Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta) Barnásvörös, kb. 7 mm átmérőjű, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta kerek, egyik oldalán "D3" jelöléssel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRichter Gedeon Vegyészeti Gyár NyRt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 20 mg rivaroxabánt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 49,88 mg laktózt (monohidrát formájában) tartalmaz filmtablettánként (lásd a 4.4 pont). A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium laktóz-monohidrát hipromellóz nátrium-lauril-szulfát magnézium-sztearát Filmbevonat: makrogol PEG 4000 (E 1521) hipromellóz titán-dioxid (E171) laktóz-monohidrát sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172) triacetin (E 1518) Javallat4.1 Terápiás javallatok Felnőttek Stroke és systemás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél egy vagy több rizikófaktor áll fenn, mint például pangásos szívelégtelenség, hypertonia, életkor ? 75 év, diabetes mellitus, korábbi stroke vagy transiens ischaemiás attack. Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése felnőtt betegeknél. (A haemodinamikailag instabil betegekkel kapcsolatban lásd 4.4 pont.) Gyermekek és serdülők Vénás thromboembolia (VTE) kezelése, valamint VTE kiújulásának megelőzése 50 kg fölötti testtömegű gyermekeknél és 18 évesnél fiatalabb serdülőknél, legalább 5 nappal a kezdeti parenterális antikoaguláns kezelés után. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Stroke és szisztémás embolisatio megelőzése felnőtteknél Az ajánlott adag naponta 20 mg, amely egyben az ajánlott maximális adag is. A Kardatuxan-nal végzett kezelést hosszú távon kell folytatni, amennyiben a stroke és a szisztémás embolisatio megelőzéséből származó előnyök meghaladják a vérzés kockázatát (lásd 4.4 pont). Ha kimaradt egy adag, a betegnek azonnal be kell vennie a Kardatuxan-t, majd másnap folytatnia kell tovább a napi egyszeri alkalmazást az ajánlottaknak megfelelően. Nem szabad kétszeres adagot bevenni ugyanazon a napon a kimaradt adag pótlására MVT kezelése, PE kezelése és a recidíváló MVT és PE megelőzése felnőtteknél Az akut MVT vagy PE kezdeti kezelésére az ajánlott adag az első három héten naponta kétszer 15 mg, amelyet naponta 20 mg követ a fenntartó kezelés és a recidíváló MVT és PE megelőzése céljából. Rövid időtartamú (legalább 3 hónapos) terápia mérlegelendő azoknál a MVT-ben vagy PE-ben szenvedő betegeknél, akiknél jelentős átmeneti kockázati tényezők (például a közelmúltban történt nagyobb műtét vagy trauma) provokálta a MVT-t, illetve PE-t. Hosszabb időtartamú terápia mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknél a provokált MVT vagy PE nem áll összefüggésben jelentősebb átmeneti kockázati tényezőkkel, a MVT-t vagy PE-t nem kockázati tényezők provokálták, illetve kórelőzményükben recidíváló MVT vagy PE szerepel. Amennyiben a recidíváló MVT és PE hosszan tartó megelőző kezelése indokolt (a MVT-ra, illetve PE-ra alkalmazott legalább 6 hónapos terápia befejeződését követően), a javasolt adag naponta egyszer 10 mg. Azoknál a betegeknél, akiknél a recidíváló MVT, illetve PE kockázata magasnak tekinthető, például akiknél szövődményes kísérőbetegségek állnak fenn, vagy akiknél a hosszan tartó megelőző kezelés alatt ismételten MVT vagy PE jelentkezett naponta egyszer 10 mg Kardatuxan alkalmazása mellett, a napi egyszeri 20 mg Kardatuxan alkalmazása megfontolandó. A terápia időtartamát és az adagot egyénre szabottan, a kezelésből származó előny vérzési kockázattal szembeni gondos mérlegelése után kell meghatározni (lásd 4.4 pont). Időtartam Adagolási rend Napi összdózis Recidíváló MVT és PE megelőzése és kezelése 1-21. nap Naponta kétszer 15 mg 30 mg A 22. naptól kezdődően Naponta egyszer 20 mg 20 mg Recidíváló MVT és PE megelőzése A DVT-re, illetve PE-re alkalmazott legalább 6 hónapos terápia befejeződését követően Naponta egyszer 10 mg vagy naponta egyszer 20 mg 10 mg vagy 20 mg A 15 mg-os adagról a 21. napon a 20 mg-os dózisra való átállás megkönnyítésére az első 4 héten alkalmazandó kezdeti kezeléshez összeállított Kardatuxan-kiszerelés is elérhető az MVT/PE kezelésére. Ha a naponta kétszer 15 mg-os kezelési szakasz (1-21. nap) alatt kimarad egy adag, a betegnek azonnal be kell vennie a Kardatuxan-t, mivel így biztosíthatja a 30 mg Kardatuxan/nap bevitelét. Ebben az esetben egyszerre két darab 15 mg-os tablettát is be lehet venni. A következő napon a betegnek folytatnia kell a szokásos naponta kétszer 15 mg bevételét az ajánlásnak megfelelően. Ha a napi egyszeri adaggal végzett kezelési szakban kimarad egy adag, a beteg azonnal vegye be a Kardatuxan-t, majd másnap folytatnia kell tovább a napi egyszeri alkalmazást az ajánlásnak megfelelően. Nem szabad ugyanazon a napon kétszeres adagot bevenni a kimaradt adag pótlására. VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél A Kardatuxan-kezelést gyermekeknél és 18 évesnél fiatalabb serdülőknél legalább 5 nappal a kezdeti parenterális antikoaguláns kezelés