Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos infúzió (infúzió) Opálos, színtelen vagy halványsárga oldat, amelyben gyakorlatilag nincsenek látható részecskék, a pH-ja körülbelül 6.1 az ozmolalitása pedig 268-312 mOsm/kg. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 50 mg szutimlimabot* tartalmaz az oldatos infúzió milliliterenként. 1100 mg szutimlimabot tartalmaz, injekciós üvegenként, 22 ml-ben. * A szutimlimab egy immunglobulin G4 (IgG4) monoklonális antitest, amit kínai hörcsög petefészek (chinese hamster ovary, CHO) sejtvonalban termeltetnek, rekombináns DNS technológiával. Ismert hatású segédanyag(ok) Milliliterenként 3,5 mg nátriumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Poliszorbát 80 (E 433) Nátrium-klorid Dinátrium-hidrogén-foszfát (E 339) Nátrium-dihidrogén-foszfát (E 339) Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Enjaymo hemolitikus anémia kezelésére javallott hideg agglutinin betegségben szenvedő felnőtteknél (cold agglutinin disease, CAD). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az Enjaymo-t egészségügyi szakembernek kell beadnia, hematológiai betegségekben jártas orvos felügyelete mellett. Adagolás A tartós komplementhiányban szenvedő betegeknek a nekik javasolt legfrissebb hazai ajánlások alapján kell a védőoltásokat megkapniuk. (lásd 4.4 pont). Az ajánlott dózist a testtömeg alapján határozzák meg. Legalább 39 kg, de kevesebb mint 75 kg testtömegű betegeknél az ajánlott dózis 6500 mg. 75 kg vagy a 75 kg feletti testtömegű betegeknél az ajánlott dózis 7500 mg. Az Enjaymo-t intravénásan kell alkalmazni, az első 2 hétben hetente majd ezt követően kéthetente. Az Enjaymo-t az ajánlott adagolási rendnek megfelelő időpontokban vagy ezekhez képest 2 napon belül kell beadni (lásd 4.4 pont). Az Enjaymo folyamatosan alkalmazandó, kizárólag krónikus kezelésként, kivéve, ha az Enjaymo-kezelés leállítása klinikailag indokolt. Kimaradt dózis A kimaradt dózist a lehető leghamarabb be kell adni. Ha a legutóbbi dózis beadása után több mint 17 nap telt el, akkor a kezelést úgy kell újrakezdeni, hogy a gyógyszert két hétig ismét hetente majd ezt követően kéthetente kell beadni. Különleges betegcsoportok Idősek Nincs szükség a dózis módosítására 65 évnél idősebb, hideg agglutinin betegségben szenvedő betegeknél (lásd 5.1 és 5.2 pont). Májkárosodás Nincs szükség a dózis módosítására májkárosodásban szenvedő betegeknél. Vesekárosodás Nincs szükség a dózis módosítására vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Gyermekek és serdülők Az Enjaymo-nak hideg agglutinin betegségben szenvedő, 18 évnél fiatalabb gyermekek és serdűlők kezelésére vonatkozó releváns alkalmazása nincsen. Az alkalmazás módja Az Enjaymo kizárólag intravénásan alkalmazható. Intravénás lökés vagy bolus formájában nem szabad beadni. Az elkészítésre és beadásra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Az elkészítés után az Enjaymo infúziós oldatot intravénásan kell beadni az 1. táblázatban ismertetett infúziós sebességgel. 1 táblázat - Infúziós referencia táblázat Testtömeg tartomány Dózis (mg) A szükséges injekciós üvegek száma Mennyiség (ml) Az infúzió maximális sebessége 39 kg vagy több, de kevesebb mint 75 kg 6500 6 130 130 ml/h 75 kg vagy több 7500 7 150 150 ml/h Kardiopulmonális betegségben szenvedő betegeknek az infúzió 120 perc alatt is beadható. Ha mellékhatás jelentkezik az Enjaymo beadása során, akkor az a kezelőorvos döntése alapján az infúziós sebesség lassítható vagy az infúzió le is állítható. Túlérzékenységi reakció jelentkezése esetén az Enjaymo beadását le kell állítani és megfelelő kezelést kell kezdeni. Az első infúzió beadása után legalább 2 órán át figyelni kell a betegnél az infúziós és/vagy túlérzékenységi reakciók jeleit és tüneteit. A további infúziók beadása után legalább 1 órán át figyelni kell a betegnél az infúziós és/vagy túlérzékenységi reakciók jeleit és tüneteit. Az infúzió otthoni beadása Az infúzió otthoni beadását egészségügyi szakembernek kell végeznie. Az infúzió otthoni beadását a betegség egyedi klinikai jellemzői és a beteg egyéni igényei alapján kell mérlegelni. A kórházi körülmények közötti beadásról az otthoni beadásra való áttéréskor biztosítani kell, hogy megfelelő, az orvosi utasítással összhangban lévő infrastruktúra és erőforrások álljanak rendelkezésre. Az Enjaymo infúzió otthoni beadása olyan betegeknél mérlegelhető, akik az infúziókat a kórházi beadás során jól tolerálták és nem jelentkeztek náluk infúziós reakciók. Az otthoni beadás