Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szemészeti készítmények, érújdonképződés-gátló szerek, ATC kód: S01LA09

Hatásmechanizmus

A faricimab egy humanizált bispecifikus immunglobulin G1 (IgG1) antitest, amely két különböző mechanizmus gátlásán keresztül, az angiopoietin-2 (Ang-2) és a vascularis endothelialis növekedési faktor A (VEGF-A) együttes neutralizálásával fejti ki hatását.

Az Ang-2 az endothelium destabilizációjának, a pericytaszám csökkenésének és a patológiás
angiogenezisnek az elősegítésével vascularis instabilitást okoz, ezáltal fokozva az erek szivárgását és gyulladását. Emellett növeli az erek érzékenységét a VEGF-A aktivitása iránt, ami további vascularis destabilizációt okoz. Az Ang-2 és a VEGF-A szinergikusan növeli az érpermeabilitást és serkenti az
érújdonképződést.

Az Ang-2 és a VEGF-A kettős gátlásával a faricimab csökkenti az érpermeabilitást és a gyulladást, gátolja a patológiás angiogenezist és helyreállítja a vascularis stabilitást.

Farmakodinámiás hatások

Az alábbiakban ismertetett négy III. fázisú klinikai vizsgálatban a kezelés 7. napjától kezdődően a szabad Ang-2 és a szabad VEGF-A szemben mért medián koncentrációjának a kiindulási értékekhez képest mért szuppresszióját figyelték meg.

nAMD

A TENAYA és a LUCERNE vizsgálatokban objektív, előre meghatározott látásélességgel mért és anatómiai kritériumok, valamint a kezelőorvos által végzett klinikai értékelés alapján hozták meg a kezeléssel kapcsolatos döntéseket a betegségaktivitás értékelési időpontjaiban (20. és 24. héten).

A centrális részterület átlagos vastagságának (central subfield thickness, CST) kiindulási időponthoz viszonyított csökkenése az elsődleges végponti vizitek alkalmával (a 40-48. héten átlagolva) hasonló volt az afliberceptnél megfigyelthez: a TENAYA vizsgálatban -137 mikrométer, a LUCERNE vizsgálatban -137 mikrométer volt a legfeljebb 16 hetente (Q16W) adagolt faricimabbal kezelt betegeknél, összehasonlítva az aflibercept esetében mért -129 mikrométerrel (TENAYA) és -131 mikrométerrel (LUCERNE). Ezek a CST-átlagérték-csökkenések a második év során végig fennmaradtak.

A 48. héten mindkét vizsgálatban a faricimab és az aflibercept hasonló hatást mutatott az intraretinalis és subretinalis folyadékfelhalmozódás (IRF, SRF) és a pigmenthám-leválás csökkentésében. Ezek az IRF-re, SRF-re és pigmenthám-leválásra kifejtett hatások a második évben is fennmaradtak. A faricimab és aflibercept kezelési karokon hasonló volt a teljes chorioidealis neovascularisatio (CNV)laesio területének és a CNV-szivárgási területnek a kiindulási értékhez mért csökkenése.

DMO

A YOSEMITE és a RHINE vizsgálatok esetében a maculaoedemához kapcsolódó anatómiai paraméterek a kezeléssel kapcsolatos döntéseket meghatározó betegségaktivitás-értékelés részét képezték.

A CST átlagértékének kiindulási értékhez képest mért csökkenése az elsődleges végponti vizitek alkalmával (a 48-56. héten átlagolva) számszerűen nagyobb volt, mint az afliberceptnél megfigyelt: a YOSEMITE vizsgálatban -207 mikrométer volt a 8 hetente (Q8W) faricimabbal, és -197 mikrométer volt a legfeljebb Q16W adagolásig módosítható adagolási rend szerint faricimabbal kezelt betegeknél, valamint -170 mikrométer volt a Q8W aflibercepttel kezelt betegeknél; a RHINE vizsgálatban ugyanezen eredmények -196 mikrométer, -188 mikrométer, illetve -170 mikrométer voltak. A CST egyenletes csökkenése a második év végéig megfigyelhető volt. Mindkét vizsgálatban, mindkét faricimab-karon az aflibercepthez képest a betegek nagyobb hányada érte el az IRF-mentességet és DMO-mentességet (ami definíció szerint a 325 mikrométer alatti CST elérését jelenti) a második év végéig.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

nAMD

A faricimab hatásosságát és biztonságosságát két randomizált, multicentrikus, kettős vak, aktívkomparátor-kontrollos, 2 évig tartó non-inferioritási vizsgálatban, a TENAYA és LUCERNE vizsgálatokban értékelték nAMD-ben szenvedő betegeknél. Ezekbe a vizsgálatokba összesen
1329 beteget vontak be és 1135 beteg (85%) folytatta a vizsgálatokat a 112. hétig. Összesen 1326 beteg kapott legalább egy adag gyógyszert (közülük 664-en faricimabot). A betegek életkora 50 és 99 év között volt, az átlagéletkor 75,9 év [SD: 8,6 év] volt.