után kell megkezdeni (lásd 5.1 pont). Gyermekek és serdülők adagját a testtömeg alapján kell kiszámolni. * 50 kg vagy azt meghaladó testtömeg esetén: 20 mg rivaroxabán napi egyszeri dózisa ajánlott. Egyúttal ez a maximális napi dózis. * 30 kg és 50 kg közötti testtömeg esetén: 15 mg rivaroxabán napi egyszeri dózisa ajánlott. Egyúttal ez a maximális napi dózis. * 30 kg alatti testtömegű betegek számára nincs megfelelő Kardatuxan gyógyszerforma. Esetükben azonos hatóanyag-tartalmú egyéb terméket kell választani. A gyermek testtömegét monitorozni és a dózist rendszeresen ellenőrizni kell. Ezzel biztosítható a terápiás dózis fenntartása. A dózisbeállítást csak a testtömegváltozás alapján szabad módosítani. A kezelést legalább 3 hónapig kell folytatni gyermekeknél és serdülőknél. A kezelés legfeljebb 12 hónapig meghosszabbítható, amennyiben az klinikailag szükséges. Gyermekekkel kapcsolatban nem állnak rendelkezésre olyan adatok, amelyek alátámasztanák a dózis 6 havi kezelés utáni csökkentésének szükségességét. Egyedileg kell felmérni a kezelés 3 hónapon túli folytatásával járó előnyöket és kockázatokat, mérlegelve a thrombosis kiújulásának kockázatát a lehetséges vérzés kockázatával szemben. Ha kimarad egy dózis, azt a lehető leghamarabb pótolni kell, amint észrevették, de csakis azon a napon, amikor egyébként is esedékes lenne. Ha ez nem lehetséges, a betegnek ki kell hagynia az adagot és folytatnia kel la kezelést a következő előírt adaggal. A beteg ne vegyen be kétszeres adagot a kimaradt adag pótlására! Átállás K-vitamin-antagonistákról (KVA) rivaroxabánra - A stroke és a systemás embolisatio megelőzése: a KVA-kezelést akkor kell abbahagyni és a Kardatuxan-kezelést megkezdeni, ha a Nemzetközi Normalizált Ráta (International Normalised Ratatio: INR) ? 3,0. - Az MVT, PE kezelése, valamint az újbóli előfordulás megelőzése felnőtteknél, és a VTE kezelése és a kiújulás megelőzése gyermekeknél: a KVA-kezelést akkor kell abbahagyni és a Kardatuxan-kezelést megkezdeni, ha az INR ? 2,5. KVA-ról rivaroxabánra történő átállításkor a betegeknél hamis emelkedett nemzetközi normalizált arányt (INR) lehet mérni a rivaroxabán bevétele után. A Kardatuxan antikoaguláns aktivitásának mérésére nem alkalmas az INR, ezért erre nem szabad alkalmazni (lásd 4.5 pont). Átállás rivaroxabánról K-vitamin-antagonistákra (KVA) Rivaroxabánról KVA-ra történő átállás során fennáll az elégtelen véralvadásgátlás veszélye. Egy másik antikoagulánsra történő átállás alatt folyamatos, megfelelő véralvadásgátlást kell biztosítani. Megjegyzendő, hogy a rivaroxabán hozzájárulhat az INR emelkedéséhez. A Kardatuxan-ról KVA-ra átálló betegeknél a rivaroxabánt és a KVA-t együtt kell adni addig, amíg az INR ? 2,0 nem lesz. Az átállási időszak első két napján a KVA hagyományos kezdeti dózisát kell alkalmazni, majd ezután a KVA adagolását az INR-nek megfelelően kell beállítani. Amíg a beteg a rivaroxabánt és a KVA-t is szedi, az INR-vizsgálatot nem szabad az előző adag Kardatuxan bevételétől számított 24 óránál korábban elvégezni, ezt közvetlenül a következő adag Kardatuxan bevétele előtt kell megtenni. Ha leállították a rivaroxabán szedését, akkor az INR-vizsgálat az utolsó adag bevételét követően legalább 24 óra elteltével biztonsággal elvégezhető (lásd 4.5 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők: A Kardatuxan-ról KVA-ra átálló gyermekeknek folytatniuk kell a Kardatuxan alkalmazását 48 órán keresztül a KVA első dózisát követően. Két napi egyidejű alkalmazás után meg kell határozni az INR-t a Kardatuxan következő esedékes dózisa előtt. A Kardatuxan és a KVA egyidejű alkalmazását addig tanácsos folytatni, amíg az INR ? 2,0 nem lesz. Ha a beteg abbahagyta a Kardatuxan szedését, akkor az utolsó adag bevételét követő 24 óra elteltével megbízhatóan végezhető INR-vizsgálat (lásd fent, valamint 4.5 pont). Átállás parenterális antikoagulánsról rivaroxabánra Az aktuálisan parenterális antikoagulánst kapó felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél a parenterális antikoaguláns adagolását abba kell hagyni, és a rivaroxabán-kezelést 0-2 órával azelőtt az időpont előtt kell elkezdeni, mielőtt a következő parenterális gyógyszer (pl. kis molekulatömegű heparinok) esedékes lenne, vagy a folyamatosan adagolt parenterális készítmény (pl. intravénásan adagolt, nem frakcionált heparin) abbahagyásakor. Átállás rivaroxabánról parenterális antikoagulánsra Abba kell hagyni a Kardatuxan alkalmazását és a parenterális antikoaguláns első adagját a következő Kardatuxan adag bevételének időpontjában kell beadni. