
(mBOCF)*
N = 306
N = 158
N = 151
N = 466
N = 233
N = 239
16. hét, átlag
(standard hiba)
-28,9 (1,8)
-20,0 (2,2)b
-5,3 (2,1)a
-31,9 (1)
-23,8 (1,4)b
-7,1 (1,4)b
24. hét, átlag
(standard hiba)
-33,8 (2,0)
-22,5 (2,4)b
-
-32,4 (1,1)
-24,2 (1,5)b
-
* Betegek ? 2 kiinduló pontszámmal
** Korrigált változás átlaga; mBOCF - százalékos javulás minden kiindulás utáni vizsgálatkor; standard hiba (SE) a p < 0,01 a deukravacitinib és a placebo, illetve a deukravacitinib és az apremilaszt összehasonlításához b p < 0,0001 a deukravacitinib és a placebo, illetve a deukravacitinib és az apremilaszt összehasonlításához
Idősek
Klinikai vizsgálatokban a plakkos psoriasisban szenvedő, deukravacitinibbel kezelt 1519 beteg közül 152 beteg volt 65 éves vagy idősebb, ezek közül 21 beteg volt 75 éves vagy idősebb (lásd 4.2 pont). Összességében nem volt különbség az expozíció, a biztonságosság vagy a hatásosság tekintetében a deukravacitinib kezelésben részesülő idősebb és fiatalabb betegek között.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség elhalasztotta a psoriasis kezelésében a SOTYKTU-val végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtási kötelezettségét a gyermekgyógyászati populáció egy vagy több alcsoportjában (a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkért lásd 4.2 pont).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A deukravacitinib csaknem teljes orális felszívódást, dózisfüggő expozíciónövekedést mutatott, és nem rendelkezett egyértelműen időfüggő farmakokinetikával.
Felszívódás
A tabletták szájon át történő alkalmazását követően a deukravacitinib gyors és közel teljes felszívódást mutatott. A Tmax mediánértéke 2 és 3 óra között alakult, az abszolút orális biohasznosulás mértéke pedig 99% volt egészséges önkénteseknél. A napi egyszeri adagolást követően mérsékelt akkumulálódást (<1,4-szeres egyensúlyi állapotban) figyeltek meg.
Étkezés
A deukravacitinib az étkezésre vagy a gyomor pH-értékét módosító szerek (H2-receptor blokkolók és protonpumpa-gátlók) alkalmazására való tekintet nélkül adható. Az étkezéssel vagy a gyomor pH-értékét módosító szerekkel történő együttes alkalmazás nem befolyásolta a deukravacitinib teljes expozícióját (AUC[INF]).
Eloszlás
Egyensúlyi állapotban az eloszlási térfogat (Vss) 140 l, ami meghaladja a test teljes víztartalmát [42 l], és ez extravascularis eloszlásra utal. A deukravacitinib 81,6%-ban kötődik emberi plazmafehérjékhez, elsősorban humán szérumalbuminhoz.
A deukravacitinib hasonlóan oszlik el a plazma és a vörösvértest komponensek között, a vér-plazma koncentrációarány 1,26.
Biotranszformáció
Emberben a deukravacitinib négy elsődleges biotranszformációs úton metabolizálódik, úgymint a triazol rész N-demetilációja a citokróm P-450 (CYP) 1A2 által, amely során BMT-153261 fő metabolit képződik, a ciklopropil-karboxamid hidrolízise a karboxil-észteráz 2 (CES2) által, amely során BMT-158170 fő metabolit képződik, N-glükuronidáció az uridin-5-difoszfátglükuronoziltranszferáz (UGT) által, amely során BMT-334616 képződik, valamint monooxidáció a deuterált metilcsoportnál a CYP 2B6/2D6 által, amely során M11 képződik.
Egyensúlyi állapotban a keringésben kimutatható fő vegyület a deukravacitinib, amely a hatóanyagból származó komponensek 49%-át teszi ki. A keringésben előforduló két fő metabolit a BMT-153261 és a BMT-158170; melyek felezési ideje hasonló az eredeti deukravacitinib hatóanyagéhoz. A BMT-153261 hasonló hatással rendelkezik, mint az eredeti vegyület, míg a BMT-158170 farmakológiailag inaktív. A keringésben a BMT-153261 expozíciója jóval alacsonyabb, mint az eredeti vegyületé, ezért a farmakológiai aktivitás túlnyomó részben az eredeti deukravacitinib vegyületnek tulajdonítható.
