Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Vörös, kerek, bikonvex, metszett élű, 12,0 mm átmérőjű filmtabletta, az egyik oldalán "H1" mélynyomással, a másik oldala sima. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAccord Healthcare S.L.U. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 200 mg szorafenibet tartalmaz filmtablettánként (szorafenib-tozilát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Kroszkarmellóz-nátrium Mikrokristályos cellulóz Hipromellóz Nátrium-lauril-szulfát Magnézium-sztearát Tabletta bevonat: Hipromellóz (E464) Makrogol (E1521) Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok Hepatocellularis carcinoma A Sorafenib Accord májsejt carcinoma kezelésére javallott (lásd 5.1 pont). Vesesejtes carcinoma A Sorafenib Accord olyan, előrehaladott stádiumban lévő vesesejtes carcinomában szenvedő betegek kezelésére javallott, akiknél a korábbi interferon-alfa, illetve interleukin-2 alapú terápia hatástalan volt, illetve akik ilyen kezelésre alkalmatlannak tekinthetők. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Sorafenib Accord-kezelésnek a daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett kell történnie. Adagolás A Sorafenib Accord javasolt adagja felnőtteknek 400 mg szorafenib (két darab 200 mg-os tabletta) naponta kétszer (amely összesen napi 800 mg adagnak felel meg). A kezelést addig kell folytatni, amíg klinikailag kedvező a hatás, illetve amíg elfogadhatatlan toxicitás nem lép fel. Az adagolás módosítása A feltételezett mellékhatások megszüntetéséhez szükségessé válhat a szorafenib-kezelés átmeneti felfüggesztése vagy az adag csökkentése. Amennyiben a hepatocellularis carcinoma (HCC) és az előrehaladott vesesejtes carcinoma (renal cell carcinoma, RCC) kezelése során dóziscsökkentés szükséges, a Sorafenib Accord adagját naponta egyszer adott két darab 200 mg-os szorafenib tablettára kell csökkenteni (lásd 4.4 pont). A nem hematológiai jellegű mellékhatások enyhülését követően, a Sorafenib Accord dózisa emelhető. Gyermekek és serdülők A Sorafenib Accord biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Idősek Időskorban (65 év feletti betegeknél) nincs szükség az adagolás módosítására. Vesekárosodás Enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodás esetén nincs szükség az adagolás módosítására. Dialízist igénylő betegekkel kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 5.2 pont). A vesekárosodás kockázatának kitett betegeknél a folyadékháztartás és elektrolit-egyensúly monitorozása javasolt. Májkárosodás Child-Pugh A vagy B stádiumú (enyhe és közepesen súlyos) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adag módosítása. Child-Pugh C stádiumú (súlyos) májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az alkalmazás módja A Sorafenib Accord szájon át történő alkalmazásra szolgál. A szorafenibet étkezéstől függetlenül, vagy alacsony vagy közepes zsírtartalmú étel elfogyasztása közben ajánlott bevenni. Amennyiben a beteg magas zsírtartalmú ételt kíván fogyasztani, a szorafenib tablettákat az étkezés előtt legalább 1 órával vagy az étkezés után 2 órával kell bevenni. A tablettákat egy pohár vízzel kell lenyelni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Dermatológiai toxicitás A szorafenib leggyakoribb gyógyszermellékhatása a kéz-láb bőrreakció (palmaris-plantaris erythrodysaesthesia) és a bőrkiütés. A bőrkiütés és a kéz-láb bőrreakció általában CTC-szerinti (Common Toxicity Criteria - általános toxicitási kritériumok) 1. és 2. fokú, és rendszerint a szorafenib-kezelés első hat hetében jelentkeznek. A dermatológiai toxicitás helyi tüneti kezelésekkel, a szorafenib-terápia átmeneti felfüggesztésével és/vagy az adag módosításával, vagy súlyos, illetve makacs esetekben a szorafenib-kezelés végleges leállításával kezelhető (lásd 4.8 pont). Hypertonia A szorafenibbel kezelt betegeknél az artériás hypertonia gyakoribb előfordulását figyelték meg. A magas vérnyomás általában enyhe vagy közepesen súlyos volt, a kezelés korai szakaszában alakult ki, és hagyományos antihypertensiv terápiával kezelhető volt. A vérnyomást rendszeresen monitorozni kell, illetve szükség esetén az elfogadott protokoll alapján megfelelő kezelést kell biztosítani. Súlyos vagy nem szűnő hypertonia esetén, vagy az antihypertensiv terápia ellenére kialakult hypertoniás krízisben mérlegelni kell a szorafenib-kezelés tartós beszüntetését (lásd 4.8 pont). Aneurysma és arteria-dissectio A vascularis endothelialis növekedési faktor (vascular endothelial growth factor - VEGF) - jelútgátlók alkalmazása a hypertoniás és a nem magas vérnyomású betegeknél egyaránt aneurysmák és/vagy arteria dissectiók kialakulását segítheti elő. A Sorafenib Accord-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma. Hypoglykaemia Szorafenib-kezelés alatt beszámoltak vércukorszint-csökkenésről, ami egyes esetekben klinikai tünetekkel járt, és eszméletvesztés miatt kórházi ellátást igényelt. Tünetekkel járó hypoglykaemia esetén a szorafenib-kezelést átmenetileg fel kell függeszteni. A cukorbetegek vércukorszintjét rendszeresen ellenőrizni kell, és ez alapján megállapítani, hogy szükség van-e a cukorbetegség kezelésére szolgáló készítmény adagolásának módosítására. Haemorrhagia A szorafenib beadása után fokozódhat a vérzékenység kockázata. Ha bármilyen vérzéses esemény orvosi beavatkozást igényel, akkor mérlegelni kell a szorafenib-kezelés végleges leállítását (lásd 4.8 pont). Cardialis ischaemia és/vagy infarctus Egy randomizált, placebokontrollos, kettős vak vizsgálatban (1. vizsgálat, lásd 5.1 pont) a kezeléssel összefüggésben