lehetőségének értékelésekor figyelembe kell venni a beteg társbetegségeit és azt, hogy a beteg képes-e betartani az infúzió otthoni beadására vonatkozó követelményeket. Ezenkívül, az alábbi kritériumokat is figyelembe kell venni: • A betegnél nem állhat fenn olyan társbetegség, ami miatt a kezelőorvos megítélése szerint nagyobb kockázatot jelent az infúzió otthoni beadása, mint a kórházban történő beadás. Az otthoni beadás megkezdése előtt átfogó értékelést kell végezni arra vonatkozóan, hogy a beteg állapota orvosilag stabil-e. • Az Enjaymo infúzió beadása a hideg agglutinin betegségben szenvedő betegek ellátásában jártas kezelőorvos vagy egészségügyi ellátó személyzet felügyelete mellett, (fekvőbeteg vagy járóbeteg ellátásban) kórházi körülmények között legalább 3 hónapig problémamentesen zajlott. • A betegnek hajlandónak és képesnek kell lennie arra, hogy betartsa az infúzió otthoni beadására vonatkozó eljárásokat és a kezelőorvos vagy a gondozását végző szakember utasításait. • Az infúziót beadó egészségügyi szakembernek az otthoni beadás során végig és azt követően pedig még legalább 1 órán elérhetőnek kell lennie. Ha mellékhatás jelentkezik a betegnél az infúzió otthoni beadásakor, akkor a beadást azonnal le kell állítani, megfelelő orvosi kezelést kell kezdeni (lásd. 4.4 pont) és értesíteni kell a kezelőorvost. Ilyen esetekben a kezelőorvosnak kell eldöntenie, hogy a további infúziók beadhatók-e és ha igen akkor azokat kórházi vagy járóbeteg ellátás keretében, felügyelet mellett kell-e beadni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Fertőzések Az Enjaymo a komplementkaszkád klasszikus útvonalát célozza meg, specifikusan kötődik a C1 komplementfehérje s alegységéhez (C1s) megakadályozva a C4 komplementfehérje hasadását. Bár a lektin és egyéb útvonalakat nem befolyásolja, a betegek fogékonyabbak lehetnek a súlyos fertőzésekre, különösen az olyan, tokos baktériumok okozta fertőzésekre, mint például a Neisseria meningitides, Streptococcus pneumoniae, és a Haemophilus influenzae. A betegeknél tokos baktériumok elleni védőoltást kell alkalmazni az Enjaymo-kezelés megkezdése előtt, lásd lent a "védőoltások" pontot. A hideg agglutinin betegséggel kapcsolatos klinikai vizsgálatokban, súlyos fertőzéseket, köztük szepszist jelentettek Enjaymo-val kezelt betegeknél. (lásd 4.8 pont). Az Enjaymo-kezelést nem szabad megkezdeni aktív, súlyos fertőzésben szenvedő betegeknél. A betegnél ellenőrizni kell a fertőzések korai jeleit és tüneteit, és fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy a tünetek megjelenése esetén azonnal kérjenek orvosi segítséget. A vírusos hepatitisisben vagy HIV fertőzésben szenvedő betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. A kezelés megkezdése előtt és alatt a betegeknek tájékoztatni kell a kezelőorvosukat arról, ha hepatitis B, hepatitis C vagy HIV fertőzést diagnosztizáltak náluk. A korábban hepatitis B, hepatitis C vagy HIV fertőzésen átesett betegek kezeléskor elővigyázatosság szükséges. Védőoltások A tartós komplementhiányban szenvedő betegeknek a nekik javasolt legfrissebb helyi ajánlások alapján kell megkapniuk a védőoltásokat, köztük a meningococcus és a streptococcus elleni védőoltásokat is, a. (lásd 4.4 pont). A betegeknél emlékeztető oltásokat kell alkalmazni a helyi ajánlások alapján. A tokos baktériumok ellen korábban be nem oltott betegeket legalább 2 héttel az Enjaymo első dózisának beadása előtt immunizálni kell. Ha az Enjaymo-t sürgősen kell alkalmazni be nem oltott betegnél, akkor a védőoltás(oka)t a lehető leghamarabb be kell adni. A fertőzések megelőzésére adott antibiotikum profilaxis előnyeit és kockázatait nem vizsgálták Enjaymo-val kezelt betegeknél. Túlérzékenységi reakciók Mint minden fehérjekészítmény, így az Enjaymo alkalmazásakor is jelentkezhetnek túlérzékenységi reakciók, köztük anafilaxia. A klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg súlyos túlérzékenységi reakciókat az Enjaymo-val kapcsolatban. Túlérzékenységi reakció jelentkezése esetén az Enjaymo beadását le kell állítani és megfelelő kezelést kell kezdeni. Infúziós reakciók Az Enjaymo alkalmazásakor infúziós reakciók jelentkezhetnek a beadás során vagy közvetlenül utána (lásd 4.8 pont). A betegeknél figyelni kell az infúziós reakciókat. Infúziós reakciók jelentkezésekor az infúzióbeadást fel kell függeszteni és megfelelő kezelést kell kezdeni. Szisztémás lupus erythematosus (SLE) Veleszületett, klasszikus komplementhiányban szenvedő egyéneknél magasabb az SLE