Nem azonosítottak további egyedi humán metabolitokat és a keringésben hosszú időn keresztül jelen lévő metabolitokat sem.
Elimináció
A deukravacitinib több úton ürül, beleértve az I. és II. fázisú metabolizmust, valamint a közvetlen vesén keresztüli és széklettel történő eliminációt. Továbbá ehhez egyetlen enzim sem járult hozzá a teljes clearance 26%-ánál nagyobb mértékben. A deukravacitinib nagymértékben metabolizálódik, a szájon át alkalmazott [14C] deukravacitinib dózis 59%-a metabolitok formájában ürül a vizelettel (a dózis 37%-a) és a széklettel (a dózis 22%-a). A változatlan formában jelen lévő deukravacitinib a vizeletben a dózis 13%-át, a székletben a dózis 26%-át tette ki.
A 6 mg deukravacitinib terminális eliminációs felezési ideje egészséges felnőtteknél 10 óra, a teljes clearance pedig 15,3 l/óra (CV 27%). A deukravacitinib az efflux transzporterek, a P-glikoprotein (P-gp) és az emlőrákrezisztencia-fehérje (BCRP) és az ionfelvételben résztvevő OCT1 uptake transzporter szubsztrátja. A magas passzív permeabilitás, a magas orális biohasznosulás és ezekhez a transzporterekhez való alacsony affinitás miatt ezeknek a transzportereknek a deukravacitinib farmakokinetikájához való hozzájárulása minimális.
A deukravacitinib nem szubsztrátja az OATP, NTCP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 vagy MATE2K transzportereknek.
Linearitás/nonlinearitás
Az egyszeri dózisokban, tablettaként alkalmazott deukravacitinib farmakokinetikája lineáris volt a 3 mg és 36 mg közötti dózistartományban.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek)
A deukravacitinib hatása más gyógyszerekre
In vitro vizsgálatok nem igazolták, hogy a deukravacitinib és annak a keringésben jelen lévő fő metabolitjai klinikailag releváns expozíciók mellett gátolják a fő CYP-ket (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), UGT-ket (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7), a CES2-t és gyógyszertranszportereket
(P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 és MATE2K). Ezenkívül a deukravacitinib nem működik a CYP 1A2, 2B6 és 3A4 enzimek induktoraként (lásd 4.5 pont).
Különleges betegcsoportok
Idősek
A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a deukravacitinib átlagos egyensúlyi expozíciója (Cátl,egys) magasabb volt, 31% a 65-74 éves [n = 87 1387 beteg közül (6,3%)] és 53% a 75-84 éves betegeknél [n = 13 1387 beteg közül (0,94%)]. A ? 85 éves betegekre vonatkozóan expozíciós adatok nem állnak rendelkezésre.
Vesekárosodásban szenvedő betegek
A vesekárosodásnak nincs klinikailag jelentős hatása a deukravacitinib expozíciókra (lásd 4.2 pont) egy célzott vizsgálat alapján, amelyben a becsült glomerulusfiltrációs rátát (estimated glomerular filtration rate, eGFR) egy vesebetegségben az étrend módosítására (modification of diet in renal disease, MDRD) vonatkozó egyenlettel határozták meg. A normál vesefunkciójú csoporttal összehasonlításban a deukravacitinib Cmax értéke legfeljebb 15%-kal tért el, illetve az AUC[INF] értéke legfeljebb 48%-kal emelkedett meg a vesekárosodásban szenvedő csoportokban (enyhe [eGFR: ? 60 ml/perc és < 90 ml/perc között], közepesen súlyos [eGFR: ? 30 ml/perc és < 60 ml/perc között], súlyos [eGFR: < 30 ml/perc], valamint ESRD [eGFR: < 15 ml/perc]). A normál vesefunkciójú csoporttal összehasonlításban a BMT-153261 Cmax értéke legfeljebb 34%-kal, az AUC[INF] értéke pedig legfeljebb 84%-kal emelkedett a vesekárosodásban szenvedő csoportokban.
A dialízis lényegében nem üríti ki a deukravacitinibet a szisztémás keringésből (dialízisenként a dózis 5,4%-a ürült).
