Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antivirális szerek, közvetlenül ható antivirális szerek; ATC-kód: J05AX10.
Hatásmechanizmus
A maribavir az UL97 proteinkináz kompetitív inhibitora. Az UL97 gátlása a vírus-DNS replikációs fázisában történik, amely során az UL97 szerin/treonin-kináz kompetitív gátlása történik, így az ATP nem tud bekötődni a kináz ATP-kötőhelyére, ami - anélkül, hogy befolyásolná a konkatemer érési folyamatát - akadályozza a foszfáttranszfert, gátolja a CMV-DNS replikációját és érését, a CMV-DNS enkapszidációját, és a CMV-DNS sejtmagból történő kijutását.
Antivirális aktivitás
A maribavir gátolta a humán CMV replikációt a vírushozam-csökkentési, DNS-hibridizációs és plakkredukciós assay-kben, humán tüdő fibroblast sejtvonalon (MRC-5), humán embrionális vese (HEK) és humán fityma-fibroblaszt (MRHF) sejtekben. Az EC50 értékek 0,03-tól 2,2 ľM-ig terjedtek a sejtvonaltól és az assay típusától függően. A maribavir sejttenyészetben mért antivirális aktivitását is értékelték a CMV klinikai izolátumaival szemben. A medián EC50 értékek DNS-hibridizációs assay-k használatakor 0,1 ľM (n = 10, tartomány: 0,03-0,13 ľM) és plakkredukciós assay használatakor 0,28 ľM (n = 10, tartomány 0,12-0,56 ľM) voltak. Nem találtak szignifikáns különbséget a négy humán CMV glikoprotein B genotípus EC50 értékei között (N = 2, 1, 4, és 1 a gB1, gB2, gB3, és gB4hez, sorrendben).
Kombinált antivirális aktivitás
A maribavir más antivirális hatóanyagokkal történő in vitro tesztelése során erős antagonizmust mutatott a ganciklovirral.
Nem figyeltek meg antagonizmust a cidofovirral, foszkarnettel és letermovirral kombinációban.
Vírusrezisztencia
Sejttenyészetek
A maribavir nem befolyásolja az UL54 kódolt DNS polimerázt, amely bizonyos mutációk esetén rezisztenciát mutat a ganciklovirra/valganciklovirra, foszkarnetre és/vagy cidofovirra. A maribavirra kialakuló rezisztenciát az UL97 génen találtak: L337M, F342Y, V353A, V356G, L397R, T409M, H411L/N/Y, D456N, V466G C480F, P521L és Y617del. Ezek a mutációk 3,5-szerestől > 200-szoros rezisztencia emelkedést okoztak az EC50 értékekben. Az UL27 gén variánsai (R233S, W362R, W153R, L193F, A269T, V353E, L426F, E22stop, W362stop, 218delC és 301311del) csak enyhe maribavir rezisztenciát okoztak (< 5-szörös emelkedés az EC50 értékben), míg az L335P magas maribavir rezisztenciát okozott.
Klinikai vizsgálatok
A II. fázisú 202-es és 203-as számú vizsgálatban, ahol a maribavirt 279 HSCT vagy SOT transzplantált betegnél vizsgálták, azon 29 beteg közül, akik maribavirt szedtek és először viraemia clearance-t, majd visszatérő CMV-fertőzést tapasztaltak, a kezelés utáni pUL97 genotipizálási adotok 23 betegnél mutattak kialakult T409M vagy H411Y mutációt (17 beteg) és C480F mutációt (6 beteg).
A 25 beteg közül, akik nem reagáltak a > 14 napos maribavir-terápiára, 9-nél volt T409M vagy
H411Y mutáció, és 5 betegnél volt C480F. További pUL27 genotipizálást 39 betegnél végeztek el a 202 számú vizsgálatban, és 43 betegnél a 203 számú vizsgálatban. Az egyetlen rezisztenciával kapcsolatos aminosav-szubsztitúció a pUL27 génben, amit nem detektáltak a kiinduláskor, a G344D volt. A pUL27 és pUL97 rekombinánsok fenotípus-analízise kimutatta, hogy a pUL97 gén T409M, H411Y és C480F mutációi sorrendben 78-szoros, 15-szörös és 224-szeres növekedést okoztak a maribavir EC50 értékében, szemben a vad típussal, míg a pUL27 mutációja, a G344D nem mutatott különbséget a maribavir EC50 értékében a vad típussal összehasonlítva.
A 303-as számú III. fázisú vizsgálatban, amely a maribavirt értékelte valganciklovirra/ganciklovirra fenotípus szerint rezisztens betegeknél, a maribavirt szedő betegeknél elvégezték a pUL97 és pUL27 teljes kódoló régióinak DNS-szekvenálását 134 párosított szekvencián. A kezelésből adódó pUL97 szubsztitúciókat [F342Y (4,5-szeres), T409M (78-szoros), H411L/N/Y (69-, 9-, és 12-szeres) és/vagy