Mindkét vizsgálatban a betegeket 1:1 arányban randomizálták a két kezelési kar valamelyikébe:

6 mg faricimab legfeljebb Q16W adagolással négy, havonta adott kezdő adag után
2 mg aflibercept Q8W adagolással három, havonta adott kezdő adag után

Az első négy havi (a 0., 4., 8. és 12. héten beadott) adagot követően a faricimab-karra randomizált betegek Q16W, 12 hetenkénti (Q12W) vagy Q8W adagolási rend szerint kapták a kezelést a 20 és
24. heti betegségaktivitásuk értékelése alapján. A betegség aktivitását objektív, előre meghatározott látásélességgel mért (BCVA) és anatómiai (CST) kritériumok alapján, valamint a kezelőorvosnak a maculavérzés vagy a kezelést igénylő nAMD-betegségaktivitás meglétére vonatkozó klinikai értékelése segítségével határoztak meg (csak a 24. héten). A betegek ezen rögzített adagolási intervallumok szerint kapták tovább a kezelést a 60. hétig, kiegészítő kezelés nélkül. A 60. héttől kezdődően a faricimab-kar betegei áttértek egy módosítható adagolási rendre, amelynek keretében a kezelési intervallum legfeljebb 4 héttel bővíthető (legfeljebb Q16W-ig) vagy legfeljebb 8 héttel rövidíthető (legfeljebb Q8W-ig) volt a betegség aktivitásának előre meghatározott látásélességgel mért (BCVA) és anatómiai (CST és maculavérzés) kritériumainak objektív, automatizált értékelése alapján. Az aflibercept-kar betegei a vizsgálat során végig Q8W adagolási rendet követtek. Mindkét vizsgálat 112 hétig tartott.

Eredmények

Mindkét vizsgálat igazolta a hatásosságot az elsődleges végpont tekintetében, amelyet a legjobb korrigált látásélesség (BCVA) kiindulási értékhez viszonyított, a 40., 44., és 48. heti vizitkor számolt és az ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study - a diabeteses retinopathia korai kezelésének vizsgálata) betűpontszámmal mért átlagos változásaként határoztak meg (2. táblázat és 3. táblázat). Mindkét vizsgálatban a legfeljebb Q16W adagolású faricimabbal kezelt betegeknél a BCVA kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása non-inferioritást mutatott a Q8W adagolású aflibercepttel kezelt betegek értékeihez képest 1 év elteltével, és a látásjavulások a 112. hétig fennmaradtak. A BCVA javulását a kiindulási értékhez képest a 112. héten az 1. ábra mutatja be.

A TENAYA, illetve a LUCERNE vizsgálatban a különböző kezelési intervallumok szerint kezelt betegek aránya a 112. héten az alábbi volt: Q16W: 59%, illetve 67%
Q12W: 15%, illetve 14%
Q8W: 26%, illetve 19%

2. táblázat: A TENAYA vizsgálat hatásossági kimenetelei az elsődleges végponti vizitek időpontjábana és a 2. évbenb

Hatásossági kimenetelek

TENAYA

1. év

2. év

Faricimab legfeljebb
Q16W adagolással N = 334
Aflibercept Q8W adagolással
N = 337
Faricimab legfeljebb
Q16W adagolással N = 334
Aflibercept Q8W adagolással
N = 337
A BCVA pontszám
kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása ETDRS betűvel mérve (95%-os
CI)
5,8
(4,6-7,1)
5,1
(3,9-6,4)
3,7
(2,1-5,4)
3,3
(1,7-4,9)
Az LS átlagértékének különbsége (95%-os CI)
0,7
(-1,1-től 2,5-ig)

0,4
(-1,9-től 2,8-ig)

Azon betegek aránya,
akik betűpontszáma ? 15 betűvel nőtt a kiindulási értékhez képest (CMH-val súlyozott arány, 95%-os
CI)
20,0%
(15,6%-24,4%)
15,7%
(11,9%-19,6%)
22,5%
(17,8%-27,2%)
16,9%
(12,7%-21,1%)
A CMH-val
súlyozott %-os arány különbsége (95%-os CI)
4,3%
(-1,6%-tól 10,1%-ig)

5,6%
(-0,7%-tól 11,9%-ig)

Azon betegek aránya, akik betűpontszáma nem csökkent ? 15 betűvel a kiindulási értékhez képest (CMHval súlyozott arány,
95%-os CI)
95,4%
(93,0%-97,7%)
94,1%
(91,5%-96,7%)
92,1%
(89,1%-95,1%)
88,6%
(85,1%-92,2%)
A CMH-val
súlyozott %-os arány különbsége (95%-os CI)
1,3%
(-2,2%-tól 4,8%-ig)

3,4% (-1,2%-tól 8,1%-ig)

aA 40., 44. és 48. hét átlaga; bA 104., 108. és 112. hét átlaga BCVA: legjobb korrigált látásélesség (Best Corrected Visual Acuity)
ETDRS: A diabeteses retinopathia korai kezelésének vizsgálata (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)
CI: konfidenciaintervallum
LS: legkisebb négyzet
CMH: Cochran-Mantel-Haenszel-módszer; olyan statisztikai teszt, amely egy kettős kimenetelű eredménnyel való összefüggés becslését adja meg és amelyet a kategorikus változók értékelésére használnak.