jelentkezésének kockázata. Az SLE-ben szenvedő betegeket kizárták az Enjaymo-val végzett klinikai vizsgálatokból. Az Enjaymo-val kezelt betegeknél monitorozni kell az SLE jeleit és tüneteit és azokat megfelelően értékelni kell. Óvatosan kell eljárni az Enjaymo alkalmazásakor SLE-ben szenvedő betegeknél vagy akiknél az SLE jelei és tünetei jelentkeznek. Az Enjaymo-kezelés abbahagyásakor monitorozni kell a hideg agglutinin betegség jeleit és tüneteit. A kezelés hemolízisre gyakorolt hatásai a kezelés után csökkennek. Ezért, a kezelés leállítása után szorosan monitorozni kell a hemolízis jeleit és tüneteit. Nátriumtartalom Ez a gyógyszer 3,5 mg/ml vagy 77 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátrium bevitel 3,85%-ának felnőtteknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Enjaymo nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Túladagolás esetén az infúzió beadását azonnal fel kell függeszteni és a beteget szorosan monitorozni kell. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mivel az Enjaymo egy rekombináns humán fehérje, citokróm P450 enzimrendszerrel való gyógyszerkölcsönhatás nem várható. A szutimlimab CYP szubsztrátokkal való kölcsönhatását nem vizsgálták. Ugyanakkor, a szutimlimab csökkenti a betegeknél a proinflammatórikus citokinek, például az IL-6 szintjét, amelyről ismert, hogy szuppresszálja bizonyos CYP450 májenzimek (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, és CYP3A4) expresszióját. Emiatt, a szutimlimab-kezelés megkezdésekor vagy leállításakor óvatosan kell eljárni a CYP450 3A4, 1A2, 2C9 vagy 2C19 enzim szubsztrát kezelést is kapó betegeknél és szükség esetén ezen szubsztrátok dózisát módosítani kell, különösen a szűk terápiás indexű gyógyszerekét (pl. warfarin, kabamazepin, fenitoin és teofillin). 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonsági profil összefoglalása Az Enjaymo-val kapcsolatban jelentett leggyakoribb mellékhatás a CADENZA és CARDINAL vizsgálatban a fejfájás, a hypertonia, a húgyúti fertőzés, a felső légúti fertőzés, a nasopharyngitis, a hányinger, a hasi fájdalom, az infúziós reakciók és a cyanosis (acrocyanosisként jelentett) volt. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A hideg agglutinin betegségben szenvedő betegeknél alkalmazott Enjaymo biztonságosságának értékelése elsődlegesen egy, 66 beteg részvételével végzett, III. fázisú, randomizált, placebokontrollos vizsgálaton (CADENZA) és egy nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálaton (CARDINAL) alapult. A CADENZA és a CARDINA vizsgálatban megfigyelt mellékhatásokat a 2. táblázat ismerteti szervrendszer és gyakoriság szerint a következő kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1 000); nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra 2. táblázat A CADENZA és a CARDINAL vizsgálatban megfigyelt mellékhatások felsorolása MedDRA szervrendszeradatbázis Nagyon gyakori Gyakori Fertőző betegségek és parazitafertőzések Húgyúti fertőzés Cystitis Felső légúti fertőzés a Nasopharyngitisb Gastroenteritis Rhinitis Alsó légúti fertőzésc Urosepsis Escherichia okozta húgyúti fertőzés Bakteriális húgyúti fertőzés Bakteriális cystitis Ajakherpesz Herpes simplex viraemia Herpes zoster Herpes simplex Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Lázf Fázásf Infúziós reakciókf Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Auraf Szédülésf Érbetegségek és tünetek Hypertoniad Cyanosis (acrocyanosisként jelentett) Raynaud-jelenség Alacsony vérnyomásf * Stressz cardiomyopathia f Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalome Hányinger Hasmenésf Emésztési zavarf Aftás fekélyf Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Mellkasi diszkomfort érzésf* A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Pruritusf * aFelső légúti fertőzés: felső légúti fertőzés. bronchitis, és vírusos felső légúti fertőzés bNasopharyngitis: nasopharyngitis, pharyngitis cAlsó légúti fertőzés: klebsiella pneumonia, COVID-19 pneumonia, alsó légúti fertőzés, vírusos légúti fertőzés, légúti fertőzés, pneumonia dHypertonia: hypertonia, emelkedett vérnyomás, esszenciális hypertonia, hipertenziv krízis, fehér köpeny hypertonia eHasi fájdalom: hasi fájdalom, alhasi fájdalom, fájdalom a has felső részében, hasi nyomásérzékenység fInfúziós reakciók: Mindegyik az Enjaymo infúzió indítása után 24 órán belül jelentkezett. *A táblázatban található, túlérzékenységre utaló események. Súlyos fertőzések A CADENZA és a CARDINAL vizsgálatban részt vevő 66 betegből 