C480F (224-szeres)] 60 résztvevőnél mutatták ki és a válasz hiányával voltak összefüggésben (47 résztvevőt sikertelenül kezeltek és 13 résztvevőnél alakult ki relapszus). Egy, a kiinduláskor pUL27 L193F szubsztitúcióval (2,6-szorosan csökkent az érzékenység a maribavirra) rendelkező résztvevő nem teljesítette az elsődleges végpontot. Emellett a következő többszörös mutációk voltak összefüggésben a kezelésre adott válasz hiányával; F342Y+T409M+H411N (78-szoros), C480F+H411L+H411Y (224-szeres), F342Y+H411Y (56-szoros), T409M+C480F (224-szeres) és H411Y+C480F (224-szeres).
Keresztrezisztencia
Megfigyelték a maribavir és a ganciklovir/valganciklovir (vGCV/GCV) közötti keresztrezisztenciát sejttenyészetekben és klinikai vizsgálatokban is. A 303-as számú III. fázisú vizsgálatban a maribavir vizsgálati karon összesen 44 betegnél lépett fel a kezelés miatti rezisztenciával összefüggő szubsztitúció (resistance associated substitutions, RAS) a vizsgálóorvos által kijelölt kezelés
(investigator assigned treatment, IAT) ellen. Közülük 24 rendelkezett kezelésből adódó C480F vagy F342Y RAS-sal, mindkettő keresztrezisztenciát mutat a ganciklovirrel/valganciklovirrel és a maribavirrel szemben. Ezen 24 beteg közül 1 (0,04%) érte el az elsődleges végpontot. A 44 betegből csak 8 beteg érte el az elsődleges végpontot. A pUL97 vGCV/GCV rezisztenciához kapcsolódó szubsztitúciók F342S/Y, K355del, V356G, D456N, V466G, C480R, P521L és Y617del > 4,5-szeres mértékben csökkentik a maribavirra való érzékenységet. Más vGCV/GCV rezisztencia-útvonalakat nem értékeltek a maribavir keresztrezisztenciájával kapcsolatban. A pUL54 DNS-polimeráz szubsztitúciók, amelyek a vGCV/GCV-, cidofovir- vagy foszkarnet-rezisztenciát okoztak, érzékenyek maradtak a maribavirra.
A pUL97 F342Y és C480F szubsztitúciók maribavir-kezelés okozta rezisztencia miatt kialakuló szubsztitúciók, amelyek > 1,5-szeresen csökkent vGCV/GCV-érzékenységet okoznak; ez a csökkenés összefügg a vGCV/GCV fenotípusos rezisztenciával. A vGCV/GCV keresztrezisztencia klinikai szignifikanciáját az ilyen szubsztitúciók esetén nem határozták meg. A maribavirra rezisztens vírus érzékeny maradt cidofovirra és foszkarnetre. Nem áll rendelkezésre adat azzal kapcsolatban, hogy bármelyik pUL27 maribavir rezisztenciát okozó szubsztitúciót értékelték-e vGCV/GCV, cidofovir vagy foszkarnet keresztrezisztenciával kapcsolatban. A pUL27-hez rendelhető gyógyszerek rezisztenciát okozó szubsztitúcióinak hiánya miatt a pUL27 maribavir szubsztitúciók esetén nem várható a keresztrezisztencia.
Klinikai hatásosság
A LIVTENCITY hatásosságát és biztonságosságát egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos superiorityvizsgálatban (SHP620-303 vizsgálat) értékelték, szemben a vizsgálóorvos által kijelölt kezeléssel (IAT), 352 CMV-fertőzésben szenvedő HSCT és SOT recipiensnél, akik nem reagáltak a ganciklovir-, valganciklovir-, foszkarnet- vagy cidofovir-kezelésre, beleértve az igazolt 1 vagy több CMV-ellenes szerre rezisztens vagy anélküli CMV-fertőzéseket. A nem reagáló CMV-fertőzést akkor állapították meg, ha a teljes vér vagy plazma CMV DNS-szintjének > 1 log10 mértékű csökkenését nem sikerült elérni egy 14 napos vagy annál hosszabb, intravénás ganciklovir/per os valganciklovir, intravénás foszkarnet vagy intravénás cidofovir kezelési periódus után. Ez a definíció az aktuális CMV-fertőzésre és a legutóbb adott CMV-elleni szerre vonatkozik.
A betegeket később a transzplantáció típusa (HSCT vagy SOT) és a beválasztáskori CMV DNSszintek alapján osztályozták, majd 2:1 arányban randomizálták őket a LIVTENCITY naponta kétszer 400 mg vagy IAT (ganciklovir, valganciklovir, foszkarnet vagy cidofovir) csoportba; a kezelési periódus 8 hetes volt, az utánkövetés pedig 12 hétig tartott.
A vizsgálati résztvevők átlagéletkora 53 év volt, és a legtöbb résztvevő férfi (61%), fehér (76%) és nem hispán vagy latino (83%) volt, hasonló eloszlási aránnyal mindkét kezelési csoportban. A kiindulási betegséggel kapcsolatos jellemzőket a 3. táblázat foglalja össze.
3. táblázat: A 303 számú vizsgálat vizsgálati populációjának kiindulási betegséggel kapcsolatos jellemzők összefoglalója.
Jellemzőa
IAT
LIVTENCITY
400 mg naponta kétszer