3. táblázat: A LUCERNE vizsgálat hatásossági kimenetelei az elsődleges végponti vizitek időpontjábana és a 2. évbenb

Hatásossági kimenetelek
LUCERNE

1. év
2. év

Faricimab legfeljebb Q16W adagolással
N = 331
Aflibercept
Q8W
adagolással
N = 327
Faricimab legfeljebb Q16W adagolással
N = 331
Aflibercept
Q8W
adagolással
N = 327
A BCVA pontszám
kiindulási értékhez
viszonyított átlagos változása ETDRS betűvel mérve
(95%-os CI)
6,6
(5,3-7,8)
6,6
(5,3-7,8)
5,0
(3,4-6,6)
5,2
(3,6-6,8)
Az LS átlagértékének különbsége (95%-os CI)
0,0
(-1,7-től 1,8-ig)

-0,2
(-2,4-től 2,1-ig)

Azon betegek aránya, akik
betűpontszáma ? 15 betűvel nőtt a kiindulási értékhez képest (CMH-val súlyozott arány, 95%-os CI)
20,2%
(15,9%-24,6%)
22,2%
(17,7%-26,8%)
22,4%
(17,8%-27,1%)
21,3%
(16,8%-25,9%)
A CMH-val súlyozott %-os arány különbsége (95%-os CI)
-2,0%
(-8,3%-tól 4,3%ig)

1,1%
(-5,4%-tól 7,6%ig)

Azon betegek aránya, akik
betűpontszáma nem csökkent ? 15 betűvel a kiindulási értékhez képest (CMH-val súlyozott arány, 95%-os CI)
95,8%
(93,6%-98,0%)
97,3%
(95,5%-99,1%)
92,9%
(90,1%-95,8%)
93,2%
(90,2%-96,2%)
A CMH-val súlyozott %-os arány különbsége (95%-os CI)
-1,5%
(-4,4%-tól 1,3%ig)

-0,2%
(-4,4%-tól 3,9%ig)

aA 40., 44. és 48. hét átlaga; bA 104., 108. és 112. hét átlaga BCVA: legjobb korrigált látásélesség (Best Corrected Visual Acuity)
ETDRS: A diabeteses retinopathia korai kezelésének vizsgálata (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) CI: konfidenciaintervallum LS: legkisebb négyzet
CMH: Cochran-Mantel-Haenszel-módszer; olyan statisztikai teszt, amely egy kettős kimenetelű eredménnyel való összefüggés becslését adja meg és amelyet a kategorikus változók értékelésére használnak.

1. ábra: A látásélesség kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása a 2. évig (a 112. hétig) a TENAYA és LUCERNE vizsgálatokban

Mind a TENAYA, mind a LUCERNE vizsgálatban a BCVA és a CST kiindulási értékéhez viszonyított javulása a 60. héten hasonló volt a két kezelési karon, és összhangban állt a 48. héten megfigyeltekkel.

A 60. héten a TENAYA és a LUCERNE vizsgálat betegeinek egyaránt 46%-a részesült Q16W adagolású kezelésben. Közülük mindkét vizsgálatban a betegek 69%-ánál maradt fenn a Q16W adagolás a 112. hétig az intervallum csökkentése nélkül.

A 60. héten a TENAYA vizsgálatban a betegek 80%-a, a LUCERNE vizsgálatban pedig a betegek
78%-a részesült ? Q12W intervallumú (Q16W vagy Q12W) adagolásban. Közülük a a TENAYA vizsgálatban a betegek 67%-ánál, illetve a LUCERNE vizsgálatban a betegek 75%-ánál maradt fenn a
? Q12W adagolás a 112. hétig az intervallum Q12W alá történő csökkentése nélkül.

A 60. héten a TENAYA és a LUCERNE vizsgálat betegeinek egyaránt 33%-a részesült Q12W adagolású kezelésben. Közülük a TENAYA vizsgálatban a betegek 3,2%-ánál, a LUCERNE vizsgálatban pedig a betegek 0%-ánál maradt fenn a Q12W adagolás a 112. hétig.

A 60. héten a TENAYA vizsgálatban a betegek 20%-a, a LUCERNE vizsgálatban pedig a betegek 22%-a részesült Q8W adagolású kezelésben. Közülük a TENAYA vizsgálatban a betegek 34%-ánál, a LUCERNE vizsgálatban pedig a betegek 30%-ánál maradt fenn a Q8W adagolás a 112. hétig.

A hatásossági eredmények a két vizsgálat minden értékelhető (pl. életkor, nem, rassz, kiindulási látásélesség, a laesio típusa, a laesio mérete szerinti) alcsoportjában, valamint az összevont elemzésben is összhangban voltak a teljes populációban kapott eredményekkel.

A vizsgálatok során a legfeljebb Q16W adagolású faricimab-kezelés esetében az előre meghatározott hatásossági végpontban, a kiindulási értékhez viszonyítva javulás mutatkozott a 48. hétig a National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25) összetett pontszám tekintetében, amely hasonló volt a Q8W adagolású aflibercept-kezeléséhez, és meghaladta a 4 pontos küszöbértéket. A változások nagyságrendje a BCVA 15 betűs növekedésének felel meg.

A 112. hétig a faricimab, illetve az aflibercept karokon a vizsgált szemben jelentkező, szemészeti nemkívánatos események 53,9% és 52,1%-os, a nem szemészeti nemkívánatos események pedig
73,3% és 74,3%-os incidenciával fordultak elő (lásd 4.4 és 4.8 pont).