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Felnőttek: A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc) szenvedő betegekkel kapcsolatban rendelkezésre álló, korlátozott számú klinikai adat azt jelzi, hogy a rivaroxabán plazmakoncentrációja jelentősen emelkedett. Ezért a Kardatuxan-t ilyen betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-e < 15 ml/perc (lásd 4.4 és 5.2 pont). Közepesen súlyos (kreatinin-clearance 30-49 ml/perc) vagy súlyos (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegekre az alábbi adagolási javaslat vonatkozik: - Nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél a stroke és systemás embolisatio megelőzésére az ajánlott adag naponta egyszer 15 mg (lásd 5.2 pont). - MVT kezelésére, PE kezelésére és a visszatérő MVT, valamint PE megelőzésére: a betegeket naponta kétszer 15 mg-mal kell kezelni az első három héten. Ezután, amennyiben az ajánlott adag naponta egyszer 20 mg, az adag napi egyszeri 20 mg-ról napi egyszeri 15 mg-ra csökkentését meg kell fontolni, ha a beteg becsült vérzési kockázata nagyobb, mint a recidíváló MVT és PE kockázata. A 15 mg alkalmazásának ajánlása farmakokinetikai modellezésen alapul, és nem vizsgálták ebben a klinikai környezetben (lásd 4.4, 5.1 és 5.2 pont). Amennyiben az ajánlott adag naponta egyszer 10 mg, ennek módosítása nem szükséges. Nem szükséges a dózis módosítása enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance 50-80 ml/perc) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők: - Enyhe vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők (a glomerularis filtrációs ráta 50 - ? 80 ml/perc/1,73 m2): nem szükséges a dózis módosítása a felnőttektől származó adatok, valamint a gyermekgyógyászati betegektől származó korlátozott adatok alapján (lásd 5.2 pont). - Közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők (a glomerularis filtrációs ráta < 50 ml/perc/1,73 m2): a Kardatuxan alkalmazása nem javasolt, mert nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok (lásd 4.4 pont). Májkárosodás A Kardatuxan ellenjavallt olyan betegeknél, akik véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvednek, ideértve a Child-Pugh B és C stádiumú cirrhoticus betegeket is (lásd 4.3 és 5.2 pont). Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok májkárosodásban szenvedő gyermekektől. Idősek Nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Testtömeg Nem szükséges a dózis módosítása felnőtteknél (lásd 5.2 pont). Gyermekgyógyászati betegeknél a dózist a testtömeg alapján határozzák meg. Nemek közötti különbségek Nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Cardioversio előtt álló betegek A Kardatuxan elkezdhető vagy folytatható cardioversiót igénylő betegek esetében is. A Kardatuxan-terápiát a transesophagealis echocardiografia (TEE) irányítású cardioversióhoz antikoagulánssal korábban nem kezelt betegek esetében legalább 4 órával a cardioversio előtt kell elkezdeni a megfelelő antikoaguláltsági állapot biztosítása érdekében (lásd 5.1 és 5.2 pontok). A cardioversio elvégzése előtt minden beteg esetében meg kell győződni arról, hogy a beteg a Kardatuxan-t az előírtaknak megfelelően szedte. A döntést a terápia megkezdéséről és időtartamáról a cardioversión áteső betegekre vonatkozó antikoaguláns terápia irányelveinek figyelembevételével kell meghozni. Stent beültetéssel járó percutan coronaria intervención (PCI) áteső, nem-valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegek Korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre a maximum 12 hónapig alkalmazott, 15 mg rivaroxabán napi egyszeri, csökkentett dózisának (vagy napi egyszeri 10 mg rivaroxabán a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél [kreatinin-clearance 30-49 ml/perc]) P2Y12-inhibitorhoz történő hozzáadásával az olyan, nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akik orális antikoagulációra szorulnak és stent beültetéses percutan coronaria intervención (PCI) esnek át (lásd 4.4 és 5.1 pont). Gyermekek és serdülők A rivaroxabán biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek esetében még nem igazolták stroke és systemás embolisatio megelőzése indikációjában nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Emiatt alkalmazása 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél kizárólag VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése indikációban ajánlott. Az alkalmazás módja Felnőttek Szájon át történő alkalmazásra. A tablettát étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). Porrá tört tabletta Azoknak a betegeknek, akik nem tudják egészben lenyelni a tablettát, a Kardatuxan tabletta közvetlenül a bevétel előtt porrá is törhető, és vízzel vagy almapürével keverve szájon át beadható. A porrá tört Kardatuxan 15 mg-os vagy 20 mg-os filmtabletta beadását követően, az adagot azonnal étkezésnek kell követnie. A porrá tört tablettát gyomorszondán keresztül is be lehet adni (lásd 5.2 és 6.6 pont). 