(N = 117)
(N = 235)
IAT-kezelés a randomizáció előtt, n (%)b

Ganciklovir/valganciklovir
98 (84)
204 (87)
Foszkarnet
18 (15)
27 (12)
Cidofovir
1 (1)
4 (2)
IAT-kezelés a randomizáció után, n (%)

Foszkarnet
47 (41)
n/a
Ganciklovir/valganciklovir
56 (48)
n/a
Cidofovir
6 (5)
n/a
Foszkarnet + ganciklovir/valganciklovir
7 (6)
n/a
Transzplantátum típusa, n (%)

HSCT
48 (41)
93 (40)
SOTc
69 (59)
142 (60)
Vesed
32 (46)
74 (52)
Tüdőd
22 (32)
40 (28)
Szívd
9 (13)
14 (10)
Többféled
5 (7)
5 (4)
Májd
1 (1)
6 (4)
Hasnyálmirigyd
0
2 (1)
Béld
0
1 (1)
A CMV DNS-szintek kategóriája, ahogy a központi laboratórium jelentette, n (%)e

Magas
7 (6)
14 (6)
Közepes
25 (21)
68 (29)
Alacsony
85 (73)
153 (65)
Tünetekkel járó, kiindulási CMV-fertőzésf

Nem
109 (93)
214 (91)
Igenf
8 (7)
21 (9)
CMV-szindróma (csak SOT), n (%)d, f, g
7 (88)
10 (48)
Szöveti invazív betegség, n (%)f, d, g
1 (13)
12 (57)
CMV = citomegalovírus, DNS = dezoxiribonukleinsav, HSCT = hematopoetikusőssejt-transzplantáció, IAT = vizsgáló által kijelölt CMV-ellenes kezelés, max = maximum, min = minimum, N = betegek száma, SOT = szolidszerv-transzplantáció. a A kiindulást a vizsgálatban meghatározott kezelés első dózisának dátumakor vagy az előtt mért értékként határozták meg vagy azoknál a betegeknél, akik nem kaptak a vizsgálatban meghatározott készítményt, a randomizálás dátuma volt a kiindulás. b
A százalékérték a randomizált halmazban lévő betegek számán alapul minden oszlopban. A legutóbbi CMV-elleni szer, amelyet a nem reagálásra vonatkozó beválasztási kritérium megerősítésére használták.
c
A legutóbbi transzplantátum. d
A százalékértékek a kategóriában lévő betegek számán alapulnak.
e
Az analízishez a vírusterhelést a kiindulási központi laboratóriumi plazma CMV DNS qPCR eredményei alapján határozták meg: magas (? 91 000 NE/ml), közepes (? 9100 és < 91 000 NE/ml), és alacsony (< 9100 NE/ml).
f
Az Endpoint Adjudication Committee (EAC, Végpont Értékelő Bizottság) által megerősítve. g
A betegek CMV-szindrómában vagy szöveti invazív betegségben szenvedhetnek.
Az elsődleges hatásossági végpont a megerősített CMV viraemia clearance volt (a plazma CMV-DNS koncentrációja a mennyiségi meghatározás alsó határa alá esett) a 8. héten, függetlenül attól, hogy a vizsgálatban adott kezelést az elrendelt 8 hét vége előtt felfüggesztették-e vagy sem. A kulcsfontosságú másodlagos végpont a 8. héten elért CMV viraemia clearance és a CMV-fertőzés tüneteinek kontrollja volt, amely kezelési hatás a vizsgálat 16. hetéig megtartott maradt. A CMVfertőzés tüneteinek kontrollja a kiinduláskor tüneteket mutató betegeknél a szöveti invazív betegség vagy a CMV-szindróma megszűnése vagy javulása volt, a kiinduláskor tünetmentes betegeknél az új tünetek megjelenésének hiánya volt.