10-nél (15,2%) jelentettek súlyos fertőzést. A mellékhatásokra vonatkozó táblázatban felsorolt súlyos fertőzések között a következők szerepeltek: légúti fertőzés [Klebsiella pneumonia (n=1), légúti fertőzés (n=1), COVID-19 pneumonia (n=1)]; húgyúti fertőzés [urosepsis (n=1), húgyúti fertőzés (n=1), bakteriális húgyúti fertőzés (n=1)]; herpes zoster (n=1). A szutimlimab-kezelést súlyos, halálos kimenetelű Klebisella pneumoniae fertőzés miatt egy betegnél állították le. Egyéb, halálos kimenetelű eseményt vagy fertőzést nem jelentettek. Az ajánlott oltásokra, a súlyos fertőzésekre és a fertőzések korai jeleinek és tüneteinek monitorozására vonatkozóan lásd a 4.4 pontot. Immunogenitás A szutimlimab immunogenitását a hideg agglutinációs betegségben szenvedő betegeknél a CARDINAL és a CADENZA vizsgálatban értékelték a kiinduláskor, a kezelési időszak alatt, és a kezelés befejezésekor (26. hét). A CARDINAL vizsgálatba bevont, legalább 1 szutimlimab dózist kapó 24 betegből 2-nél (8,3%) termelődtek kezeléssel összefüggő, gyógyszerelleni antitestek (antidrug antibodies, ADA). A CADENZA vizsgálatban a szutimlimabbal kezelt 42 betegből 6-nál (14,3%) termelődtek kezeléssel összefüggő, gyógyszerelleni antitestek (antidrug antibodies, ADA). Az ADA termelődések mindegyike átmeneti jellegű volt alacsony titerrel és nem volt hatással a farmakokinetikai profilra, a klinikai válaszra, és a nemkívánatos eseményekre. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Immunszuppreszánsok, szelektív immunszuppresszánsok, ATC kód: L04AA55 Hatásmechanizmus A szutimlimab az IgG4 alosztályba tartozó IgG, egy monoklonális antitest (mAb), amely a komplementkaszkád klasszikus útvonalát gátolja és specifikusan kötődik a C1 komplementfehérje s alegységéhez (C1s), amely egy a C4 komplementfehérje hasadását megakadályozó szerin proteáz. A lektin és egyéb komplementkaszkád útvonalak működését a szutimlimab nem gátolja. A komplementkaszkád klasszikus útvonalának C1s-nél történő gátlása megakadályozza a komplement opszoninok lerakódását a vörösvértestek felszínére, amely a hemolízis gátlását eredményezi a hideg agglutinin betegségben szenvedő betegeknél, akadályozza a C3a és a C5a proinflammatórikus anafilatoxinok képződését és csökkenti a C5b-9 terminális komplement komplex képződését. Klinikai hatásosság és biztonságosság A komplementkaszkád klasszikus útvonalának 90%-os gátlását figyelték meg az első Enjaymo infúzió után, a C4 szintek pedig az első Enjaymo infúzió után 1 héten belül normalizálódtak (0,2 g/l) a hideg agglutinin betegségben szenvedő betegeknél. Az Enjaymo biztonságosságát és hatásosságát hideg agglutinin betegségben szenvedő betegeknél egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (CADENZA) és egy III. fázisú, nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálatban (CARDINAL) értékelték 26 héten át. Az előbbibe 42 beteget (n=22 kapott Enjaymo-t és n=20 pedig placebót), az utóbbiba pedig 24 beteget vontak be. A 6 hónapos kezelési időszak (A fázis) befejezése után mindkét vizsgálat betegeinél tovább alkalmazták az Enjaymo-kezelést egy a hosszútávú biztonságosságot és a hatás tartósságát vizsgáló, kiterjesztett fázisban (B fázis) (a CADENZA vizsgálatban) további 12, illetve (a CARDINAL vizsgálatban pedig) további 24 hónapig, miután az utolsó beteg is befejezte az A fázist. Az utolsó Enjaymo dózis beadása után mindkét vizsgálat részét képezte egy 9 hetes utánkövetési periódus. A bevonás fő feltétele a ?10 g/dl-es kiindulási hemoglobin (Hgb) szint és a normál referenciatartományt meghaladó bilirubinszinttel társuló aktív hemolízis volt. A hideg agglutinin szindrómában szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. A CADENZA vizsgálatban részt vevő betegek kórtörténetében nem szerepelt 6 hónapon belül vértranszfúzió, sem pedig 1-nél több transzfúzió a vizsgálatba való bevonás előtti 12 hónapban, míg a CARDINAL vizsgálatban részt vevő betegek kórtörténetében legalább 1, dokumentált vértranszfúzió szerepelt a vizsgálatba való bevonás előtti 6 hónapban. A 39-<75 kg testtömegű betegeknél 6500 mg, a ?75 kg testtömegű betegeknél pedig 7500 mg Enjaymo-t alkalmaztak intravénásan, amelyet 60 perc alatt adtak be a 0., a 7., majd ezt követően minden 14. napon. A vizsgálati populáció főbb, kiindulási jellemzőit a lenti, 3. táblázat összegzi. 