50 kg fölötti testtömegű gyermekek és serdülők A Kardatuxan szájon át történő alkalmazásra való. A betegnek javasolni kell, hogy folyadékkal nyelje le a tablettát és étkezés közben vegye azt be (lásd 5.2 pont). A tablettákat körülbelül 24 óra különbséggel kell bevenni. Ha a beteg azonnal kiköpi az adagot vagy a dózis bevételét követő 30 percen belül hány, akkor újabb adagot kell beadni. Ha a beteg több mint 30 perccel az adag bevétele után hány, az adagot nem szabad újra beadni, hanem a következő dózist a szokásos ütemezés szerint kell alkalmazni. Nem szabad feldarabolni a tablettát abból a célból, hogy a tabletta teljes adagjának egy részét alkalmazzák. Porrá tört tabletta Azoknál a betegeknél, akik nem tudják lenyelni a teljes tablettát, granulátumos gyógyszerformát kell alkalmazni. A Kardatuxan megfelelő gyógyszerformája nem áll rendelkezésre. Ugyanazon hatóanyagot tartalmazó alternatív terméket kell használni. Ha más gyógyszerformák nem elérhetőek, a 15 mg vagy 20 mg rivaroxabán előírt dózisa előállítható egy 15 mg-os vagy egy 20 mg-os tabletta porrá törésével, amely közvetlenül alkalmazás előtt összekeverhető vízzel vagy almapürével, majd szájon át alkalmazható. A porrá tört tabletta nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán keresztül is beadható (lásd 5.2 és 6.6 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív, klinikailag jelentős vérzés. Olyan laesio vagy állapot, amelyet a súlyos vérzés szempontjából jelentős kockázatúnak tartanak. Ide tartozhatnak a fennálló vagy a közelmúltban kialakult gastrointestinalis fekélyek, magas vérzési kockázatú malignus neoplasmák jelenléte, a közelmúltbéli agy- vagy gerincsérülés, a közelmúltbéli agy-, gerinc- vagy szemészeti műtét, a közelmúltbéli intracranialis vérzés, az ismert vagy feltételezett oesophagus varicositás, az arteriovenosus malformatiók, a vascularis aneurysmák, a nagy intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendellenességek. Bármely más antikoagulánssal, pl. nem frakcionált heparinnal (unfractionated heparin, UFH), kis molekulatömegű heparinnal (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparinszármazékokkal (fondaparinux, stb.), orális antikoagulánsokkal (warfarin, dabigatrán-etexilát, apixabán stb.) való együttes kezelés, kivéve abban a speciális esetben, ha az antikoaguláns terápia váltása történik (lásd 4.2 pont), vagy ha az UFH-t olyan dózisban adják, amely egy centrális, vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges (lásd 4.5 pont). Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség, beleértve a Child-Pugh B és C stádiumú cirrhoticus betegeket is (lásd 5.2 pont). Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A kezelési időszak teljes időtartama alatt az antikoagulációs gyakorlatnak megfelelő klinikai megfigyelés javasolt. Vérzés kockázata Más antikoagulánsokhoz hasonlóan a Kardatuxan-t szedő betegeknél is gondosan monitorozni kell a vérzés jeleit. A vérzés emelkedett kockázatával járó állapotokban ajánlott elővigyázatosan alkalmazni. A Kardatuxan alkalmazását abba kell hagyni, ha súlyos vérzés lép fel. A klinikai vizsgálatok során gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (vagyis epistaxist, fogíny-, gastrointestinalis-, urogenitalis vérzést, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabán-kezelés során, mint a KVA-kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában, és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű maghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. Az alábbiakban részletezett számos betegcsoportnál fokozott a vérzés kockázata. Ezeknél a betegeknél a vérzéses szövődmények és az anaemia jeleinek és tüneteinek gondos monitorozása szükséges a kezelés megkezdése után (lásd 4.8 pont). A haemoglobinszint vagy a vérnyomás bármely nem megmagyarázható esése esetén vérzésforrást kell keresni. Bár a rivaroxabán-kezelés alatt nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, kivételes helyzetekben a rivaroxabán-szintek kalibrált, kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel végzett mérése hasznos lehet, amikor a rivaroxabán-expozíció ismerete segíthet a klinikai döntésekben, pl. túladagolás és sürgős műtét esetén (lásd 5.1 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Korlátozottan állnak rendelkezésre adatok olyan cerebralis vénás és sinus thrombosisban szenvedő gyermekek esetében, akiknél központi idegrendszeri fertőzést is diagnosztizáltak (lásd 5.1 pont). A vérzési kockázatot alaposan értékelni kell a rivaroxabán-kezelés megkezdésekor és folytatása alatt. Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő felnőtt betegeknél a rivaroxabán plazmaszintje jelentősen emelkedett (átlagosan 1,6-szeres lehet), ami a vérzés fokozott kockázatához vezethet. A Kardatuxan-t elővigyázatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-e 15-29 ml/perc között van. Alkalmazása nem javasolt azoknál a betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont). A Kardatuxan elővigyázatosan alkalmazandó olyan, vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akik egyidejűleg a rivaroxabán plazmakoncentrációját növelő gyógyszereket kapnak a (lásd 4.5 pont). A Kardatuxan alkalmazása nem javasolt közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (a glomerularis filtrációs ráta < 50 ml/perc/1,73 m2), ugyanis nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok. Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel A Kardatuxan alkalmazása nem javasolt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg szisztémás azoltípusú antimikotikum- (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol) vagy HIV-proteáz-gátló- (pl. ritonavir-) kezelésben részesülnek. Ezek a hatóanyagok mind a CYP3A4, mind a P-glikoproteinek (P-gp) erős gátlói és ezáltal klinikailag jelentős mértékben (átlagosan 2,6-szeresére) növelhetik a rivaroxabán plazmakoncentrációját, ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Olyan gyermekek esetében nem állnak rendelkezésre klinikai adatok, akik egyidejűleg a CYP3A4-et és a P-gp-t is egyaránt erősen gátló, szisztémás kezelést kapnak (lásd 4.5 pont). Elővigyázatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg a véralvadást befolyásoló egyéb gyógyszereket szed, mint amilyenek a nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID-ok), az acetilszalicilsav (ASA), és a thrombocytaaggregáció-gátlók, vagy a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRIk) és a szerotonin-noradrenalin-visszavétel-gátlók (SNRI-k). Olyan betegek esetében, akiknél fennáll gastrointestinalis fekélyes megbetegedés kockázata, megfontolható a megfelelő profilaktikus kezelés (lásd 4.5 pont). A vérzés egyéb kockázati tényezői Az egyéb antithromboticus szerekhez hasonlóan a rivaroxabán sem ajánlott azon betegek számára, akiknél fokozott a vérzés kockázata, mint például: * veleszületett vagy szerzett vérzéses megbetegedések; * nem kontrollált súlyos artériás hypertonia; * egyéb olyan, aktív fekély nélküli gastrointestinalis betegség, amely vérzési komplikációk kialakulásához vezethet (pl.: gyulladásos bélbetegség, oesophagitis, gastritis, gastrooesophagealis refluxbetegség); * vascularis retinopathia; * bronchiectasia vagy a kórelőzményben szereplő tüdővérzés. Daganatos betegek A rosszindulatú megbetegedésben szenvedő betegeknél egyidejűleg nagyobb lehet a vérzés és a thrombosis kockázata. Az aktív stádiumban lévő rosszindulatú daganatos betegeknél az antithromboticus kezelés egyedi előnyét mérlegelni kell a vérzés kockázatával szemben a tumor elhelyezkedése, az antineoplasticus terápia és a betegség stádiumának függvényében. A gastrointestinalis vagy az urogenitalis területen elhelyezkedő tumorokhoz a rivaroxabán-terápia alatt megnövekedett vérzési kockázat társult. Nagy vérzési kockázattal járó, rosszindulatú neoplasmás betegeknél a rivaroxabán alkalmazása ellenjavalt (lásd 4.3 pont). Műbillentyűs betegek A rivaroxabán nem alkalmazható thromboprophylaxis céljára olyan betegeknél, akik nemrég transzkatéteres aortabillentyű-pótláson (transcatheter aortic valve replacement, TAVR) estek át. A rivaroxabán biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták műbillentyűs betegeknél, ezért nincs adat annak alátámasztására, hogy a rivaroxabán megfelelő véralvadásgátlást biztosít ebben a betegcsoportban. A Kardatuxan-kezelés ezeknél a betegeknél nem javasolt. Antifoszfolipid-szindrómában szenvedő betegek A direkt hatású orális antikoagulánsok (Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), köztük a rivaroxabán nem javasoltak olyan, korábban thrombosison átesett betegeknél, akiknél antifoszfolipid-szindrómát diagnosztizáltak. Különösen tripla pozitív betegeknél (lupus-antikoaguláns, antikardiolipin-antitestek és anti-béta-2-glikoprotein-I-antitestek) a DOAC-kezelés visszatérő thromboticus események nagyobb gyakoriságával társulhat a K-vitamin-antagonistákkal kezeltekhez képest. Stent beültetéssel járó percutan coronaria intervención (PCI) áteső, nem-valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegek Rendelkezésre állnak klinikai adatok egy beavatkozással járó vizsgálatból, melynek fő célja a biztonságosság értékelése volt stent beültetéses percutan coronaria intervención (PCI) áteső nem-valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél. A hatásosságra vonatkozó adatok ebben a populációban korlátozottak (lásd 4.2 és 5.1 pont). Nem állnak rendelkezésre adatok az olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében stroke/transiens ischaemiás attack (TIA) szerepel. Haemodinamikailag instabil PE betegek, vagy olyan betegek, akiknél thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia szükséges A Kardatuxan nem ajánlott a nem frakcionált heparin alternatívájaként olyan betegeknél, akik pulmonalis emboliában szenvednek és haemodinamikailag instabilak vagy thrombolysisre, illetve pulmonalis embolectomiára szorulhatnak, mert a rivaroxabán biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai szituációkban nem állapították meg. Spinalis/epiduralis érzéstelenítés vagy punctio Gerincközeli érzéstelenítés (spinalis/epiduralis érzéstelenítés) vagy spinalis/epiduralis punctio alkalmazásakor a thromboemboliás szövődmények megelőzésére véralvadásgátló gyógyszert szedő betegek esetében fennáll az epiduralis vagy spinalis haematoma kialakulásának veszélye, ami tartós vagy maradandó bénulást eredményezhet. Ezen események kockázata fokozódhat a posztoperatív időszakban állandó epiduralis katéterek vagy a haemostasist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. A kockázat traumatizáló vagy ismételt epiduralis vagy spinalis punctiók esetén