Az elsődleges végpont esetében a LIVTENCITY jobb volt az IAT-hoz hasonlítva (56% vs. 24%, p < 0,001). A kulcsfontosságú másodlagos végpont esetében a LIVTENCITY-csoport vs. az IATcsoport 19% vs. 10% értéket mutatott a CMV viraemia clearance és a CMV-fertőzés tüneti kontrollja szempontjából (p = 0,013) (lásd 4. táblázat).
4. táblázat: A 303-as számú vizsgálat elsődleges és kulcsfontosságú másodlagos hatásossági végpontjainak analízise (randomizált elrendezés)

IAT (N = 117) n (%)
LIVTENCITY 400 mg naponta
kétszer (N = 235) n (%)
Elsődleges végpont: CMV viraemia clearance válasz a 8. héten
Teljes

Reagálók
28 (24)
131 (56)
Módosított különbség a reagálók arányában (95%-os CI)a

32,8 (22,8, 42,7)
p-érték: módosítvaa

< 0,001
Kulcsfontosságú másodlagos végpont: A CMV viraemia clearance elérése és a CMV-fertőzés tüneteinek kontrolljab a 8. héten, a 16. hétig fenntartvab
Teljes

Reagálók
12 (10)
44 (19)
Módosított különbség a reagálók arányában (95%-os CI)a

9,45 (2,0, 16,9)
p-érték: Módosítvaa

0,013
CI = konfidenciaintervallum; CMV = citomegalovírus; HSCT = hematopoetikusőssejt-transzplantáció; IAT = vizsgáló által elrendelt CMV-elleni kezelés; N = betegek száma; SOT = szolidszerv-transzplantáció.
a Cochran-Mantel-Haenszel súlyozott átlag megközelítést alkalmaztak az arány módosított különbségéhez (maribavir-IAT), a megfelelő 95%-os CI-hez, és a p-értékhez, miután illesztették a transzplantátum típusához és a kiindulási plazma CMV-DNS koncentrációhoz.
b A CMV-fertőzés tüneteinek kontrollja a kiinduláskor tüneteket mutató betegeknél a szöveti invazív betegség vagy a CMVszindróma megszűnése vagy javulása volt, a kiinduláskor tünetmentes betegeknél az új tünetek megjelenésének hiánya volt.
A kezelés hatása konzisztens volt a transzplantátum típusától, a korcsoporttól és a kiinduláskori CMV szindróma/betegség meglététől függetlenül. Ennek ellenére a LIVTENCITY kevésbé volt hatásos az emelkedett CMV DNS szintekkel (? 50 000 NE/ml) rendelkező alanyok esetén, valamint genotípusos rezisztencia hiányában (lásd 5. táblázat).
5. táblázat: Válaszadók százalékos aránya alcsoportonként a 303-as számú vizsgálatban

IAT
(N = 117)
LIVTENCITY 400 mg
naponta kétszer (N = 235)

n/N
%
n/N
%
Transzplantátum típusa

SOT
18/69
26
79/142
56
HSCT
10/48
21
52/93
56
Kiindulási CMV DNS vírusterhelés

Alacsony
21/85
25
95/153
62
Közepes/magas
7/32
22
36/82
44
Genotípusos rezisztencia más CMV elleni szerekkel szemben

Igen
14/69
20
76/121
63
Nem
11/34
32
42/96
44
CMV-szindróma/betegség a kiinduláskor