3. táblázat - A klinikai vizsgálatokba bevont betegek kiindulási jellemzői Jellemző Statisztika CADENZA CARDINAL Placebo N=20 Enjaymo N=22 Enjaymo N=24 Kor Átlag Min, Max 68,2 51, 83 65,3 46, 88 71,3 55, 85 Nem Férfi Nő n (%) 4 (20,0) 16, (80,0) 5 (22,7) 17 (77,3) 9 (37,5) 15 (62,5) Testtömeg Átlag, kg Min, Max 64,9 48, 95 66,8 39, 100 67,8 40, 112 Hemoglobin Átlag, g/dl 9,33 9,15 8,59 Bilirubin (össz)* µmol/l 35,77 (1,75 × ULN) 41,17 (2 × ULN) 53,26 (2,6 × ULN†) Korábbi transzfúzió 6 hónapon belül 12 hónapon belül A transzfúziók átlagos száma (tartomány) 0 0 0 0,14 (0,1) 3,2 (1; 19) 4,8 (1; 23) FACIT†-fáradtság skála Átlag 32,99 31,67 32,5 *N=21 a CARDINAL vizsgálatban; Placebo N=18 és Enjaymo N= 20 a CADENZA vizsgálatban, a bilirubin értékeket illetően kizárták azokat, akiknél a Gilbert-kór vizsgálat pozitív volt vagy akiknél nem végeztek ilyen vizsgálatot. †ULN (upper limit of normal): a normálérték felső határa, FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy): a krónikus betegség terápiájának funkcionális értékelése (FACIT-Fatigue: a fáradság értékelése egy 0-tól (legrosszabb fáradtság) 52 pontig (nincs fáradtság) terjedő skálán CADENZA vizsgálat 42 beteget randomizáltak, akik vagy Enjaymo-t (n=22) vagy placebót (n=20) kaptak 25 héten keresztül. A hatásossági eredményeket azon betegek aránya alapján kalkulálták, akik megfeleltek a következő, elsődleges végpont kritériumoknak: a kiindulási Hgb-szint legalább 1,5 g/dl-es emelkedése a kezelés értékelésének időpontjában (átlagértékek a 23., a 25., és a 26. héten), nem igényeltek vértranszfúziót az 5. hét és a 26. hét között, és a protokoll szerint megengedett hideg agglutinin betegség kezelésen kívül egyéb kezelésben nem részesültek az 5. és a 26. hét között. Az alábbi hemoglobin küszöbértékeket elérő betegek kaptak vértranszfúziót: tünetekkel járó Hgb <7 g/dl vagy Hgb <9 g/dl szint. Rituximab-kezelést önmagában és citosztatikumokkal együtt is tilos volt alkalmazni. A hatásosságot a következő 2 másodlagos végpont alapján is értékelték: az Enjaymo-nak a kiindulási Hgb-szint átlagos változására gyakorolt hatása és az életminőségben bekövetkezett változást értékelő, fáradtságra vonatkozó FACIT pontszám alapján. További másodlagos végpontok voltak a hemolízisre vonatkozó laboreredmények, ideértve az összbilirubin átlagos változását a kiinduláshoz képest. Alátámasztó hatásossági adat volt még a transzfúzió alkalmazása 5-hetes kezelés után. A hatásossági eredményeket a 4. és az 5. táblázat mutatja. 4. táblázat - A CADENZA vizsgálatban résztvevő, hideg agglutinin betegségben szenvedő betegek hatásossági eredményei - A fázis Jellemző Statisztika Placebo N=20 Enjaymo N=22 A kezelés hatása Választ mutató a % (95%-os CI) Esélyhányados (95%-os CI) p-érték 3 (15,0) (3,2; 37,9) 16 (72,7) (49,8; 89,3) 15,94 (2,88; 88,04) <0,001 Hemoglobin Átlagos változás a kiinduláshoz képest (LS† átlag), g/dl 0,09 2,66 2,56 LS átlag 95%os CI-je (-0,5; 0,68) (2,09; 3,22) (1,75; 3,38) p-érték <0,001 A transzfúziók átlagos száma (az 5. héttől a 26. hétig) n (SD) 0.5 (1,1) 0,05 (0,2) NK FACIT†-fáradtság skála Átlag 33,66 43,15 Átlagos változás a kiinduláshoz képest (LS† átlag) 1,91 10,83 8,93 LS átlag 95%os CI-je (-1,65, 5,46) (7,45; 14,22) (4; 13,85) p-érték <0,001 Összbilirubin* Átlag, µmol/l 33,95 12,12 Átlagos változás a kiinduláshoz képest -1,83 -22,13 NK Normalizálódott értékkel rendelkező betegek száma (%) 4 (22,2%) 15 (88,2) aA választ mutató beteget az alábbiak szerint határozták meg: a kiindulási Hgb-szint legalább 1,5 g/dl-es emelkedése a kezelés értékelésének időpontjában (átlagértékek a 23., a 25., és a 26. héten); nem igényelt vértranszfúziót az 5. hét és a 26. hét között; és a protokoll szerint megengedett hideg agglutinin betegség kezelésén kívül egyéb kezelésben nem részesültek az 5. és a 26. hét között. *N=18 a placebo és N=17 az Enjaymo esetében; a bilirubinra vonatkozó értékek esetén kizárták azokat, akiknél a Gilbert-kór vizsgálat pozitív volt vagy akiknél nem végeztek ilyen vizsgálatot. †LS (Least Square): legkisebb négyzetek, FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy): a krónikus betegség terápiájának funkcionális értékelése, NK: Nincs kiszámolva A kiindulási Hgb-szintek átlagos változását az alábbi 1. ábra mutatja. 1. ábra CADENZA vizsgálat A fázis: A kiindulási hemoglobinszintek átlagos változását (g/dl) (+/-SE) vizitenként ábrázoló grafikon Az átlagos bilirubinszintet vizitenként a 2. ábra mutatja. 2. ábra - CADENZA vizsgálat A fázis: Az átlagos bilirubinszintet (µmol/L) (+/-SE) vizitenként ábrázoló grafikon (kizárva azon betegeket, akiknél a Gilbert-kór vizsgálat pozitív volt vagy akiknél nem végeztek ilyen vizsgálatot) Egészséggel kapcsolatos életminőség A FACIT-fáradtság pontszám átlagos emelkedését az A fázisban a 3. ábra mutatja. 