szintén nőhet. A betegeket gyakran kell monitorozni a neurológiai károsodás jeleinek és tüneteinek (pl. alsó végtagi zsibbadás vagy gyengeség, a belek vagy a húgyhólyag funkciózavara) észlelése érdekében. Neurológiai veszélyeztetettség észlelésekor sürgős diagnózis és kezelés szükséges. A gerincközeli beavatkozás előtt az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális előny és kockázat arányát a thromboprophylaxis miatt antikoagulált, illetve a későbbiekben antikoaguláns-kezelésben részesülő betegek esetében. Ezekben az esetekben nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat a 20 mg-os rivaroxabán használatával kapcsolatosan. A rivaroxabán és a gerincközeli (epiduralis/spinalis) érzéstelenítés együttes alkalmazásából eredő vérzési kockázat mérséklése érdekében figyelembe kell venni a rivaroxabán farmakokinetikai profilját. Epiduralis katéter behelyezésére vagy kivételére, illetve lumbalis punctio elvégzésére az az időszak a legmegfelelőbb, amikor a rivaroxabán antikoaguláns hatása alacsonynak vélhető. Ugyanakkor a megfelelően alacsony antikoaguláns hatás eléréséhez szükséges pontos időzítés nem ismert egy adott beteg esetében és mérlegelni kell a diagnosztikai eljárás sürgősségével szemben. Az epiduralis katéter eltávolítására vonatkozó ajánlás az általános farmakokinetikai jellemzőkön alapul, és a felezési idő kétszeresénél javasolt, vagyis a rivaroxabán utolsó alkalmazása után legalább 18 órának kell eltelnie fiatal felnőtt betegek, és legalább 26 órának kell eltelnie idős betegek esetében (lásd 5.2 pont). A katéter eltávolítását követően legalább 6 órának kell eltelnie a rivaroxabán következő adagjának alkalmazása előtt. Traumatizáló punctio esetén a rivaroxabán alkalmazását 24 órával el kell halasztani. Nincsenek rendelkezésre álló adatok arról, hogy mikor kell behelyezni vagy eltávolítani a neuraxialis katétert gyermekeknél a Kardatuxan kezelés ideje alatt. Ilyen esetekben a rivaroxabán alkalmazását abba kell hagyni és egy rövid hatású parenterális véralvadásgátló alkalmazását meg kell fontolni. Adagolási ajánlások invazív és műtéti beavatkozások előtt és után Amennyiben invazív vagy műtéti beavatkozás szükséges, a Kardatuxan 20 mg filmtablettát legalább 24 órával a beavatkozás előtt le kell állítani, ha ez lehetséges, és egybeesik az orvos klinikai megítélésével. Ha a beavatkozást nem lehet elhalasztani, akkor mérlegelni kell a vérzés fokozott kockázatát a beavatkozás sürgősségével szemben. A Kardatuxan szedését a lehető leghamarabb újra el kell kezdeni az invazív vagy műtéti beavatkozás után, feltéve, ha ezt az adott klinikai helyzet lehetővé teszi, illetve a kezelőorvos megítélése szerint megfelelő vérzéscsillapítást értek el (lásd 5.2 pont). Idősek Az életkor növekedésével fokozódhat a vérzés kockázata (lásd 5.2 pont). Bőrreakciók A forgalomba hozatalt követően a rivaroxabán használatával összefüggésben súlyos bőrreakciókról számoltak be, beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát, a toxicus epidermalis necrolysist és a DRESS szindrómát is (lásd 4.8 pont). A betegeknél ezeknek a reakcióknak vélhetően a kezelés korai szakaszában van a legnagyobb kockázata: az esetek túlnyomó többségében a reakció kezdete a kezelés első heteire esett. A rivaroxabán-kezelést súlyos (pl. terjedő, intenzív és/vagy hólyagképződéssel járó) bőrreakció vagy bármilyen más, nyálkahártya laesiókkal járó túlérzékenységi reakció első megjelenésekor abba kell hagyni! A segédanyagokkal kapcsolatos információk A Kardatuxan laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz-malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A rivaroxabán kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Olyan mellékhatásokat jelentettek, mint az ájulás (gyakorisága: nem gyakori) és szédülés (gyakorisága: gyakori) (lásd 4.8 pont). Azok a betegek, akik ilyen mellékhatásokat tapasztalnak, nem vezethetnek gépjárművet, és nem kezelhetnek gépeket. 4.9 Túladagolás Felnőtteknél ritka esetekben, legfeljebb 1960 mg-mal bekövetkező túladagolásról számoltak be. Túladagolás esetén a beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani vérzéses szövődmény vagy más mellékhatás szempontjából (lásd "Vérzés kezelése" szakaszt). Gyermekeknél korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A korlátozott felszívódás miatti plafonhatás következtében 50 mg-os vagy afeletti szupraterápiás dózisban alkalmazott rivaroxabán esetében az átlagos plazmakoncentráció további növekedésére felnőtteknél nem kell számítani, gyermekeknél azonban nem állnak rendelkezésre a terápiás dózist meghaladó adagokra vonatkozó adatok. Rendelkezésre áll egy specifikus, hatást visszafordító szer (andexanet alfa), amely a rivaroxabán farmakodinámiás hatását antagonizálja felnőtteknél; gyermekeknél viszont az alkalmazása nem megalapozott (lásd andexanet alfa alkalmazási előírása). A rivaroxabán túladagolása esetén aktív orvosi szén alkalmazása mérlegelhető a gyógyszer felszívódásának csökkentésére. Vérzés kezelése Amennyiben vérzéses szövődmény lép fel