DMO

A faricimab hatásosságát és biztonságosságát két randomizált, multicentrikus, kettős vak, aktívkomparátor-kontrollos, 2 évig tartó non-inferioritási vizsgálatban (a YOSEMITE és a RHINE vizsgálatokban) értékelték DMO-ban szenvedő betegeknél. A két vizsgálatba összesen 1891 beteget vontak be és 1622 beteg (86%) fejezte be a vizsgálatot a 100. hétig bezárólag. Az 56. hétig 1887 beteg kapott legalább egy adag gyógyszert (közülük 1262-en faricimabot). A betegek életkora 24 és 91 év között volt, az átlagéletkor 62,2 év [SD: 9,9 év] volt. A teljes populáció magában foglalta mind az anti-VEGF-kezelésben korábban nem részesült betegeket (78%), mind azokat a betegeket, akiket a vizsgálatban való részvétel előtt korábban már kezeltek VEGF-gátlóval (22%). Mindkét vizsgálatban a betegeket 1:1:1 arányban randomizálták a három kezelési séma valamelyikébe:

6 mg faricimab Q8W adagolással az első 6, havonta adott adag után.
6 mg faricimab legfeljebb Q16W adagolásig módosítható adagolási rend szerint 4, 8, 12 vagy
16 hetes intervallumokban beadva az első 4, havonta adott adag után.
2 mg aflibercept Q8W adagolással az első 5, havonta adott adag után.

A Q16W módosítható adagolású karon standardizált "kezelés és kiterjesztett adagolási rend" megközelítéssel állapították meg az adagolást. Az adagolási intervallum 4 hetes lépésekben növelhető, vagy 4 vagy 8 hetes lépésekben csökkenthető, a készítmény adagolási vizitje során szerzett látásélességgel mért és/vagy anatómiai paraméterek eredményei alapján.

Eredmények

Mindkét vizsgálat igazolta a hatásosságot az elsődleges végpont tekintetében, amelyet a BCVA kiindulási értékhez viszonyított, 1 év (a 48., 52. és 56. heti vizitek átlaga) elteltével számolt, az ETDRS betűpontszámmal mért átlagos változásaként határoztak meg. Mindkét vizsgálatban a legfeljebb Q16W adagolású faricimabbal kezelt betegeknél a BCVA kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása non-inferior volt a Q8W adagolású aflibercepttel kezelt betegek értékeihez mérve, és ezek a látásjavulási eredmények megmaradtak a 2. év végéig.

Az első négy, havonta adagolt kezdő adagot követően a legfeljebb Q16W adagolásig módosítható adagolási rend szerinti karon lévő betegek minimum 6, maximum 21 injekciót kaptak a 96. hétig bezáróan. Az 52. héten a legfeljebb Q16W adagolásig módosítható adagolási rend szerinti faricimab karon Q12W vagy Q16W adagolási intervallumot a betegek összesen 74%-a ért el a YOSEMITE, illetve 71%-a a RHINE vizsgálatban (53% és 51% Q16W, 21% és 20% Q12W esetén). Ezen betegek 75% (YOSEMITE), illetve 84%-a (RHINE) esetében lehetett fenntartani a ? Q12W adagolási sémát a kezelési intervallum csökkentése nélkül a 96. hétig; azon betegeknél, akik az 52. héten Q16W szerint kapták a faricimabot, 70% (YOSEMITE), illetve 82% (RHINE) esetében lehetett fenntartani a Q16W adagolási sémát a kezelési intervallum csökkentése nélkül a 96. hétig. A 96. héten a faricimab legfeljebb Q16W adagolásig módosítható adagolási rend szerinti kezelési karon lévő betegek 78%-a esetében lehetett a Q16W vagy a Q12W adagolási intervallumot fenntartani mindkét vizsgálatban
(60% [YOSEMITE] és 64% [RHINE] esetében Q16W, illetve 18% [YOSEMITE] és 14% [RHINE] esetében Q12W); a betegek 4% (YOSEMITE), illetve 6%-ánál (RHINE) folytatták a gyógyszer adagolását Q8W szerint, és fenn lehetett tartani a ? Q8W adagolási intervallumot a 96. hétig; és csupán a betegek 3% (YOSEMITE), illetve 5%-a (RHINE) kapta a gyógyszert Q4W adagolás szerint a 96. hétig.

A YOSEMITE és RHINE vizsgálatok elemzésének részletes eredményeit az alábbi 4. és 5. táblázat, valamint a 2. ábra mutatja be.

4. táblázat: A YOSEMITE vizsgálat hatásossági kimenetelei az elsődleges végponti vizitek időpontjában az elsőa és másodikb évben

Hatásossági kimenetelek

YOSEMITE

1. év

2. év

Faricimab
Q8W
adagolással
N = 315
Faricimab legfeljebb
Q16W
adagolásig
módosítható
adagolással
N = 313
Aflibercept
Q8W
adagolással
N = 312
Faricimab
Q8W
adagolással
N = 262
Faricimab legfeljebb
Q16W
adagolásig
módosítható
adagolással
N = 270
Aflibercept
Q8W
adagolással
N = 259
A BCVA pontszám kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása ETDRS betűvel mérve (97,5%-os CI az 1. évben és 95%-os CI a 2. évben)
10,7
(9,4-12,0)
11,6
(10,3-12,9)
10,9
(9,6-12,2)
10,7
(9,4-12,1)
10,7
(9,4-12,1)
11,4
(10,0-12,7)
Az LS átlagértékének különbsége (97,5%-os CI az
1. évben és 95%-os CI a
2. évben)
-0,2
(-2,0-tól
1,6-ig)
0,7
(-1,1-tól
2,5-ig)