Májkárosodásban szenvedő betegek
Az enyhe (a Child-Pugh-féle besorolás szerinti "A" osztályú) és közepesen súlyos (a Child-Pugh-féle besorolás szerinti "B" osztályú) májkárosodásnak nincs klinikailag jelentős hatása a deukravacitinib expozícióira (lásd 4.2 pont). A normál májfunkciójú csoporttal összehasonlításban az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő csoportban a deukravacitinib Cmax értéke legfeljebb 10%-kal és AUC[INF] értéke legfeljebb 40%-kal emelkedett, a nem kötött állapotban levő deukravacitinib Cmax értéke pedig legfeljebb 26%-kal és AUC(INF) értéke legfeljebb 60%-kal nőtt. Súlyos (a Child-Pugh-féle besorolás szerinti "C" osztályú) májkárosodásban szenvedő felnőtteknél a deukravacitinib teljes Cmax értéke hasonló volt, míg a teljes AUC értéke 43%-kal volt magasabb, mint az egészséges felnőtteknél. Ezeknél a felnőtteknél a nem kötött állapotban levő Cmax és AUC(INF) értéke 62%-kal, illetve 131%-kal nőtt. A deukravacitinib alkalmazása nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).
A BMT-153261 AUC(0-T) értéke 19%-kal csökkent enyhe, 53%-kal közepesen súlyos, illetve 76%-kal súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a normál májfunkcióval rendelkező alanyokhoz képest, míg a BMT-153261 Cmax értéke, 25%-kal csökkent enyhe, 59%-kal közepesen súlyos, illetve 79%-kal súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.
Biológiai nem
Populációs farmakokinetikai modellezés és szimuláció alapján nőknél várhatóan körülbelül 30%-kal magasabb lesz a deukravacitinib expozíció egyensúlyi állapotban mért átlagértéke (Cmax,egys és Cátl,egys), mint a férfiaknál.
Testtömeg
Populációs farmakokinetikai modellezés és szimuláció alapján a kisebb testtömegű betegeknél (60 kg alatt) várhatóan 37,4%-kal (Cmax,egys), illetve 24,8%-kal (Cátl,egys) magasabb lesz a deukravacitinib expozíció egyensúlyi állapotban mért átlagértéke. A nagyobb testtömegű betegeknél (90 kg fölött) várhatóan 24,8%-kal (Cmax,egys), illetve 19,6%-kal (Cátl,egys) alacsonyabb lesz a deukravacitinib expozíció egyensúlyi állapotban mért átlagértéke (a 60-90 kg közötti testtömegű betegekhez képest).
Belső tényezők
A rassz és az etnikai hovatartozás nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a deukravacitinib expozícióra.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra, és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
Ismételt adagolású dózistoxicitás
A patkányokkal végzett krónikus toxicitási vizsgálatban a limfociták számának, a csontvelői sejtek számának és az immunrendszer szöveteiben a limfoid elemek számának csökkenését figyelték meg az ajánlott humán dózis (RHD) körülbelül 9-szeresének megfelelő, a megfigyelhető káros hatást okozó legkisebb szintű (lowest-observed-effect-level, LOEL) expozícióknál (AUC). Ezek a hatások nem jártak együtt az immunszuppresszió klinikai jeleivel (például fertőzésekkel). A vérlemezkeszám és a vörösvértestszám (RBC) csökkenését figyelték meg az RHD körülbelül 42-szeresének megfelelő LOEL expozíciónál (AUC). A majmokkal végzett krónikus toxicitási vizsgálatban klinikai és mikroszkopikus bőrelváltozásokat, valamint csökkent RBC tömeg paramétereket figyeltek meg az RHD körülbelül 7-szeresének megfelelő, LOEL expozíciónál (AUC).
Fejlődési és reproduktív toxicitás
A deukravacitinib nem befolyásolta a termékenységet vagy a korai embrionális fejlődést hím patkányok esetében az RHD körülbelül 247-szeresét és nőstény patkányok esetében az RHD körülbelül 171-szeresét meghaladó expozíció (AUC) mellett.
A deukravacitinib az embriókra nézve nem volt sem letális, sem teratogén, amikor az anyai expozíció (AUC) patkányokban az RHD legfeljebb körülbelül 266-szorosa, illetve nyulakban az RHD 91/20-szorosa (teljes/szabad) volt.
Egy patkányokon végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatban az utódok átmenetileg alacsonyabb testtömege volt megfigyelhető az elválasztás előtti időszakban az RHD körülbelül 110szeresének megfelelő, anyai expozíció (AUC) mellett. Ez a hatás az elválasztás utáni időszakban teljesen kompenzálódott.
Radioaktív izotóppal jelölt deukravacitinib szoptató patkányoknak történő beadását követően a deukravacitinib és/vagy annak metabolitjai 2,7 és 30,9 közötti anyatej/plazma koncentrációs arányban voltak jelen a tejben.