Igen
1/8
13
10/21
48
Nem
27/109
25
121/214
57
Korcsoport

18-44 év
8/32
25
28/55
51
45-64 év
19/69
28
71/126
56
? 65 év
1/16
6
32/54
59
CMV =citomegalovírus, DNS = dezoxiribonukleinsav, HSCT =hematopoetikusőssejt-transzplantáció, SOT = szolidszervtranszplantáció
Ismételt kialakulás
A CMV viraemia másodlagos végpontját a maribavirrel kezelt betegek 57%-ánál és az IAT-vel kezelt betegek 34%-ánál jelentették. Közülük a maribavirt kapó csoportban 18%-nál újult ki a CMV viraemia a kezelés során, míg ennek aránya 12% volt az IAT-t kapó csoportban. A követés során a CMV viraemia kiújulását a maribavirrel kezelt csoport betegeinek 39%-ánál és az IAT-vel kezelt csoport betegeinek 22%-ánál jelentették.
Teljes halálozás: A bármely okból eredő halálozásokat az egész vizsgálat időtartama alatt értékelték. A vizsgálat során a résztvevők hasonló százalékban haltak meg mindkét kezelési csoportban (maribavir 11% [27/235]; IAT 11% [13/117]).
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a LIVTENCITY vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően, a citomegalovírus-fertőzés kezelése kapcsán (lásd 4.2 pont).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A maribavir farmakológiai aktivitása az anyavegyületnek köszönhető. A maribavir farmakokinetikáját szájon át történő alkalmazás után, egészséges résztvevőknél és transzplantált betegeknél elemezték. A maribavir-expozíció körülbelül dózisarányosan emelkedik. Egészséges résztvevőknél a dinamikus egyensúlyi állapotban mért AUC0-t érték 101 ľg*h/ml, a Cmax érték 16,4 ľg/ml és a Cmélyponti érték 2,89 ľg/ml (mértani átlagok) volt a napi kétszer 400 mg szájon át alkalmazott maribavir dózis esetén.
Alább tekintheti meg a transzplantált betegeknél a maribavir dinamikus egyensúlyi állapotban mért expozícióját napi kétszer 400 mg dózis szájon át történő alkalmazása után, a populáció farmakokinetikai analízise alapján. Az egyensúlyi állapotot 2 nap alatt éri el, az akkumulációs arány 1,47 volt az AUC és 1,37 a Cmax esetében. Az egyénen belüli (< 22%) és egyének közötti variabilitás (< 37%) a maribavir PK-paraméterei esetében alacsony-közepes.
6. táblázat: A maribavir farmakokinetikai tulajdonságai transzplantált betegeknél a populáció farmakokinetikai analízise alapján
Paraméter GM (% CV)
AUC0-tau ľg*h/ml
Cmax ľg/ml
Cmélyponti
ľg/ml
Maribavir 400 mg naponta kétszer
128 (50,7%)
17,2 (39,3%)
4,90 (89,7%)
GM: Geometriai átlag, % CV: geometriai variációs együttható