fellépő cardialis ischaemiás/infarctusos epizódok száma magasabb volt a szorafenibcsoportban (4,9%), mint a placebocsoportban (0,4%). A 3. vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a kezeléssel összefüggésben fellépő cardialis ischaemiás/infarctusos epizódok előfordulási gyakorisága 2,7% volt a szorafenib-csoportban, míg a placebocsoportban ez 1,3%. Azokat a betegeket, akik instabil coronariabetegségben szenvedtek, illetve, akik a közelmúltban myocardialis infarctuson estek át, kizárták ezekből a vizsgálatokból. Azon betegeknél, ahol cardialis ischaemia/infarctus lépett fel, a szorafenibkezelés átmeneti vagy végleges felfüggesztését kell mérlegelni (lásd 4.8 pont). QT-intervallum megnyúlás Kimutatták, hogy a szorafenib megnyújtja a QT/QTc-intervallumot (lásd 5.1 pont), ami a kamrai arrhythmia megnövekedett kockázatához vezethet. A szorafenib elővigyázatossággal alkalmazható olyan betegeknél, akiknél megnyúlt vagy megnyúlhat a QTc-távolság, mint például a veleszületett hosszú QT-szindrómában szenvedő betegek, nagy kumulatív dózisú antraciklin-kezelésben részesülő betegek, azok a betegek, akik bizonyos antiarrhytmiás gyógyszereket vagy egyéb olyan gyógyszereket szednek, amelyek a QT megnyúlásához vezetnek, és azok, akiknek elektrolitzavaraik vannak, pl. hypokalaemia, hypocalcaemia vagy hypomagnesaemia. Ezeknél a betegeknél a szorafenib alkalmazásakor megfontolandó az elektrokardiogram és az elektrolitok (magnézium, kálium, kalcium) ellenőrzése a kezelés alatt. Gastrointestinalis perforáció A gastrointestinalis perforáció egy nem gyakori mellékhatás, amiről a szorafenibet szedő betegek kevesebb mint 1%-ánál számoltak be. Néhány esetben ez nem volt összefüggésbe hozható a nyilvánvaló intraabdominalis tumorral. A szorafenib-kezelést ilyenkor fel kell függeszteni (lásd 4.8 pont). Tumorlízis-szindróma (TLS) A szorafenibbel kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően TLS eseteiről számoltak be, néhány esetben halálos kimenetellel. A TLS kockázati tényezői közé tartozik a nagy tumorterhelés, a már meglévő krónikus veseelégtelenség, az oliguria, a dehidráció, a hypotonia és a savas vizelet. Ezeket a betegeket szorosan monitorozni kell, és amennyiben klinikailag indokolt, a kezelést azonnal meg kell kezdeni, valamint fontolóra kell venni a profilaktikus folyadékpótlást. Májkárosodás A Child-Pugh C stádiumú (súlyos) májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok. Mivel a szorafenib főként a májon keresztül ürül ki a szervezetből, a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél fokozottabb lehet a gyógyszer-expozíció (lásd 4.2 és 5.2 pont). Egyidejű warfarin-kezelés Ritkán vérzéses epizódokról, illetve a nemzetközi normalizált arány (International Normalised Ratio - INR) emelkedéséről számoltak be olyan betegeknél, akik a szorafenib-terápia idején egyidejűleg warfarint szedtek. Az egyidejű warfarin- vagy fenprokumon-kezelésben részesülő betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a protrombin időt, illetve az INR változásait, illetve figyelni kell a klinikai vérzéses epizódokat (lásd 4.5. és 4.8 pont). Sebgyógyulási szövődmények Nem végeztek célzott vizsgálatokat a szorafenib sebgyógyulásra kifejtett hatásával kapcsolatban. Nagyobb sebészeti beavatkozások előtt, elővigyázatossági intézkedésként javasolt átmenetileg felfüggeszteni a szorafenib-kezelést. Korlátozottak a klinikai tapasztalatok azt illetően, hogy a sebészeti beavatkozás után mennyi idő múlva célszerű a kezelést folytatni. Ezért nagyobb műtétet követően a megfelelő sebgyógyulás függvényében - klinikai mérlegelés alapján kell dönteni a szorafenib-kezelés folytatásáról. Idősek Veseelégtelenség előfordulásáról számoltak be. Mérlegelni kell a vesefunkció monitorozását. Gyógyszerkölcsönhatás A szorafenib elővigyázatossággal adható együtt olyan készítményekkel, amelyek fő lebomlási/kiürülési útja az UGT1A1 (pl. irinotekán) vagy az UGT1A9 útvonal (lásd 4.5 pont). Elővigyázatosság ajánlott, amikor a szorafenibet docetaxellel adják együtt (lásd 4.5 pont). A neomicin vagy más - a gastrointestinális mikroflóra jelentős ökológiai zavarát előidéző - antibiotikumok egyidejű alkalmazása a szorafenib csökkent biohasznosulásához vezethet (lásd 4.5 pont). A szorafenib csökkent plazmakoncentrációja által okozott kockázatot figyelembe kell venni az antibiotikum kezelés megkezdése előtt. A laphámsejtes tüdőrákban szenvedő betegek esetén magasabb halálozást jelentettek a szorafenib és platina-alapú kemoterápiák kombinált alkalmazásakor. Két randomizált, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő, laphámsejtes karcinomás betegek alcsoportját értékelő klinikai vizsgálat alapján azt találták, hogy a karboplatin/paklitaxel-kezelésben részesülő, hozzáadott terápiaként szorafenibbel kezelt betegek esetén a teljes túlélés relatív hazárdja 1,81 (95%-os CI 1,19 - 2,74), míg a gemcitabin/ciszplatin-kezelésben részesülő, hozzáadott terápiaként szorafenibbel kezelt betegek esetén a teljes túlélés relatív hazárdja 1,22 (95%-os CI 0,82 - 1,80) volt. Egyetlen halálok sem dominált, de nagyobb gyakorisággal jelentkezett légzési elégtelenség, vérzés és fertőzésekkel kapcsolatos mellékhatás a szorafenib platina-alapú kemoterápiához történő hozzáadásakor. Betegségspecifikus figyelmeztetések Vesesejtes carcinoma Az MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) prognosztikai csoport szerinti magas kockázatú betegeket nem vonták be a vesesejtes carcinoma III. fázisú klinikai vizsgálatába (lásd az 1. vizsgálatot az 5.1 pontban), így ezen betegek előny-kockázat profilját nem értékelték. Információ az egyes összetevőkről A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Nincs arra bizonyíték, hogy a szorafenib befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A szorafenib túladagolás esetén nincs specifikus kezelés. A szorafenib klinikailag vizsgált napi maximális adagja kétszer 800 mg. Az ennél az adagnál megfigyelt mellékhatások főként a hasmenés és a bőrtünetek voltak. Túladagolás gyanúja esetén a szorafenib-kezelést abba kell hagyni, és szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Enzim induktorok Egyszeri szorafenib adag beadását megelőző 5 napban rifampicin alkalmazása átlagosan 37%-kal csökkentette a szorafenib AUC-értékét. Egyéb, a CYP3A4 izoenzim aktivitását és/vagy a glükuronidációt serkentő induktorok (pl. Hypericum perforatum azaz közönséges orbáncfű, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, dexametazon) ugyancsak fokozhatják a szorafenib lebomlását, ezzel csökkentve a szorafenib koncentrációt. CYP3A4 inhibitorok 7 napon át, napi egyszer adott ketokonazol - a CYP3A4 potens inhibitora - egészséges férfi önkénteseknél nem okozott változást az egyszeri 50 mg szorafenib átlagos AUC-jében. Ezen adatok alapján feltételezhető, hogy a szorafenib és a CYP3A4 inhibitorok között nem alakul ki farmakokinetikai kölcsönhatás. CYP2B6, CYP2C8 és CYP2C9 szubsztrátok A szorafenib in vitro hasonló potenciállal gátolta a CYP2B6, CYP2C8 és CYP2C9 izoenzimeket. Mindemellett klinikai farmakokinetikai vizsgálatokban napi kétszer 400 mg szorafenib és ciklofoszfamid (CYP2B6 szubsztrát) vagy paklitaxel (CYP2C8 szubsztrát) egyidejű alkalmazása nem eredményezett klinikailag jelentős gátlást. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a napi kétszeri 400 mg javasolt dózisban adott szorafenib in vivo valószínűleg nem inhibitora a CYP2B6 vagy CYP2C8 izoenzimeknek. Továbbá a szorafenibbel és warfarinnal (CYP2C9 szubsztrát) történő egyidejű kezelés a placebóhoz viszonyítva nem eredményezett változásokat az átlagos PT-INR-ben. Ennek megfelelően a szorafenib klinikailag releváns in vivo CYP2C9-gátlásának kockázata is várhatóan alacsony. Ettől függetlenül, a warfarinnal vagy fenprokumonnal kezelt betegek INR-értékét rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). CYP3A4, CYP2D6 és CYP2C19 szubsztrátok A szorafenib és midazolám (citokróm CYP3A4 szubsztrát), dextrometorfán (citokróm CYP2D6 szubsztrát) vagy omeprazol (citokróm CYP2C19 szubsztrát) együttes alkalmazása nem módosította ezen hatóanyagok koncentrációját. Ez azt jelzi, hogy a szorafenib nem inhibitora és nem induktora ezeknek a citokróm P450 izoenzimeknek. Ezért nem várható klinikai farmakokinetikai interakció a szorafenib és ezen enzimek szubsztrátjai között. UGT1A1 és UGT1A9 szubsztrátok In vitro, a szorafenib az UGT1A1-en és az UGT1A9-en keresztül gátolta a glükuronidációt. Ennek az eredménynek a klinikai jelentősége nem ismert (lásd alább és 4.4 pont). In vitro CYP-enzimindukciós vizsgálatok A CYP1A2 és a CYP3A4 aktivitása nem változott, amikor emberi hepatocytákat szorafenibbel kezeltek, amely arra utal, hogy a szorafenib feltehetőleg nem induktora a CYP1A2 és a CYP3A4 izoenzimeknek. P-gp-szubsztrátok A szorafenib in vitro gátló hatást mutatott a p-glikoprotein (P-gp) transzportfehérjére. Nem zárható ki, hogy szorafenibbel egyidejű kezelés során a P-gp szubsztrátjainak, például a digoxinnak a plazmakoncentrációja emelkedni fog. Egyéb daganatellenes gyógyszerekkel kombinált alkalmazás A klinikai vizsgálatok során a szorafenibet többféle daganatellenes készítménnyel együtt adva próbálták ki, így pl. gemcitabinnal, ciszplatinnal, oxaliplatinnal, paklitaxellel, karboplatinnal, kapecitabinnal, doxorubicinnal, irinotekánnal, docetaxellel és ciklofoszfamiddal, utóbbiakat szokásos adagolásban alkalmazva. A szorafenibnek nem volt klinikailag releváns hatása a gemcitabin, a ciszplatin, a karboplatin, az oxaliplatin és a ciklofoszfamid farmakokinetikájára. Paklitaxel/karboplatin Paklitaxel (225 mg/m2) és karboplatin (AUC = 6) szorafenibbel (naponta kétszer ? 400 mg) történő együttes adása, a szorafenib adagolásában tartott 3 napos szünettel adva (a paklitaxel és a karboplatin adása napján és az azt megelőző két napon), nem gyakorolt jelentős hatást a paklitaxel farmakokinetikájára. A paklitaxel (225 mg/m2, 3 hetente egyszer) és a karboplatin (AUC = 6) szorafenibbel (naponta kétszer 400 mg, a szorafenib adagolásában tartott szünet nélkül) történő együttes adása a szorafenib-expozíció 47%-os emelkedését, a paklitaxel-expozíció 29%-os emelkedését és a 6-OH paklitaxel-expozíció 50%-os emelkedését eredményezte. A karboplatin farmakokinetikája változatlan maradt. Ezek az adatok arra utalnak, hogy nem szükséges a dózis módosítása, ha a paklitaxelt és a karboplatint szorafenibbel együtt adják, a szorafenib adagolásában tartott 3 napos szünettel (a paklitaxel és a karboplatin adása napján és az azt megelőző két napon). A szorafenib adagolásában tartott szünet nélküli együttes adagolás esetén a szorafenib- és a paklitaxel-expozíció emelkedésének klinikai jelentősége nem ismert. Kapecitabin A kapecitabin (naponta kétszer 750-1050 mg/m2, minden 21 nap 1-14 napján) és a szorafenib (naponta kétszer 200 vagy 400 mg, folyamatos, megszakítás nélküli adása) együttes alkalmazása nem okozott jelentős változást a szorafenib expozíciójában, de 15-50%-kal növelte a kapecitabin expozícióját, és 0-52%-kal növelte az 5-FU expozícióját. Ezeknek, a kapecitabin és az 5-FU expozíciójában a szorafenibbel történő együttes adásakor bekövetkező kicsi, közepes mértékű emelkedéseknek a klinikai jelentősége nem ismert. Doxorubicin/Irinotekán