-0,7
(-2,6-tól
1,2-ig)
-0,7
(-2,5-tól
1,2-ig)

Azon betegek aránya, akik
BCVA betűpontszáma
?15 betűvel nőtt a kiindulási értékhez képest (CMH-val súlyozott arány, 95%-os CI az
1. és 2. évben)
29,2%
(23,9%- 34,5%)
35,5%
(30,1%- 40,9%)
31,8%
(26,6%- 37,0%)
37,2%
(31,4%-
42,9%)
38,2%
(32,8%-
43,7%)
37,4%
(31,7%-
43,0%)
A CMH-val súlyozott %-os arány különbsége (95%-os CI az
1. és 2. évben)
-2,6%
(-10,0%-tól
4,9%-ig)
3,5%
(-4,0%-tól 11,1%-ig)

-0,2%
(-8,2%-tól
7,8%-ig)
0,2%
(-7,6%-tól
8,1%-ig)

Azon betegek aránya, akik BCVA betűpontszáma nem csökkent ?15 betűvel a kiindulási értékhez képest (CMH-val súlyozott arány,
95%-os CI az 1. és 2. évben)
98,1%
(96,5%- 99,7%)
98,6%
(97,2%- 100,0%)
98,9%
(97,6%- 100,0%)
97,6%
(95,7%-
99,5%)
97,8%
(96,1%-
99,5%)
98,0%
(96,2%-
99,7%)
A CMH-val súlyozott %-os arány különbsége (95%-os CI az
1. és 2. évben)
-0,8%
(-2,8%-tól
1,3%-ig)
-0,3%
(-2,2%-tól
1,5%-ig)

-0,4%
(-2,9%-tól
2,2%-ig)
-0,2%
(-2,6%-tól
2,2%-ig)

aA 48., 52. és 56. hét átlaga; b A 92., 96. és 100. hét átlaga
BCVA: legjobb korrigált látásélesség (Best Corrected Visual Acuity)
ETDRS: A diabeteses retinopathia korai kezelésének vizsgálata (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) LS: legkisebb négyzet
CI: konfidencia-intervallum
CMH: Cochran-Mantel-Haenszel-módszer; olyan statisztikai teszt, amely egy kettős kimenetelű eredménnyel való összefüggés becslését adja meg és amelyet a kategorikus változók értékelésére használnak.
Megjegyzés: Az aflibercept kar CMH-val súlyozott %-os aránya a faricimab Q8W adagolása és az aflibercept összehasonlítására vonatkozóan szerepel; a faricimab módosítható adagolása és az aflibercept összehasonlításánál a megfelelő CMH-val súlyozott %-os arány azonban a fentiekhez hasonló.

5. táblázat: A RHINE vizsgálat hatásossági kimenetelei az elsődleges végponti vizitek időpontjában az elsőa és másodikb évben
Hatásossági kimenetelek

RHINE

1. év

2. év

Faricimab
Q8W
adagolással
N = 317
Faricimab legfeljebb
Q16W
adagolásig
módosítható
adagolással
N = 319
Aflibercept
Q8W
adagolással
N = 315
Faricimab
Q8W
adagolással
N = 259
Faricimab legfeljebb
Q16W
adagolásig
módosítható
adagolással
N = 282
Aflibercept
Q8W
adagolással
N = 254
A BCVA pontszám kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása ETDRS betűvel mérve (97,5%-os CI az 1. évben és 95%-os CI a 2. évben)
11,8
(10,6-13,0)
10,8
(9,6-11,9)
10,3
(9,1-11,4)
10,9
(9,5-12,3)
10,1
(8,7-11,5)
9,4
(7,9-10,8)
Az LS átlagértékének különbsége (97,5%-os CI az
1. évben és 95%-os CI a
2. évben)
1,5
(-0,1-tól
3,2-ig)
0,5
(-1,1-tól
2,1-ig)

1,5
(-0,5-tól
3,6-ig)
0,7
(-1,3-tól
2,7-ig)

Azon betegek aránya, akik
BCVA betűpontszáma
?15 betűvel nőtt a kiindulási értékhez képest (CMH-val súlyozott arány, 95%-os CI az
1. és 2. évben)
33,8%
(28,4%- 39,2%)
28,5%
(23,6%- 33,3%)
30,3%
(25,0%- 35,5%)
39,8%
(34,0%-
45,6%)
31,1%
(26,1%-
36,1%)
39,0%
(33,2%-
44,8%)
A CMH-val súlyozott %-os arány különbsége (95%-os CI az
1. és 2. évben)
3,5%
(-4,0%-tól 11,1%-ig)
-2,0%
(-9,1%-tól
5,2%-ig)

0,8%
(-7,4%-tól
9,0%-ig)
-8%
(-15,7%-tól
-0,3%-ig)