Felszívódás
A maribavir gyorsan felszívódott, a plazma-csúcskoncentrációt 1,0-3,0 órával az adagolás után érte el. A maribavir-expozíció nem változik a tabletta összetörése, az összetört tabletta nazogasztrikus/orogasztrikus szondán keresztüli, protonpumpa-gátlókkal (PPI), hisztamin H2-receptor antagonistákkal (H2 blokkolókkal) vagy antacidokkal történő együttes alkalmazása során sem.
Étel hatása
Egészséges egyéneknek nagy zsírtartalmú étellel együtt szájon át adott, egyszeri 400 mg dózisú maribavir teljes expozíciója (AUC) nem változott, a Cmax értéke pedig 28%-kal csökkent, amelyet nem tekintettek klinikailag relevánsnak.
Eloszlás
A populáció farmakokinetikai analízisei alapján a látszólagos dinamikus egyensúlyi állapotban mért megoszlási térfogat 27,3 l-re becsülhető.
A maribavir in vitro kötődése a humán plazmafehérjékhez 98,0% volt a 0,05-200 ľg/ml koncentrációs tartományban. A maribavir ex vivo fehérjekötődése (98,5%-99,0%) egybevág az in vitro adatokkal; nem figyeltek meg nyilvánvaló különbségeket a (közepesen súlyos) máj- vagy (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) vesekárosodásban szenvedő, humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött, vagy transzplantált betegeknél sem.
A maribavir átjuthat a vér-agy gáton, de a központi idegrendszeri penetráció várhatóan alacsony lesz a plazmaszintekhez viszonyítva (4.4 és 5.3 pont).
In vitro adatok azt mutatják, hogy a maribavir a P-glikoprotein (P-gp), a emlőrákrezisztencia-fehérje
(breast cancer resistance protein, BCRP) és a szerves kationtranszporter-1 (organic cation transporter 1, OCT1) transzporterek szubsztrátja. A maribavir plazmakoncentrációjában a Pgp/BCRP/OCT1 gátlása miatt bekövetkezett változások klinikailag nem voltak jelentősek.
Biotranszformáció
A maribavir elsősorban májmetabolizmus útján eliminálódik a CYP3A4 által (elsődleges metabolikus útvonal, a metabolizált frakciót legalább 35%-ra becsülik), a másodlagosan a CYP1A2 (a metabolizált frakció nem több mint 25%) járul hozzá. A maribavir fő metabolitja az izopropil-rész
N-dealkilációjával alakul ki, és farmakológiailag inaktívnak tekinthető. A fő metabolit metabolikus aránya a plazmában 0,15-0,20 volt. Több UGT enzim, név szerint az UGT1A1, UGT1A3, UGT2B7 és feltehetően az UGT1A9 is részt vesz az embereknél a maribavir glükuronidációjában, azonban a glükuronidációhoz való hozzájárulásuk a maribavir teljes clearance-ét illetően az in vitro adatok alapján alacsony.
In vitro vizsgálatok alapján a maribavir metabolizmusát a CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A5, 1A4, UGT1A6, UGT1A10, vagy UGT2B15 enzimek nem befolyásolják.
Elimináció
A maribavir eliminációs felezési idejét és orális clearance-ét transzplantált betegeknél 4,3 órára és 2,9 l/órára becsülik. Szájon át alkalmazott [14C]-maribavir egyszeri alkalmazása után körülbelül a radioaktivitás 61%-át mérték vissza a vizeletből és 14%-át a székletből, elsősorban a fő és inaktív metabolitból. A maribavir minimális mértékben ürül változatlan formában a vizelettel.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
A maribavir összesített PK-paraméterein egyszeri 400 mg maribavir alkalmazása után enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos (a kreatinin-clearance 12-70 ml/perc) vesekárosodás esetén sem figyeltek meg klinikailag szignifikáns hatást. A különbség a maribavir PK-paramétereiben az enyhe/közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodás esetén és a normális vesefunkcióval rendelkező betegek között < 9% volt. A maribavir nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, így nem valószínű, hogy a hemodialízis vagy a peritonealis dialízis a maribavirt szignifikáns mértékben eltávolítaná.
Májkárosodás
Közepesen súlyos májkárosodás (Child-Pugh B stádium, 7-9 pont) esetén nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns hatást az összesített vagy nem kötött maribavir PK-paraméterein egyszeri 200 mg maribavir alkalmazása esetén. Egészséges kontroll résztvevőkkel összehasonlítva az AUC 26%-kal, a Cmax 35%-kal magasabb volt a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.
Nem ismert, hogy a maribavir-expozíció emelkedik-e a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.
Kor, nem, rassz, etnikai hovatartozás és testtömeg
A kor (18-79 év), nem, rassz (fehér bőrű, fekete bőrű, ázsiai vagy más), etnikai hovatartozás (hispán/latino vagy nem hispán/latino) és testtömeg (36-141 kg) nem volt klinikailag szignifikáns hatással a maribavir farmakokinetikájára a populáció PK-analízise alapján.