Szorafenib és doxorubicin együttes alkalmazása az utóbbi hatóanyag esetében az AUC-értékének 21%-os emelkedését eredményezte. Irinotekánnal együtt alkalmazva, melynek aktív metabolitja, az SN-38 ugyancsak az UGT1A1 útvonalon bomlik tovább, az SN-38 AUC-je 67-120%-os, az irinotekán AUC-je 26-42%-os növekedést mutatott. A fenti eredmények klinikai jelentősége nem ismert (lásd 4.4 pont). Docetaxel A docetaxelt (21 naponta egyszer 75 vagy 100 mg/m2-t adva) szorafenibbel együtt adva (naponta kétszer 200 mg vagy kétszer 400 mg-ot beadva, a docetaxel 21 napos ciklus 2. napjától a 19. napjáig, 3 napos szünettel a docetaxel adagolás környékén) 36-80%-kal emelte meg a docetaxel AUC-értékét és 16-32%-kal növelte a docetaxel Cmax-értékét. A szorafenib elővigyázatossággal adható együtt docetaxellel (lásd 4.4 pont). Más szerekkel történő kombináció Neomicin A neomicin - a gastrointestionalis flóra eradikálására alkalmazott nem szisztémás mikróbaellenes szer - egyidejű alkalmazása befolyásolja a szorafenib enterohepatikus körforgását (lásd 5.2 pont, Lebomlás és kiürülés), ami csökkent szorafenib-expozícióhoz vezet. Öt napos neomicin-kezelésben részesülő egészséges önkénteseknél a szorafenib átlagos expozíciója 54%-kal csökkent. Más antibiotikumok hatását nem vizsgálták, de az valószínűleg a glükuronidáz aktivitással rendelkező mikroorganizmusokat gátló képességüktől függhet. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A legfontosabb súlyos mellékhatások a myocardialis infarctus/ischaemia, gastrointestinalis perforatio, gyógyszer indukálta hepatitis, haemorrhagia és a hypertonia/hypertoniás krízis voltak. A leggyakoribb mellékhatások a hasmenés, kimerültség, alopecia, fertőzés, a kéz-láb bőrreakció (a MedDRA terminológia szerint palmo-plantaris erythrodysaesthesia) és a kiütés voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az összetett klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokat az 1. táblázat tartalmazza (a MedDRA) szervrendszer és gyakoriság szerinti csoportosításában. A gyakorisági csoportok a következők: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat: Az összetett klinikai vizsgálatokban résztvevő betegeknél jelentett és a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származó mellékhatások Szervrendszerenkénti csoportosítás Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések fertőzés folliculitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek lymphopenia leukopenia neutropenia anaemia thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenységi reakciók (pl. bőrreakciók, csalánkiütés) anaphylaxiás reakció angiooedema Endokrin betegségek és tünetek hypothyreosis hyperthyreosis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek anorexia hypophosphataemia hypocalcaemia hypokalaemia hyponatraemia hypoglykaemia dehydratio tumorlízisszindróma Pszichiátriai kórképek depresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek perifériás szenzoros neuropathia dysgeusia reverzibilis hátulsó leukoencephalopathia * encephalopathia° A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei tinnitus Szervrendszerenkénti csoportosítás Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek pangásos szívelégtelenség* myocardialis ischaemia és infarctus* QT-megnyúlás Érbetegségek és tünetek haemorrhagia (ideértve gastrointestinalis*, légúti* és agyvérzés*) hypertonia kipirulás hypertoniás krízis* aneurysma és arteriadissectio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek orrfolyás dysphonia interstitialis tüdőbetegség jellegű esetek* (pl. pneumonitis, irradiációs pneumonitis, akut légzési distress stb.) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenés hányinger hányás székrekedés stomatitis (pl. szájszárazság, glossodynia) dyspepsia dysphagia gastrooesophagealis refluxbetegség pancreatitis gastritis gastrointestinalis perforatiók* Máj- és epebetegségek, illetve tünetek megemelkedett bilirubinszint és sárgaság, cholecystitis, cholangitis gyógyszer indukálta hepatitis* A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei száraz bőr kiütés alopecia kéz-láb bőrreakció** erythema viszketés keratoacanthoma/ laphámsejtes bőrrák hólyagos dermatitis akne a bőr hámlása hyperkeratosis ekzema erythema multiforme a besugárzott bőr túlérzékenysége ("radiation recall dermatitis") Stevens- Johnsonszindróma leukocytoclasticus vasculitis toxicus epidermalis necrolysis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei ízületi fájdalom izomfájdalom izomgörcsök rhabdomyolisis Szervrendszerenkénti csoportosítás Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Vese- és húgyúti betegségek és tünetek veseelégtelenség proteinuria nephrosis szindróma A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek merevedési zavar gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók kimerültség fájdalom (beleértve a száj, hasi és csontfájdalmat, daganatfájdalmat és fejfájást) láz asthenia influenzaszerű megbetegedés nyálkahártyagyulladás Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei testtömegcsökkenés fokozott amilázaktivitás fokozott lipázaktivitás átmeneti transzaminázaktivitás-fokozódás átmeneti alkalikus foszfatázaktivitásfokozódás a vérben kóros INR, kóros protrombinszint * A mellékhatások életveszélyesek vagy halálos kimenetelűek lehetnek. Ezek az események nem gyakoriak vagy a nem gyakorinál is ritkábban fordulnak elő. ** A kéz-láb bőrreakció a palmaris-plantaris erythrodysaesthesia szindrómának felel meg a MedDRA terminológia szerint. ° Az eseteket a forgalomba hozatalt követően jelentették. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Pangásos szívelégtelenség A cég által szponzorált klinikai vizsgálatok során a szorafenibbel kezelt betegek (N = 2276) 1,9%-ánál jelentettek nemkívánatos eseményként pangásos szívelégtelenséget. A 11213. számú (RCC) vizsgálatban a pangásos szívelégtelenséget a szorafenibbel kezelt betegek 1,7%-ánál és a placebót kapó betegek 0,7%-ánál jelentették mellékhatásként. A 100554. számú (HCC) vizsgálatban a szorafenibbel kezelt betegek 0,99%-ánál és a placebót kapó betegek 1,1%-ánál jelentettek ilyen mellékhatást. A különleges betegcsoportokkal kapcsolatos további információk A klinikai vizsgálatok során bizonyos gyógyszermellékhatások, úgymint a kéz-láb bőrreakció, hasmenés, alopecia, testtömegcsökkenés, hypertonia, hypocalcaemia és keratoacanthoma/a bőr laphámsejtes carcinomája, lényegesen nagyobb gyakorisággal fordultak elő differenciált pajzsmirigy carcinomában szenvedő betegeknél, mint a vesesejtes vagy hepatocellularis carcinomás betegekkel végzett vizsgálatokban. Laboratóriumi vizsgálatok eltérései HCC-s (3. vizsgálat) és RCC-s (1. vizsgálat) betegek körében Gyakran számoltak be emelkedett lipáz- és amilázértékekről. A nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia (Common Toxicity Criteria Adverse Event, CTCAE) szerinti 3. és 4. fokú lipázaktivitás-emelkedés fordult elő a szorafenibbel kezelt csoportban a betegek 11%-ánál az 1. vizsgálatban (RCC), illetve 9%-ánál a 3. vizsgálatban (HCC), szemben a placebocsoportban megfigyelt 7%-kal (RCC), illetve 9%-kal (HCC). CTCAE szerinti 3. és 4. fokú amilázaktivitás-emelkedésről számoltak be a szorafenibbel kezelt csoportban a betegek 1%-ánál az 1. vizsgálatban ill. 2%-ánál a 3. vizsgálatban, szemben a mindkét placebocsoportban megfigyelt 3%kal. Az 1. vizsgálatban klinikai pancreatitis megjelenéséről számoltak be a 451 szorafenib-kezelésben részesülő beteg közül 2 esetben (CTCAE 4. fokú), míg a 3. vizsgálatban 297 szorafenib-kezelésben részesülő beteg közül 1 esetben (CTCAE 2. fokú), illetve az 1. vizsgálat placebocsoportjában 451 beteg közül 1 esetben (CTCAE 2. fokú). A hypophosphataemia nagyon gyakran volt megfigyelhető a laboratóriumi vizsgálatok során, a szorafenibbel kezelt betegek 45%-ánál, illetve 35%-ánál fordult elő az 1. és a 3. vizsgálatban, szemben a placebót kapó csoport 12%-ával, illetve 11%-ával az 1. és a 3. vizsgálatban. CTCAE 3. fokú hypophosphataemia (1-2 mg/dl) az 1. vizsgálatban a szorafenibbel kezelt csoportban a betegek 13%ánál, illetve a placebocsoportban lévő betegek 3%-ánál fordult elő, míg a 3. vizsgálatban a szorafenibbel kezelt csoportban a betegek 11%-ánál, illetve a placebocsoportban betegeinek 2%-ánál fordult elő. CTCAE 4. fokú hypophosphataemiáról (< 1 mg/dl) az 1. vizsgálatban sem a szorafenibbel kezelt csoportban, sem a placebocsoportban nem számoltak be, míg a 3. vizsgálatban a placebocsoportban 1 eset fordult elő. A szorafenib-kezelés alatt fellépő hypophosphataemia eredete ismeretlen. CTCAE 3. és 4. fokú laboratóriumi eltérések a szorafenibbel kezelt betegek ? 5%-ánál fordultak elő, beleértve a lymphopeniát és a neutropeniát. Hypocalcaemiáról az 1. és 3. vizsgálatok során a szorafenibbel kezelt betegek 12%-ánál, illetve 26,5%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 7,5%-ánál, illetve 14,8%-ánál számoltak be. A jelentett hypocalcaemia többnyire enyhe fokú volt (CTCAE 1. és 2. fokú). CTCAE 3. fokú hypocalcaemia az 1. és 3. vizsgálatok során (6,0-7,0 mg/dl) a szorafenibbel kezelt betegek 1,1%-ánál, illetve 1,8%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 0,2%-ánál, valamint 1,1%-ánál, míg 4. fokú hypocalcaemia (< 6,0 mg/dl) a szorafenibbel kezelt betegek 1,1%-ánál, illetve 0,4%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 0,5%-ánál, illetve 0%-ánál fordult elő. A szorafenibbel kapcsolatos hypocalcaemia etiológiája nem ismert. Az 1. és 3. vizsgálatban csökkent káliumszintet figyeltek meg a szorafenibbel kezelt betegek 5,4%ánál, illetve 9,5%-ánál, míg azoknál, akik placebót kaptak ez az érték sorrendben 0,7%, illetve 5,9% volt. A jelentett hypokalaemiás esetek többnyire enyhe fokúak voltak (CTCAE 1. fokú). Ezekben a vizsgálatokban CTCAE 3. fokú hypokalaemia a szorafenibbel kezelt betegek 1,1%-ánál, illetve 0,4%-ánál, míg a placebocsoportban a betegek 0,2%-ánál, illetve 0,7%-ánál lépett fel. CTCAE 4. fokú hypokalaemiáról nem számoltak be. Laboratóriumi vizsgálatok eltérései DTC-s betegeknél (5. vizsgálat) A szorafenibbel kezelt betegek 35,7%-ánál számoltak be hypocalcaemiáról, míg a placebóval kezelt betegeknél ez az arány 11,0% volt. A hypocalcaemiás esetek többsége enyhe fokú volt. A CTCAE szerinti 3. fokú hypocalcaemia a szorafenibbel kezelt betegek 6,8%-ánál, míg a placebocsoport betegeinek 1,9%-ánál fordult elő, továbbá a CTCAE szerinti 4. fokú hypocalcaemia a szorafenibbel kezelt betegek 3,4%-ánál, míg a placebocsoport betegeinek 1,0%-ánál fordult elő. Az 5. vizsgálat során észlelt és klinikailag releváns egyéb laboratóriumi eltérések a 2. táblázatban kerülnek feltüntetésre. 2. táblázat: DTC-s betegeknél (5. vizsgálat), a kettős vak időszakban jelentett, a kezeléssel összefüggésben fellépő laboratóriumi vizsgálati eltérések Laboratóriumi paraméter, (a vizsgált minták %-ában) Szorafenib N = 207 Placebo N = 209 Összes 3. fokú4. fokú súlyossá- * * gi fok* Összes 4. fosúlyossá-3. fokú* kú* gi fok* Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia 30,9 0,5 0 23,4 0,5 0 Thrombocytopenia 18,4 0 0 9,6 0 0 Neutropenia 19,8 0,5 0,5 12 0 0 Lymphopenia 42 9,7 0,5 25,8 5,3 0 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypokalaemia 17,9 1,9 0 2,4 0 0 Hypophosphataemia** 19,3 12,6 0 2,4 1,4 0 Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Emelkedett bilirubinszint 8,7 0 0 4,8 0 0 Emelkedett ALT-szint 58,9 3,4 1,0 24,4 0 0 Emelkedett AST-szint 53,6 1,0 1,0 14,8 0 0 Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett amilázszint 12,6 2,4 1,4 6,2 0 1,0 Emelkedett lipázszint 11,1 2,4 0 2,9 0,5 0 * A nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), 3.0-s változat ** A szorafenib alkalmazása mellett előforduló hypophosphataemia etiológiája nem ismert. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, protein kináz inhibitorok. ATC kód: L01EX02 A szorafenib egy multikináz inhibitor, amely in vitro és in vivo körülmények között is antiproliferatív és antiangiogén hatásúnak bizonyult. Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A szorafenib egy multikináz inhibitor, amely in vivo csökkentette a daganatos sejtek proliferációját. A szorafenib gátolja a tumor növekedését számos humán xenograft esetén csecsemőmirigy nélküli egerekben, amely hatás a tumor angiogenezisének csökkenésével társul. A szorafenib gátolja a tumorsejtekben lévő célpontok aktivitását (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT és FLT-3), illetve a daganat érellátásában lévőket (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 és PDGFR-ß). A RAF kinázok szerin/treonin kinázok, míg a c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 és a PDGFR-ß receptor tirozin kinázok. Klinikai hatásosság A szorafenib klinikai biztonságosságát és hatásosságát hepatocellularis carcinomában (HCC), valamint előrehaladott stádiumban lévő vesesejtes carcinomában (RCC) szenvedő betegek esetében vizsgálták. Májsejt carcinoma A 3. vizsgálat (100554-es vizsgálat) egy III. fázisú, nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 602 májsejt carcinomában szenvedő beteggel elvégzett vizsgálat volt. A szorafenibbel kezelt betegek és a placebocsoportba tartozó betegek demográfiai és a betegségre vonatkozó kiindulási adatai az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) státusz (státusz 0: 54% vs. 54%, státusz 1: 38% vs. 39%, státusz 2: 8% vs. 7%), a TNM-stádium (I. stádium < 1% vs. < 1%, II. stádium: 10,4% vs. 8,3%, III. stádium: 37,8% vs. 43,6%, IV. stádium 50,8% vs. 46,9%), valamint a BCLC- (Barcelona Clinic Liver Cancer) stádium (B stádium: 18,1% vs. 16,8%, C stádium: 81,6% vs. 83,2%, D stádium: < 1% vs. 0%) tekintetében hasonlóak voltak. A vizsgálatot a teljes túlélés (overall survival - OS) egy előre tervezett interim analízisét követően fejezték be, amikor az OS-érték átlépte az előre meghatározott hatásossági küszöböt. Ez az OSanalízis a szorafenib statisztikailag szignifikáns előnyét mutatta ki a placebóval szemben (relatív hazárd: 0,69, p = 0,00058, lásd 3. táblázat). Ebben a vizsgálatban csak korlátozott számú adat áll rendelkezésre Child-Pugh B stádiumú májkárosodásban szenvedő betegek esetében, míg csupán egyetlen, Child-Pugh C stádiumú májkárosodásban szenvedő beteg került bevonásra. 3. táblázat: A 3. vizsgálat (100554.) hatékonysági eredményei hepatocellularis carcinomában Hatékonysági Paraméter Szorafenib (N = 299) Placebo (N = 303) P-érték HR (95%-os CI) Teljes túlélési (OS) [medián, hét (95%-os CI)] 46,3 (40,9, 57,9) 34,4 (29,4, 39,4) 0,00058* 0,69 (0,55, 0,87) A progresszióig eltelt idő (TTP) [medián, hetek (95%-os CI)]** 24,0 (18,0, 30,0) 12,3 (11,7, 17,1) 0,000007 0,58 (0,45, 0,74) CI=konfidenciaintervallum, HR=relatív hazárd (szorafenib placebóval szemben) * statisztikailag szignifikáns ahol a p-érték az előre meghatározott 0,0077 O'Brien Fleming határérték alatt maradt ** független radiológiai értékelés Egy második III. fázisú, nemzetközi, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (a 4-es, 11849 sz. vizsgálat) során értékelték a szorafenib klinikai hatásosságát 226 előrehaladott hepatocellularis carcinomában szenvedő beteg esetében. Ez a vizsgálat - amit Kínában, Koreában és Tajvanban végeztek - megerősítette a 3. vizsgálat eredményeit a szorafenib kedvező előny-kockázat profiljára vonatkozóan (HR [OS] 0,68, p = 0,01414). Az előre meghatározott rétegződési faktorok (ECOG státusz, a makroszkópikus vaszkuláris invázió jelenléte vagy hiánya, és/vagy extrahepatikus tumor terjedés) vonatkozásában a HR a 3. és a 4. vizsgálatban egyaránt következetesen a szorafenib esetében volt kedvezőbb a placebóhoz képest. A felderítő alcsoport analízisek azt mutatták, hogy a kiinduláskor távoli metasztázissal rendelkező betegek esetében a kezelés hatásossága kevésbé volt kifejezett. Vesesejtes carcinoma A szorafenib biztonságosságát és hatásosságát előrehaladott stádiumú vesesejtes carcinomában (RCC) szenvedő betegeknél 2 klinikai vizsgálatban vizsgálták. Az 1. vizsgálat (11213. sz. vizsgálat) egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 903 beteg bevonásával elvégzett vizsgálat volt. Kizárólag olyan betegeket vontak be, akik egyértelműen vesesejtes carcinomában szenvedtek, és akik alacsony vagy közepes MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) prognosztikai csoportba tartoztak. Az elsődleges végpont a teljes túlélés és a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) voltak. A betegeknek körülbelül a felénél az ECOG teljesítménystátusz 0 volt, a másik fele pedig alacsony MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) prognosztikai csoportba tartozott. A PFS kiértékelését egy független radiológusokból álló csoport végezte a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - terápiás válasz értékelési kritériumok, szolid tumorok esetén) kritériumok alapján, akik