Azon betegek aránya, akik
BCVA betűpontszáma nem csökkent ?15 betűvel a kiindulási értékhez képest (CMH-val súlyozott arány,
95%-os CI az 1. és 2. évben)
98,9%
(97,6%- 100,0%)
98,7%
(97,4%- 100,0%)
98,6%
(97,2%- 99,9%)
96,6%
(94,4%-
98,8%)
96,8%
(94,8%-
98,9%)
97,6%
(95,7%-
99,5%)
A CMH-val súlyozott %-os arány különbsége (95%-os CI az
1. és 2. évben)
0,3%
(-1,6%-tól
2,1%-ig)
0,0%
(-1,8%-tól
1,9%-ig)

-1,0%
(-3,9%-tól
1,9%-ig)
-0,7%
(-3,5%-tól
2,0%-ig)

aA 48., 52. és 56. hét átlaga; b A 92., 96. és 100. hét átlaga
BCVA: legjobb korrigált látásélesség (Best Corrected Visual Acuity)
ETDRS: A diabeteses retinopathia korai kezelésének vizsgálata (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) LS: legkisebb négyzet
CI: konfidencia-intervallum
CMH: Cochran-Mantel-Haenszel-módszer; olyan statisztikai teszt, amely egy kettős kimenetelű eredménnyel való összefüggés becslését adja meg és amelyet a kategorikus változók értékelésére használnak.
Megjegyzés: Az aflibercept kar CMH-val súlyozott %-os aránya a faricimab Q8W adagolása és az aflibercept összehasonlítására vonatkozóan szerepel; a faricimab módosítható adagolása és az aflibercept összehasonlításánál a megfelelő CMH-val súlyozott %-os arány azonban a fentiekhez hasonló.

2. ábra: A látásélesség kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása a 2. évig (100. hétig), összesített adat a YOSEMITE és RHINE vizsgálatból

A hatásossági eredmények azoknál a betegeknél, akik nem részesültek anti-VEGF kezelésben a vizsgálatban való részvételük előtt, valamint az összes többi értékelhető (pl. életkor, nem, rassz, kiindulási HbA1c, kiindulási látásélesség szerinti) alcsoportban összhangban voltak a teljes populációban kapott eredményekkel.

A vizsgálatok során a Q8W és legfeljebb Q16W-ig módosítható adagolású faricimab-kezelés esetében az előre meghatározott hatásossági végpontban, az 52. héten mérve a kiindulási értékhez viszonyítva javulás mutatkozott a NEI VFQ-25 összetett pontszám tekintetében, amely hasonló volt a Q8W adagolású aflibercept-kezeléséhez és meghaladta a 4 pontos küszöbértéket. A Q8W és legfeljebb Q16W-ig módosítható adagolású faricimab-kezelés esetében az előre meghatározott hatásossági végpontban, a kiindulási értékhez viszonyítva klinikailag jelentős javulás is mutatkozott az 52. hétig a NEI VFQ-25 közelre végzett aktivitási, a távolra végzett aktivitási és a gépjárművezetési pontszámok tekintetében, melyek hasonlóak voltak a Q8W adagolású aflibercept-kezelés eredményeihez. A változások nagyságrendje a BCVA 15 betűs növekedésének felel meg. A betegek hasonló hányada tapasztalta a NEI VFQ-25 összetett pontszám klinikailag jelentős - az előre meghatározott hatásossági végpontban mért, kiindulási értékhez viszonyított ?4 pontos - javulását az 52. hétig a Q8W adagolású és a Q16W-ig módosítható adagolású faricimab-kezelés és a Q8W adagolású aflibercept-kezelés alkalmazása esetén. Ezek az eredmények a 100. hét végéig fennmaradtak.

A DMO-vizsgálatokban egy további kulcsfontosságú hatásossági kimenetel volt a diabeteses retinopathia korai kezelésének vizsgálata szerint mért diabeteses retinopathia tünetpontszám (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study - Diabetic Retinopathy Severity Scale; ETDRS-DRSS) változása a kiindulási időponttól az 52. hétig. A YOSEMITE és RHINE vizsgálatokba bevont
1891 betegből 708 (YOSEMITE), illetve 720 (RHINE) beteg esetében volt értékelhető végpont a diabeteses retinopathia állapotának változása.

Az ETDRS-DRSS pontszámok 10 és 71 között voltak a kiindulási időpontban.

A betegek többségének, körülbelül 60%-ának a kiindulási időpontban közepesen súlyos vagy súlyos nem proliferatív diabeteses retinopathiája volt (DRSS 43/47/53).

A 6. és 7. táblázat mutatja be azoknak a betegeknek az arányát, akik az ETDRS-DRSS skála szerint ? 2 és ? 3 lépéses javulást értek el a kiindulási értékhez képest az 52. és a 96. héten mérve.