3. ábra - CADENZA vizsgálat A fázis: A FACIT-fáradtság pontszám átlagos változását (SE) vizitenként ábrázoló grafikon - megfigyelve - a teljes elemzési készletet A B fázisban a hemoglobin-szintek 11 g/dl felett maradtak és a bilirubinszintek átlagának tartós normalizálódását figyelték meg, amely a hemolízis tartós csökkenését mutatja. A FACIT-fáradtság pontszám A fázisban megfigyelt javulása továbbra is fennállt. A vizsgálatban beadott utolsó Enjaymo dózis után a visszatérő hemolízis jeleit és tüneteit figyelték meg. Az átlagos hemoglobinszint 9 héttel a B fázisban beadott utolsó dózis után 2,41 g/dl-rel csökkent, (szórás, SD: 2,21) az átlagos bilirubinszint pedig 21,80 µmol/l-rel emelkedett (SD: 18,14) a kezelés alatti, legutóbbi értékekhez képest. A FACIT-fáradtság pontszám átlagos változása visszatért a kiindulásihoz közeli, 31,29-es szinthez, a szórás átlagos változása a kiinduláshoz képest -1,40 (11,48) volt. CARDINAL vizsgálat 24 betegnél alkalmaztak Enjaymo-t 25 héten keresztül. A hatásosságot azon betegek aránya alapján határozták meg, akik megfeleltek a következő, elsődleges végpont kritériumoknak: a kiindulási Hgb szint legalább ?2 g/dl-es emelkedése vagy legalább 12 g/dles Hgb szint a kezelés értékelésének időpontjában (átlagértékek a 23., a 25., és a 26. héten), nem igényeltek vértranszfúziót az 5. hét és a 26. hét között, és a hideg agglutinin betegség kezelésére a protokollban megengedetten kívül nem kaptak egyéb kezelést az 5. és a 26. hét között. Az alábbi hemoglobin küszöbértékeket elérő betegek kaptak vértranszfúziót: tünetekkel járó Hgb <7 g/dl vagy Hgb <9 g/dl szint. Rituximab-kezelést önmagában és citosztatikumokkal együtt is tilos volt alkalmazni. A hatásosságot a következő másodlagos végpontok alapján is értékelték: az Enjaymo Hgb szintre kifejtett hatása és a hemolízisre jellemző laboreredmények alapján, ideértve az összbilirubin átlagos változását a kiinduláshoz képest. Az életminőségben bekövetkezett változást másodlagos végpontként, a FACIT-fáradtság pontszám átlagos változása alapján értékelték a kiinduláshoz képest. Alátámasztó hatásossági adat volt még a transzfúzió alkalmazása 5 hetes kezelés után. A CARDINAL vizsgálatban részt vevő, hideg agglutinin betegségben szenvedő betegek hatásossági adatait az 5. táblázat mutatja. 5. táblázat - A CARDINAL vizsgálatban résztvevő, hideg agglutinin betegségben szenvedő betegek hatásossági adatai - A fázis Jellemző Statisztika ENJAYMO N=24 Választ mutatóa n (%) 13 (54) Hemoglobin Átlagos változás a kiinduláshoz képest (LS† átlag), g/dl LS átlag 95%-os CI-je 2,60 (0,74; 4,46) A transzfúziók átlagos száma (az 5. héttől a 26. hétig) n 0,9 Összbilirubin* Átlag, µmol/l Átlagos változás a kiinduláshoz képest (LS† átlag) Normalizálódott értékkel rendelkező betegek száma (%) 15,48 (0,76 × ULN†) -38,18 13 (54,2) FACIT†-fáradtság skála Átlag Átlagos változás a kiinduláshoz képest (LS† átlag) LS átlag 95%-os CI-je 44,26 10,85 (8,0; 13,7) aA választ mutató beteget az alábbiak szerint határozták meg: a kiindulási Hgb-szint legalább ?2 g/dles emelkedése vagy legalább 12 g/dl-es Hgb szint a kezelés értékelésének időpontjában (átlagértékek a 23., a 25., és a 26. héten); nem igényeltek vértranszfúziót az 5. hét és a 26. hét között; és a protokoll szerint megengedett hideg agglutinin betegség kezelésén kívül egyéb kezelésben nem részesültek az 5. és a 26. hét között. *N=21 a bilirubin értékekre vonatkozóan, kizárva a Gilbert-kórban szenvedő betegeket †LS (Least Square): legkisebb négyzetek, ULN (upper limit of normal): a normálérték felső határa, FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy): a krónikus betegség terápiájának funkcionális értékelése A B fázisban a hemoglobin-szintek 11 g/dl felett maradtak és a bilirubinszintek átlagának tartós normalizálódását figyelték meg, amely a hemolízis tartós csökkenését mutatja. A vizsgálatban beadott utolsó Enjaymo dózis után a visszatérő hemolízis jeleit és tüneteit figyelték meg. Az átlagos hemoglobinszint 9 héttel a B fázisban beadott utolsó dózis után 2,28 g/dl-rel csökkent, (szórás, SD: 1,80) az átlagos bilirubinszint pedig 24,27 µmol/l-rel emelkedett (SD: 13,51) a kezelés alatti, legutóbbi értékhez képest. A FACIT-fáradtság pontszám átlagos változása visszatért a kiindulási szinthez, a szórás átlagos változása a kiinduláshoz képest -1,05 (8,15) volt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Enjaymo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az elsődleges hideg agglutinin betegség kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Idősek A hideg agglutinin betegségben Enjaymo-val végzett klinikai vizsgálatokba bevont betegek többsége (66-ból 43, 65%) 65 éves vagy idősebb volt. A jelentett klinikai tapasztalatok nem mutattak különbséget a 65 év feletti és a fiatalabb betegeknél megfigyelt válaszok között. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A szutimlimab farmakokinetikáját 24 (CARDINAL vizsgálatban részt vevő) és 42 (CADENZA vizsgálatban részt vevő) betegnél jellemezték. A betegek közül 51-en 6500 mg 15-en pedig 7500 mg szutimlimabot kaptak az ajánlott adagolás szerint. A javasolt adagolási sémára vonatkozó teljes expozíciós értékeket dinamikus egyensúlyi állapotban a 6. táblázat mutatja. 6. táblázat - Átlagos (SD) expozíciós paraméterek dinamikus egyensúlyi állapotban CARDINAL és CADENZA Dózis (mg) Cmin (µg/ml)* AUCSS (µg×h/ml)* Átlag (SD) 6500 (n=51) 7500 (n=15) 1397 (721) 1107 (611) 697499 (256232) 576017 (253776) * Rövidítések: AUCss = görbe alatti terület 2 egymást követő dózis között a dinamikus egyensúlyi állapot elérése után; Cmin = 1 órával a következő dózis beadása előtt meghatározott mélyponti koncentráció dinamikus egyensúlyi állapotban A dinamikus egyensúlyi állapotot a szutimlimab-kezelés megkezdése után a 7. hétre érték el, az akkumulációs arány kisebb volt mint 2. Eloszlás A dinamikus egyensúlyi állapotbeli megoszlási térfogat a centrális és a perifériás térben körülbelül 5,8 l volt a hideg agglutinin betegségben szenvedő betegeknél. Biotranszformáció A szutimlimab egy fehérje. Általánosan elfogadott tény, hogy az antitestek degradáció során kisebb peptidekre és aminosavakra bomlanak. Elimináció A szutimlimab felezési ideje a plazmakoncetrációtól függ. A szutimlimab dinamikus egyensúlyi állapotbeli terminális eliminációs felezési ideje, a teljes clearance (lineáris és nem-lineáris clearance) alapján 16 nap. Linearitás/nem-linearitás Egyszeri dózisok után, 30 mg/ttkg (~ 2 g) alatti adagoknál a szutimlimab clearance-e meredek kezdeti csökkenést mutatott, 60 és 100 mg/ttkg közötti adagoknál pedig a dózistól független volt. Különleges betegcsoportok A nem, az életkor, a májkárosodás vagy a vesekárosodás tekintetében nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbségeket a szutimlimab farmakokinetikájában. A dinamikus egyensúlyi állapotbeli expozíciós szinteket (Cmax, Cmin és AUC) a 0., a 7., és ezt követően minden 14. napon beadott 6500 mg-os (<75 kg) és 7500 mg-os (>= 75 kg) dózisok alapján kalkulálták. A populációs farmakokinetikai elemzés hasonló expozíciós paramétereket mutatott a nemek között a 101 férfi és a 95 nő résztvevőnél. A populációs farmakokinetikai elemzés hasonló expozíciós paramétereket mutatott a rasszok között (a résztvevők közül 94 volt fehérbőrű, 10 feketebőrű és 42 ázsiai származású). Populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatták, hogy a testtömeg és az etnikai hovatartozás (japán származás vs. nem japán származás) befolyásolta a szutimlimab farmakokinetikáját. A magasabb testtömegű alanyoknál alacsonyabb expozíciókat figyeltek meg. A keresztezett vizsgálati összehasonlítás alapján, a 30-100 mg/ttkg dózist követően a szutimlimab AUC0-168 értéke akár 38%kal magasabb volt a japán származású alanyoknál a nem japán résztvevőkkel összehasonlítva. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) A 100 µg/ml feletti szutimlimab koncentráció maximálisan gátolta a komplementkaszkád útvonalat. A javasolt adagolási rend megfelelő dinamikus egyensúlyi állapotbeli szutimlimab expozíciót eredményezett, amelynek klinikailag releváns hatása volt a Hgb, a bilirubin, és az össz C4 szintre. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Egy, cynomolgus majmokkal végzett, fokozott pre- és postnatális fejlődésvizsgálat nem igazolta, hogy az organogenezistől az ellésig, az ajánlott maximális humán dózis 2-3-szorosának megfelelő AUC expozíciót eredményező, intravénásan adagolt szutimlimabnak káros hatása lenne a fejlődésre. Ismételt adagolású vizsgálatokban, ahol a szutimlimabot akár az ajánlott humán dózis körülbelül 4szeresének megfelelő expozícióban is alkalmazták, nem figyeltek meg a szaporítószervekre gyakorolt hatásokat cynomolgus majmokban. A szutimlimab karcinogén potenciáljának értékelésével kapcsolatban nem végeztek állatkísérleteket. A cynomolgus majmokkal végzett nem-klinikai vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 22 ml oldat (klórbutil) dugóval, (alumínium) zárral és lepattintható kupakkal lezárt (I-es típusú üveg) injekciós üvegben. Egy kiszerelési egység 1 vagy 6 db injekciós üveget tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Az Enjaymo egyadagos injekciós üvegben, oldatként kerül forgalomba és az elkészítését egészségügyi szakembernek kell végeznie aszeptikus körülmények között. Elkészítés 1. Vegye ki az Enjaymo-t a hűtőszekrényből. A habosodás minimalizálása érdekében ne rázza. 