a betegek kezelési módját nem ismerték. A PFS elemzést 769 betegnél 342 alkalommal végezték el. Az átlagos PFS azoknál a betegeknél, akiket a szorafenib-csoportba randomizáltak 167 nap volt, míg a placebocsoportban 84 nap (HR = 0,44; 95%-os CI: 0,35-0,55; p < 0,000001). Az életkor, az MSKCC prognosztikai csoport státusz, az ECOG pontszám és a korábbi kezelés nem befolyásolták a kezelés hatásának mértékét. Az általános túlélés időközi elemzését (második időközi elemzés) a 903 betegből 367 elhalálozása után végezték el. A névleges alfa-érték ennél az elemzésnél 0,0094 volt. A medián túlélés 19,3 hónap volt a szorafenib-csoportba randomizált betegek körében és 15,9 hónap a placebocsoportban (HR = 0,77; 95%-os CI: 0,63-0,95; p = 0,015). Az elemzés idején mintegy 200 beteget helyeztek át a placebocsoportból a szorafenib-csoportba (keresztezett vizsgálat). A 2. vizsgálat egy II. fázisú, kezelés-megszakításos vizsgálat volt, amelyet metasztázisos malignitásokban, többek között vesesejtes carcinomában (RCC) szenvedő betegekkel végeztek. Azokat a betegeket, akiknek betegsége stabilnak mutatkozott a szorafenib-terápia mellett, placebo, illetve további szorafenib-kezelési csoportba randomizálták. Az RCC-s betegek progressziómentes túlélése szignifikánsan hosszabb volt a szorafenib kezelési csoportban (163 nap), mint a placebocsoportban (41 nap) (p = 0,0001, HR [relatív hazárd] = 0,29). QT-intervallum megnyúlása Egy klinikai farmakológiai vizsgálatban 31 betegnél mérték a kiindulási (vizsgálatot megelőző) és a vizsgálatot követő QT/QTc-értékeket. Egyetlen 28 napos kezelési ciklust követően, a maximális szorafenib-koncentráció ideje alatt a QTcB meghosszabbodása 4 ± 19 ms, a QTcF meghosszabbodása pedig 9 ± 18 ms volt a vizsgálatot megelőző placebokezeléshez viszonyítva. A vizsgálatot követő EKG-monitorozás alatt (lásd 4.4 pont) egyik betegnél sem mutatkozott 500 msec feletti QTcB- vagy QTcF-érték. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a szorafenibet tartalmazó referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a vese- és vesemedence carcinoma (kivéve nephroblastoma, nephroblastomatosis, világossejtes sarcoma, mesoblasticus nephroma, renalis medullaris carcinoma és a vese rhabdoid tumora), és a máj- és intrahepaticus epevezeték carcinoma (kivéve hepatoblastoma) indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás és eloszlás A szorafenib tabletta beadását követően az orális oldatához viszonyított átlagos relatív biohasznosulás 38-49%. Az abszolút biohasznosulás nem ismert. Szájon át történő bevételt követően körülbelül 3 órán belül alakul ki a szorafenib maximális plazmakoncentrációja. Zsíros ételekkel együtt bevéve felszívódása 30%-kal csökken az éhomi bevételhez képest. Az átlagos Cmax és AUC napi 2 × 400 mg adagok felett az arányosnál kisebb mértékben növekszik. A szorafenib humán plazmafehérjekötődése in vitro 99,5%. 7 napon át, napi többszöri szorafenib adag beadását követően az akkumuláció 2,5-7-szerese az egyszeri adag beadását követő akkumulációnak. A szorafenib 7 napon belül éri el a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációt, ahol az átlagos koncentrációk maximális és minimális értékeinek aránya kevesebb mint 2. A napi kétszer 400 mg-os dózisban alkalmazott szorafenib egyensúlyi koncentrációit DTC-s, RCC-s és HCC-s betegeknél értékelték. A DTC-s betegeknél észlelték a legmagasabb átlagos koncentrációt (nagyjából kétszer akkorát, mint az RCC-s és HCC-s betegeknél), bár az összes daganattípus esetén magas volt a variabilitás. A DTC-s betegeknél észlelt magasabb koncentráció magyarázata nem ismert. Biotranszformáció és elimináció A szorafenib eliminációs felezési ideje körülbelül 25-48 óra. A szorafenib elsődlegesen a májban metabolizálódik CYP3A4 által mediált oxidációval, illetve UGT1A9 által mediált glükuronidációval. A szorafenib konjugátumok széthasadhatnak a gastrointestinalis traktusban a bakteriális glükuronidáz aktivitás révén, ami lehetővé teszi a nem konjugált hatóanyag reabszorpcióját. Kimutatták, hogy az egyidejűleg alkalmazott neomicin befolyásolhatja ezt a folyamatot, 54%-kal csökkentve a szorafenib átlagos biohasznosulását. A dinamikus egyensúlyi állapotban a plazmában keringő, kimutatható hatóanyag 70-85%-a változatlan szorafenib. A szorafenib nyolc metabolitját azonosították, amelyek közül ötöt a plazmából mutattak ki. A szorafenib keringésben lévő fő metabolitja a piridin-N-oxid, amely in vitro körülmények között a szorafenibhez hasonló hatásosságot mutat. Dinamikus egyensúlyi állapotban ez a metabolit teszi ki a keringésből kimutatható hatóanyag 9-16%-át. 100 mg szorafenib orális oldat formájában történő bevétele esetén az adag 96%-a 14 napon belül visszanyerhető volt, a kiürült mennyiség 77%-a a székletben, 19%-a a vizeletben választódott ki, glükuronid metabolitok formájában. A változatlan formában ürülő szorafenib, amely a bevett adag 51%-a, a székletből volt kimutatható, a vizeletből nem, amely azt jelzi, hogy a változatlan hatóanyag epével történő kiválasztódásának szerepe lehet a szorafenib kiürülésében. Farmakokinetika különleges betegcsoportokban A demográfiai adatok alapján nincs összefüggés a gyógyszer farmakokinetikája, illetve az életkor (65 éves korig), a nem, valamint a testtömeg között. Gyermekek és serdülők Nem végeztek vizsgálatokat a szorafenib farmakokinetikájára vonatkozóan gyermekeknél és serdülőknél. Rassz A kaukázusi és az ázsiai betegek farmakokinetikai paraméterei között nem találtak klinikailag jelentős eltéréseket. Vesekárosodás Négy, I. fázisú vizsgálat során a szorafenib dinamikus egyensúlyi