6. táblázat: Azon betegek aránya, akik az ETDRS-DRSS pontszám kiindulási értékhez viszonyított ? 2 és ? 3 lépéses javulását érték el az 52. illetve 96. héten a YOSEMITE vizsgálatban (diabeteses retinopathia változásával értékelhető populációban)

YOSEMITE

52. hét

96. hét

Faricimab
Q8W
adagolással
N = 237
Faricimab legfeljebb
Q16W
adagolásig
módosítható
adagolással
N = 242
Aflibercept
Q8W
adagolással
N = 229
Faricimab
Q8W
adagolással
N = 220
Faricimab legfeljebb
Q16W
adagolásig
módosítható
adagolással
N = 234
Aflibercept
Q8W
adagolással
N = 221
Azon betegek aránya, akik a kiindulási időponthoz viszonyítva ? 2 lépéses javulást értek el az ETDRS-DRSS skálán (CMH-val súlyozott arány)
46,0%
42,5%
35,8%
51,4%
42,8%
42,2%
Súlyozott különbség (97,5%-os CI az 1. évben és 95%-os CI a 2. évben)
10,2%
(1,6%,
18,7%)
6,1%
(-2,4%-tól, 14,6%-ig)

9,1%
(0,0%-18,2%)
0,0%
(-8,9%-tól
8,9%-ig)

Azon betegek aránya, akik a kiindulási időponthoz viszonyítva ? 3 lépéses javulást értek el az ETDRS-DRSS skálán (CMH-val súlyozott arány)
16,8%
15,5%
14,7%
22,4%
14,6%
20,9%
Súlyozott különbség
(95%-os CI az 1. és
2. évben)
2,1%
(-4,3%-tól
8,6%-ig)
0,6%
(-5,8%-tól
6,9%-ig)

1,5%
(-6,0%-tól
9,0%-ig)
-6,7%
(-13,6%-tól
0,1%-ig)

ETDRS-DRSS: diabeteses retinopathia korai kezelésének vizsgálatában mért diabeteses retinopathia tünetpontszám (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale)
CI: konfidenciaintervallum
CMH: Cochran-Mantel-Haenszel-módszer; olyan statisztikai teszt, amely egy kettős kimenetelű eredménnyel való összefüggés becslését adja meg és amelyet a kategorikus változók értékelésére használnak.
Megjegyzés: Az aflibercept kar CMH-val súlyozott %-os aránya a faricimab Q8W adagolása és az aflibercept összehasonlítására vonatkozóan szerepel; a faricimab módosítható adagolása és az aflibercept összehasonlításánál a megfelelő CMH-val súlyozott %-os arány azonban a fentiekhez hasonló.

7. táblázat: Azon betegek aránya, akik az ETDRS-DRSS pontszám kiindulási értékhez viszonyított ? 2 és ? 3 lépéses javulását érték el az 52. illetve 96. héten a RHINE vizsgálatban
(diabeteses retinopathia változásával értékelhető populációban )

RHINE

52. hét

96. hét

Faricimab
Q8W
adagolással
N = 231
Faricimab legfeljebb
Q16W
adagolásig
módosítható
adagolással
N = 251
Aflibercept
Q8W
adagolással
N = 238
Faricimab
Q8W
adagolással
N = 214
Faricimab legfeljebb
Q16W
adagolásig
módosítható
adagolással
N = 228
Aflibercept
Q8W
adagolással
N = 203
Azon betegek aránya, akik a kiindulási időponthoz viszonyítva ? 2 lépéses javulást értek el az ETDRS- DRSS skálán (CMH-val
súlyozott arány)
44,2%
43,7%
46,8%
53,5%
44,3%
43,8%
Súlyozott különbség (97,5%os CI az 1. évben és 95%-os CI a 2. évben)
-2,6%
(-11,3%-tól
6,2%-ig)
-3,5%
(-12,1%-tól
5,1%-ig)

9,7%
(0,4%-19,1%)
0,3%
(-8,9%-tól
9,5%-ig)

Azon betegek aránya, akik a kiindulási időponthoz viszonyítva ? 3 lépéses javulást értek el az ETDRS- DRSS skálán (CMH-val
súlyozott arány)
16,7%
18,9%
19,4%
25,1%
19,3%
21,8%
Súlyozott különbség (95%-os CI az 1. és 2. évben)
-0,2%
(-5,8%-tól
5,3%-ig)
-1,1%
(-8,0%-tól
5,9%-ig)

3,3%
(-4,6%-tól 11,3%-ig)
-2,7%
(-10,2%-tól
4,8%-ig)

ETDRS-DRSS: diabeteses retinopathia korai kezelésének vizsgálatában mért diabeteses retinopathia tünetpontszám (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale)
CI: konfidenciaintervallum
CMH: Cochran-Mantel-Haenszel-módszer; olyan statisztikai teszt, amely egy kettős kimenetelű eredménnyel való összefüggés becslését adja meg és amelyet a kategorikus változók értékelésére használnak.
Megjegyzés: Az aflibercept kar CMH-val súlyozott %-os aránya a faricimab Q8W adagolása és az aflibercept összehasonlítására vonatkozóan szerepel; a faricimab módosítható adagolása és az aflibercept összehasonlításánál a megfelelő CMH-val súlyozott %-os arány azonban a fentiekhez hasonló.

A kezelés hatásai a két vizsgálat értékelhető (pl. korábbi anti-VEGF kezelés, életkor, nem, rassz, kiindulási HbA1c és kiindulási látásélesség szerinti) alcsoportjaiban általánosságban összhangban voltak a teljes populációban kapott eredményekkel.

A kezelés hatásai a diabeteses retinopathia kiinduláskori súlyossága szerinti alcsoportokban különböztek, és a DRSS pontszám a legnagyobb, ? 2 lépéses javulást a közepesen súlyos és súlyos nem proliferatív diabeteses retinopathiában szenvedő betegek körében mutatta, ezen betegek körülbelül 90%-ánál javulást értek el konzisztensen mindkét vizsgálat mindegyik vizsgálati karjára nézve.