2. A beadás előtt ellenőrizze, hogy nem látható-e részecske vagy elszíneződés az injekciós üvegben. Az oldat opálos, színtelen vagy halványsárga. Ne használja fel az oldatot, ha az elszíneződött vagy részecskéket tartalmaz. 3. Az ajánlott dózis alapján (lásd 1. táblázat) szívja fel a kiszámolt mennyiséget a megfelelő számú injekciós üvegből és fecskendezze egy üres infúziós zsákba. A fel nem használt gyógyszert tartalmazó injekciós üveget helyezze a hulladékba. 4. Az elkészített oldatot azonnal be kell adni. A tárolási körülményeket lásd a 6.3 pontban. Alkalmazás: 1. Beadás előtt hagyni kell, hogy az infúziós oldat szobahőmérsékletűre melegedjen (18 °C- 25 °C). Az infúziós sebességet illetően lásd az 1. táblázatot a 4.2 pontban. Az infúziót a beteg testtömegének függvényében, 1-2 óra alatt be kell adni. A beadáshoz 0,22 mikronos poliéterszulfon (PES) membránszűrőt tartalmazó szereléket kell használni. Infúzió melegítő használható, de a hőmérséklet nem haladhatja meg a 40 °C-ot. 2. Közvetlenül a beadás előtt az infúziós katétert vagy szereléket fel kell tölteni adagolóoldattal és a beadás után azonnal át kell öblíteni elegendő mennyiségű (körülbelül 20 ml) 0,9%-os nátriumklorid oldatos injekcióval. 3. Nem figyeltek meg inkompatibilitást az Enjaymo infúziós oldat és a Di-(2-etilhexil)-ftaláttal (DEHP) lágyított poli(vinil-klorid)ból (PVC), etil-vinil-acetátból (EVA) és poliolefinből (PO) készült infúziós zsák; a DEHP-vel lágyított PVC-ből, DEHP-mentes polipropilénből (PP) és polietilénből (PE) készült infúziós szerelék valamint polikarbonátból (PC) és akrilnitrilbutadién-sztirolból (ABS) készült adapterrel ellátott injekciós üveg között. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C-8 °C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozában tárolandó. Nem fagyasztható! A gyógyszert tartalmazó injekciós üveg első felbontása utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan injekciós üveg: 3 év A felbontott gyógyszer tárolása: A kémiai és fizikai stabilitást 18 °C-25 °C-on 16 óráig, 2 °C-8 °C-on pedig 72 óráig igazolták. Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, akkor a tárolási időért és körülményekért a felhasználó a felelős. Ez legfeljebb 24 óra lehet 2 °C-8 °C-on vagy 8 óra lehet szobahőmérsékleten, kivéve, ha az injekciós üveg felbontása és az infúziós zsákba fecskendezése ellenőrzött és validált, aszeptikus körülmények között zajlott. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/22/1687/001 EU/1/22/1687/002 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. november 15. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.europa.eu) érhető el.>http://www.ema.europa.eu/ Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A szutimlimab várandós nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nincsenek adatok. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Ismert, hogy a humán IgG antitestek átjutnak a placentán, ezért a szutimlimab átkerülhet az anyából a fejlődő magzatba. A szutimlimab alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. A szutimlimab csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha egyértelműen szükséges. Szoptatás A humán IgG a szülést követő első napokban kiválasztódik a humán anyatejbe, de a koncentráció röviddel ezután alacsony szintre csökken, ugyanakkor, ezen rövid időszak alatt a szoptatott csecsemőre vonatkozó kockázat nem zárható ki. Nem ismert, hogy a szutimlimab/metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik-e fel vagy leállítják/felfüggesztik a szutimlimab-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a csecsemőre nézve és a kezelés előnyét az anyára nézve. Termékenység A szutimlimab hím állatok nemzőképességére és a nőstény állatok termékenységére gyakorolt hatásait állatkísérletekben nem vizsgálták. Ismételt adagolású vizsgálatokban, ahol a szutimlimabot az ajánlott humán dózis 4-szeresének megfelelő expozícióban alkalmazták, nem figyeltek meg a szaporítószervekre gyakorolt hatásokat cynomolgus majmokban. | 