koncentrációja hasonló volt az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, a normál veseműködésű vizsgálati alanyokhoz hasonlítva. Egy klinikai farmakológiai vizsgálat során (napi egyszeri 400 mg szorafenib adagolás mellett) nem találtak összefüggést a szorafenib-expozíció és a vesefunkció között normál vesefunkciójú betegek, illetve enyhe, közepesen súlyos és súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Dialízisre szoruló betegekről nem állnak rendelkezésre adatok. Májkárosodás Child-Pugh A vagy B (enyhe-közepes) stádiumú májkárosodásban és hepatocellularis carcinomában (HCC) szenvedő betegek esetén a kialakult expozíció mértéke hasonló volt és ugyanabba a tartományba esett, mint ami a normál májfunkciójú betegeknél mérhető. A szorafenib farmakokinetikája (FK) a hepatocellularis carcinomában nem szenvedő Child-Pugh A és B stádiumú betegek esetén hasonló volt az egészséges önkénteseknél tapasztalt farmakokinetikához. A Child-Pugh C (súlyos) stádiumú májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok. Mivel a szorafenib főként a májon keresztül ürül ki a szervezetből, ebben a betegpopulációban fokozott gyógyszer-expozíció lehetséges. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A szorafenib preklinikai biztonságosságát egereknél, patkányoknál, kutyáknál és nyulaknál vizsgálták. Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban a várható klinikai expozíció alatti expozíció (AUC összehasonlítás alapján) esetén elváltozásokat (degeneráció és regeneráció) figyeltek meg a különböző szervekben. Fiatal és fejlődésben lévő kutyáknál ismételt adagolást követően, a klinikai expozíció alatti expozíció esetén, a csontokra és fogakra gyakorolt hatást figyeltek meg. A megfigyelt változások a következők voltak: a combcsont szabálytalan megvastagodása a növekedési zónában, a megváltozott növekedési zóna melletti csontvelő terület hypocellularitása, és a dentin összetételének elváltozása. Nem alakult ki hasonló hatás felnőtt kutyáknál. A standard genotoxicitási vizsgálati programot elvégezték, melyek eredményei pozitívak, mivel az egyik clastogenitási in vitro emlőssejt vizsgálatban (kínai hörcsög ovárium) a metabolikus aktiválódás jelenlétében emelkedett strukturális kromoszóma-elváltozási arányt figyeltek meg. A szorafenib nem mutatott genotoxicitást az Ames-teszt és az in vivo egér micronucleus teszt során. A gyártási folyamat egyik, a gyógyszer végső hatóanyagában is jelenlévő (< 0,15%) intermediere pozitív eredményt adott in vitro baktérium sejteken elvégzett mutagenitás vizsgálatban (Ames-teszt). Mi több, a standard genotoxicitási tesztben vizsgált szorafenib sorozat 0,34%-a PAPE volt. A szorafenibbel nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. Nem végeztek specifikus állatkísérleteket a szorafenibbel arra vonatkozóan, hogy a hatóanyag milyen hatással van az állatok szaporodóképességére. Várható azonban a hímek és nőstények termékenységét befolyásoló mellékhatás, mert ismételt adagok esetén állatkísérletekben a hím és női ivarszervek elváltozását figyelték meg a várható klinikai expozíció (AUC alapján) alatti expozíció esetén. A legjellemzőbb ilyen típusú elváltozások patkányoknál a herék, mellékherék, a prosztata és az ivarsejtek jól észlelhető degenerációja és retardációja. A nőstény patkányoknál a sárgatest központi elhalása és a petefészkekben lévő tüszők érésének gátlása volt megfigyelhető. Kutyáknál a herecsatornácskák degenerációját és oligospermiát észleltek. A szorafenib patkányoknál és nyulaknál embriotoxikusnak és teratogénnek bizonyult a klinikai expozíció alatti expozíció esetén. A megfigyelt hatások az alábbiak voltak: az anya és a magzat testtömegének csökkenése, megnövekedett számú magzatfelszívódás, illetve külső és visceralis malformációk. A környezeti kockázatbecslő vizsgálatok azt mutatták, hogy a szorafenib-tozilát potenciálisan megmarad a környezetben, továbbá biológiailag felhalmozódik és mérgező a környezetre nézve. A környezeti kockázatbecsléssel kapcsolatos információ a jelen gyógyszer Európai Nyilvános Értékelő Jelentésében (European Public Assessment Report, EPAR) érhető el (lásd 6.6 pont) Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 112 × 1 db filmtablettát tartalmazó, adagonként perforált alumínium-alumínium buborékcsomagolás dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Ez a gyógyszer potenciális kockázatot jelenthet a környezetre nézve. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Spanyolország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/22/1696/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt. Terhesség Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs adat a szorafenibbel kapcsolatban. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak, ideértve a malformációkat is (lásd 5.3 pont). Patkányoknál kimutatták, hogy a szorafenib és metabolitjai átjutnak a placentán, és várhatóan magzati károsodást okoznak. A szorafenibet a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak ha arra egyértelműen szükség van, gondosan mérlegelve az anya állapotát és a magzatot érintő kockázatot. Szoptatás Nem ismert, hogy a szorafenib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatoknál a szorafenib és/vagy metabolitjai kiválasztódtak az anyatejbe. Tekintettel arra, hogy a szorafenib károsíthatja a csecsemő növekedését és fejlődését (lásd 5.3 pont), a szorafenib-kezelés idején a nők nem szoptathatnak. Termékenység Az állatkísérletek eredményei továbbá arra utalnak, hogy a szorafenib csökkenti a férfiak nemzőképességét, illetve a nők fogamzóképességét (lásd 5.3 pont). | 