Transzplantáció típusok
A transzplantáció típusa (HSCT vagy SOT), vagy a SOT típusa (máj, tüdő, vese vagy szív), illetve a gasztrointesztinális (GI) graft-versus-host betegség (GvHD) jelenléte nincs klinikailag szignifikáns hatással a maribavir farmakokinetikájára.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Általános tudnivalók
Patkányoknál és majmoknál regeneratív anaemiát és nyálkahártyasejt-hyperplasiát figyeltek meg az intestinalis traktusban dehidratációval együtt, amely puha vagy folyékony széklettel és (csak majmokban) elektrolit-változásokkal társuló klinikai megfigyeléseket eredményezett. A kimutatható káros hatással nem járó dózisszintet (no observed adverse effect level, NOAEL) majmoknál nem állapították meg, és < 100 mg/ttkg/nap volt, amely körülbelül a humán expozíció 0,25-e az ajánlott humán dózis (recommended human dose, RHD) esetén. Patkányoknál a NOAEL 25 mg/ttkg/nap volt, amely a hímek esetében az RHD humán expozíció 0,05-szerese és nőstények esetében 0,1-szerese.
A maribavir nem okozott fototoxicitást in vitro, emiatt nem valószínű, hogy fototoxicitás alakulna ki embereknél.
A maribavirt kismértékben kimutatták a patkányok plexus choroideus-ában és a majmok agyában és agyi-gerinvelői folyadékában (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Karcinogén hatás
Patkányoknál nem azonosítottak karcinogén potenciált 100 mg/ttkg/napos dózisnál, amely a hímeknél 0,2-szerese, nőstényeknél 0,36-szorosa a humán expozíciónak az ajánlott napi dózis esetén. Hím egereknél bizonytalan emelkedést tapasztaltak a haemangioma, haemangiosarcoma és kombinált haemangioma/haemangiosarcoma előfordulásában, több szövetben, 150 mg/ttkg/napos dózisnál; ennek relevanciája az emberi kockázattal kapcsolatban bizonytalan, tekintettel az alábbi tényezőkre: a hatás hiánya a nőstény egereknél vagy patkányoknál 104 héttel az adagolás után, a neoplasztikus proliferatív hatások hiánya a hím és nőstény egereknél 13 héttel az adagolás után, negatív genotoxicitási vizsgálatok, valamint az adagolás időtartama közötti különbség az emberek esetében. Patkányoknál nem figyeltek meg karcinogén hatásokat a következő kisebb, 75 mg/ttkg/napos dózisnál, amely a hímeknél és nőstényeknél az RHD humán expozíció megközelítőleg 0,35-szorosa és 0,25szorosa.
Mutagén hatás
A maribavir nem volt mutagén a bakteriális mutációs tesztben, illetve nem volt klasztogén a csontvelő mikronukleusz tesztben. Egér limfóma tesztekben a maribavir metabolikus aktivitás hiánya mellett mutagén potenciált mutatott, metabolikus aktivitás jelenlétében pedig az eredmények kétértelműek voltak. Összességébena bizonyíték súlya azt jelzi, hogy a maribavir nem mutat genotoxikus potenciált. Reprodukció
Termékenység
Egy patkányokon végzett kombinált termékenységi és embryofoetalis fejlődési vizsgálatban a maribavir nem volt hatással a termékenységre. Azonban a hím patkányoknál a spermiumok egyenes vonalú sebességének csökkenését figyelték meg ? 100 mg/ttkg/napos dózisoknál (amely becslések szerint kevesebb az emberi expozíciónál a javasolt emberi dózis esetén), de ez nem volt hatással a hím termékenységre.
Prenatális és posztnatális fejlődés
Egy patkányokkal végzett kombinált termékenységi és embryofoetalis fejlődési vizsgálatban a maribavir legfeljebb 400 mg/ttkg/napos dózisban nem volt teratogén, és nem volt hatással az embryofoetalis fejlődésre. Nőstényeknél megfigyelték az életképes magzatok számának csökkenését, köszönhetően a megnövekedett korai reszorpciós és posztimplantációs veszteségeknek, a maribavir összes tesztelt dózisánál, amelyek már az anyára is toxikusak voltak. A legkisebb dózis körülbelül az RHD humán expozíciójának felével egyezett meg. A patkányokkal végzett pre- és posztnatális fejlődési toxicitási vizsgálatban megfigyelték, hogy a rossz anyai gondoskodás és a csökkent testsúlynövekedés - amely a fejlődéstani mérföldkövek (fülkagyló elválása, szem kinyílása és fitymaelválás) késésével járt - miatt romlott az utódok túlélése a ? 150 mg/ttkg/napos maribavir dózis esetén. A posztnatális fejlődést az 50 mg/ttkg/napos dózis nem befolyásolta. Az F1 generáció termékenységi és párzási képességét, a vemhesség fenntartásának és az utód világra hozásának képességét sem befolyásolta a legfeljebb 400 mg/ttkg/napos dózis.
Nyulaknál a maribavir nem volt teratogén 100 mg/ttkg/napos dózisig (körülbelül az RHD humán expozíciójának 0,45-szöröse).