A 100. hétig a Q8W és a legfeljebb Q16W adagolásig módosítható adagolású faricimab, illetve a Q8W
adagolású aflibercept karokon a vizsgált szemben jelentkező szemészeti nemkívánatos események 49,7%, 49,2% illetve 45,4%-os, a nem szemészeti nemkívánatos események pedig 73,0%, 74,2%, illetve 75,7%-os incidenciával fordultak elő (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a faricimab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől nAMD és DMO indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A faricimabot intravitrealisan adják be, hogy helyi hatást fejtsen ki a szemben.

Felszívódás és eloszlás

Populációs farmakokinetikai elemzés alapján (az nAMD-ban és a DMO-ban szenvedő betegekre is kiterjedően, N = 2246) végzett becslések szerint a szabad (sem VEGF-A-hoz, sem Ang-2-höz nem kötött) faricimab maximális plazmakoncentrációja (Cmax) körülbelül 2 nappal a beadást követően alakul ki. Az átlagos (ąSD [standard deviáció]) plazma Cmax becsült értéke nAMD-ben szenvedő betegeknél 0,23 (0,07) mikrogramm/ml, DMO-ban szenvedő betegeknél 0,22 (0,07) mikrogramm/ml. Ismételt alkalmazást követően a szabad faricimab átlagos mélyponti plazmakoncentrációja 8 hetenkénti adagolás esetén várhatóan 0,002-0,003 mikrogramm/ml.

A faricimab dózisarányos farmakokinetikát mutatott a 0,5 és 6 mg közötti dózistartományban (a Cmax és az AUC alapján). Havi alkalmazást követően nem észlelték a faricimab felhalmozódását sem az üvegtestben, sem a plazmában.

A becslések szerint a szabad faricimab maximális plazmakoncentrációja körülbelül 600-ad része a csarnokvízben, illetve 6000-ed része az üvegtestben mérhető maximális koncentrációnak, ezért a szisztémás farmakodinámiás hatások előfordulása nem valószínű, amit a klinikai vizsgálatokban a faricimab-kezelés során a szabad VEGF és az Ang-2 koncentrációjában bekövetkező jelentős változásoknak a hiánya is alátámaszt.

A populációs farmakokinetikai elemzés szerint az életkor hatással volt a faricimab szemen belüli farmakokinetikájára és a testtömeg hatással volt a faricimab szisztémás farmakokinetikájára. Egyik hatást sem tekintették klinikailag jelentősnek; nincs szükség dózismódosításra.

Biotranszformáció és elimináció

A faricimab fehérje típusú hatóanyag, ezért metabolizmusa és eliminációja nem teljesen ismert. A faricimab a lizoszómákban várhatóan kisméretű peptidekké és aminosavakká katabolizálódik, amelyek a vesén keresztül választódhatnak ki, az endogén IgG eliminációjához hasonló módon.

A faricimab plazmakoncentráció-idő profilja párhuzamosan csökkent az üvegtest és csarnokvíz koncentráció-idő profiljával. A faricimab átlagos ocularis és látszólagos szisztémás felezési idejének becsült értéke 7,5 nap.

Különleges betegcsoportok

Idősek
A négy III. fázisú klinikai vizsgálatban a faricimabbal kezelt csoportba randomizált betegek körülbelül
60%-a (a (az 1929 betegből 1149) volt 65 éves vagy idősebb. A populációs farmakokinetikai elemzés kimutatta, hogy az életkor hatással van a faricimab szemen belüli farmakokinetikájára. A hatást nem tekintették klinikailag jelentősnek. 65 éves és idősebb betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás
Nem végeztek specifikus vizsgálatot a faricimabbal vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Az összes klinikai vizsgálatban részt vevő betegek 64%-ának volt vesekárosodása (38%-nak enyhe, 24%-nak közepesen súlyos és 2%-nak súlyos), és a körükben végzett farmakokinetikai elemzésben a faricimab intravitrealis beadása után nem tapasztaltak különbséget a faricimab szisztémás farmakokinetikájában.
Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség az adag módosítására (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás
Nem végeztek specifikus vizsgálatot a faricimabbal májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ebben a populációban azonban nincs szükség speciális megfontolásokra, mivel a metabolizmus proteolízissel történik és nem függ a májműködéstől. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség az adag módosítására (lásd 4.2 pont).

Egyéb különleges betegcsoportok

A rassz nem befolyásolja a faricimab szisztémás farmakokinetikáját. Nem igazolták azt, hogy a nem klinikailag jelentős mértékben befolyásolná a faricimab szisztémás farmakokinetikáját. Adagmódosításra nincs szükség.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A faricimab karcinogén vagy mutagén hatására vonatkazóan nem végeztek vizsgálatokat.

Vemhes jávai makákóknál a faricimabnak a maximális humán expozíció 500-szorosát meghaladó szérumexpozíciót (Cmax) eredményező intravénás injekciói nem okoztak fejlődésre gyakorolt toxicitást vagy teratogenitást és nem fejtettek ki hatást a méhlepény tömegére, sem szerkezetére, habár farmakológiai hatása alapján a faricimabot potenciálisan teratogénnek és embryo-/foetotoxicusnak kell tekinteni.

Szemészeti alkalmazás után a faricimab szisztémás expozíciója rendkívül alacsony.