egy rivaroxabánnal kezelt betegnél, akkor a rivaroxabán következő alkalmazását szükség szerint el kell halasztani vagy a kezelést le kell állítani. A rivaroxabán felezési ideje körülbelül 5 és 13 óra között van felnőtteknél. Gyermekeknél a populációs farmakokinetikai (popPK) modellezési megközelítések használatával becsült felezési idő rövidebb (lásd 5.2 pont). A kezelést a vérzés súlyosságának és lokalizációjának függvényében, személyre szabottan kell végezni. Szükség esetén megfelelő tüneti kezelés alkalmazható, úgymint mechanikus kompresszió (pl. súlyos orrvérzés esetén), műtéti vérzéscsillapítás a megfelelő vérzéscsillapító eljárásokkal, folyadékpótlás és haemodinamikai támogatás, vérkészítmények (a kialakult anaemia vagy coagulopathia függvényében vörösvértest-koncentrátum vagy friss fagyasztott plazma) vagy thrombocyta-transzfúzió. Ha a vérzés még ezek után sem állítható el, akkor megfontolandó vagy a specifikus, a Xa-faktor inhibitor hatását visszafordító szer (andexanet alfa) alkalmazása, amely antagonizálja a rivaroxabán farmakodinámiás hatását, vagy egy a specifikus prokoaguláns szer, úgymint prothrombinkomplex-koncentrátum (PCC), aktivált prothrombinkomplex-koncentrátum (APCC), vagy rekombináns VIIa-faktor (r-FVIIa) alkalmazása. Azonban jelenleg nagyon korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre ezen készítmények rivaroxabánnal kezelt felnőtt és gyermek betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Az ajánlás korlátozott számú nem klinikai adaton is alapul. A vérzéses állapot javulásától függően megfontolandó a rekombináns VIIa-faktor ismételt adása és a dózis beállítása. Súlyos vérzés esetén fontolóra kell venni egy véralvadási szakértővel történő konzultációt, amennyiben helyileg elérhető (lásd 5.1 pont). A protamin-szulfát és a K-vitamin várhatóan nem befolyásolják a rivaroxabán antikoaguláns hatását. A rivaroxabánnal kezelt felnőtteknél korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a tranexaminsavval és nincsenek tapasztalatok az aminokapronsavval és az aprotininnel kapcsolatban. Nincsenek tapasztalatok ezeknek a szereknek a rivaroxabánt kapó gyermekeknél történő alkalmazásáról. A rivaroxabánt kapó betegek esetében a szisztémás haemostaticum dezmopresszin alkalmazásának hasznossága tudományosan nem megalapozott, és ezzel kapcsolatban tapasztalatok sincsenek. A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A gyermekgyógyászati populációban nem ismert az interakciók mértéke. Gyermekek és serdülők esetében az alábbi, felnőtteknél gyűjtött interakciós adatokat, valamint a 4.4 pontban megfogalmazott figyelmeztetéseket kell figyelembe venni. CYP3A4 és P-gp inhibitorok: A rivaroxabán ketokonazollal (400 mg naponta egyszer) vagy ritonavirrel (600 mg naponta kétszer) egyidejű alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének 2,6-szeres/2,5-szeres növekedéséhez, és a rivaroxabán átlagos Cmax értékének 1,7-szeres/1,6-szeres növekedéséhez vezetett, ami a gyógyszer farmakodinámiás hatásainak jelentős növekedésével társult és fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Ezért a Kardatuxan alkalmazása nem javasolt egyidejű szisztémás azol-típusú antimikotikumok, például ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol vagy HIV-proteáz-gátló-kezelésben részesülő betegek esetén. Ezek a hatóanyagok a CYP3A4 és a P-gp erős gátlói (lásd 4.4 pont). A rivaroxabán csak egyik eliminációs útvonalát (akár a CYP3A4-et vagy a P-gp-t) nagymértékben gátló hatóanyagok feltételezhetően kisebb mértékben növelik a rivaroxabán plazmakoncentrációját. A klaritromicin (napi kétszer 500 mg dózisban) például, ami erős CYP3A4 inhibitornak és közepes P-gp inhibitornak tekinthető, az átlagos rivaroxabán AUC 1,5-szeres és a Cmax 1,4-szeres emelkedését okozta. A klaritromicinnel létrejövő interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem releváns, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (vesekárosodásban szenvedő betegek esetében: lásd 4.4 pont). A CYP3A4-et és a P-gp-t közepes mértékben gátló eritromicin (500 mg naponta háromszor) alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC- és Cmax-értékének 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. Az eritromicinnel létrejövő interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem releváns, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. Enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin (naponta háromszor 500 mg) az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 1,8-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6-szeres emelkedést a Cmax-értékében. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 2,0-szeres növekedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6-szeres emelkedést a Cmax-értékében. Az eritromicin és a vesekárosodás hatása additív (lásd 4.4 pont). A flukonazol (naponta egyszer 400 mg), amely közepes erősségű CYP3A4-gátlónak tekinthető, a rivaroxabán átlagos AUC-érték 1,4-szeres emelkedéséhez és az átlagos Cmax-érték 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. A flukonazollal létrejövő interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem releváns, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesebetegség esetén lásd a 4.4 pontot.) Mivel a dronedaronra vonatkozóan korlátozott állnak rendelkezésre klinikai adatok, a rivaroxabánnal együttes adása kerülendő. Antikoagulánsok Enoxaparin (40 mg egyszeri dózis) és rivaroxabán (10 mg egyszeri dózis) együttes alkalmazása során az anti-Xa faktor aktivitásra kifejtett additív hatás volt megfigyelhető, ami azonban nem befolyásolta a véralvadási teszteket (PI, aPTI). Az enoxaparin nem befolyásolta a rivaroxabán farmakokinetikáját. A fokozott vérzési kockázat miatt óvatosan kell eljárni, ha a betegek egyidejűleg egyéb antikoaguláns-kezelésben is részesülnek (lásd 4.3 és 4.4 pont). NSAID-ok/thrombocitaaggregáció-gátlók A vérzési idő nem nyúlt meg klinikailag jelentős mértékben rivaroxabán (15 mg) és 500 mg naproxén együttes alkalmazását követően. Azonban lehetnek olyan egyének, akiknél kifejezettebb a farmakodinámiás válasz. A rivaroxabánt 500 mg acetilszalicilsavval együtt adva nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás. A klopidogrel (300 mg telítő dózis, majd 75 mg fenntartó dózis) nem mutatott farmakokinetikai kölcsönhatást a rivaroxabánnal (15 mg), de a betegek egy csoportjában a vérzési idő jelentős megnyúlását figyelték meg, ami nem volt összefüggésbe hozható a thrombocitaaggregációval, a P-szelektin vagy a GPIIb/IIIa-receptorszintekkel. Megfelelő körültekintéssel kell eljárni, ha a betegeket egyidejűleg NSAID-okkal (beleértve az acetilszalicilsavat) és thrombocitaaggregáció-gátlókkal kezelik, mert ezek a készítmények jellemzően fokozzák a vérzési kockázatot (lásd 4.4 pont). SSRI-k/SNRI-k Más antikoagulánsokhoz hasonlóan, SSRI-k vagy SNRI-k egyidejű alkalmazásakor fokozott vérzési kockázat állhat fenn a betegeknél az ezen gyógyszerek a beszámolók szerinti, thrombocytákra gyakorolt hatása miatt. Amikor a rivaroxabán klinikai programjában egyidejűleg alkalmazták őket, a súlyos, illetve nem súlyos, klinikailag jelentős vérzések számszerűen magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg minden kezelési csoportban. Warfarin A betegek átállítása a K-vitamin-antagonista wafarinról (INR: 2,0-3,0) rivaroxabánra (20 mg) vagy rivaroxabánról (20 mg) warfarinra (INR: 2,0-3,0) az additív hatásnál jelentősebb mértékben megnövelte a prothrombinidőt/INR-t (Neoplastin) (akár 12-es INR-értéket is meg lehet figyelni), míg az aPTI-re gyakorolt hatás, a Xa faktor aktivitására kifejtett gátlás és az endogén thrombinpotenciál tekintetében additív hatást észleltek. Ha az átállási szakaszban a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor erre a Xa faktor aktivitás gátlása, a PiAI és a HepTest alkalmazható, mivel ezeket a próbákat nem befolyásolja a warfarin. A warfarin utolsó adagja utáni negyedik napon minden próba (ideértve a PI, aPTI, az anti-Xa faktor aktivitás és az ETP) kizárólag a rivaroxabán hatását mutatta. Amennyiben az átállási szakaszban a warfarin farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor az INR-mérés a rivaroxabán Cmin-értékénél használható (a rivaroxabán előző bevétele után 24 órával), mivel ezt a próbát a rivaroxabán minimális mértékben befolyásolja ebben az időpontban. A warfarin és a rivaroxabán között nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót. CYP3A4-induktorok A rivaroxabán és az erős CYP3A4-induktor rifampicin együttes alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének körülbelül 50%-os csökkenéséhez vezetett, a farmakodinámiás hatások párhuzamos csökkenése mellett. A rivaroxabán együttes alkalmazása egyéb CYP3A4-induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) ugyancsak a rivaroxabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért a CYP3A4 erős induktoraival együttes alkalmazást kerülni kell, kivéve akkor, ha a betegnél szorosan monitorozzák a thrombosis jeleit és tüneteit. Egyéb, egyidejűleg alkalmazott kezelések A rivaroxabán és midazolám (CYP3A4 szubsztrát), digoxin (P-gp szubsztrát), atorvasztatin (CYP3A4 és P-gp szubsztrát) vagy omeprazol (protonpumpagátló) együttes alkalmazásakor nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás. A rivaroxabán nem inhibitora és nem induktora egyetlen olyan, fő CYP izoformának sem, mint például a CYP3A4. Laboratóriumi paraméterek A rivaroxabán az alvadási paramétereket (pl. PI, aPTI, HepTest) a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja (lásd 5.1 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A rivaroxabán biztonságosságát tizenhárom, pivotális III. fázisú vizsgálatban értékelték (lásd 1. táblázat). Összességében tizenkilenc III. fázisú vizsgálatban 69 608 felnőtt, illetve két II. fázisú és kettő III. fázisú vizsgálatban 488 gyermekgyógyászati korú beteg kapott rivaroxabánt. . 1. táblázat: A vizsgált betegek száma, a napi összdózis és a kezelés maximális időtartama a felnőtt és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatokban Javallat Betegek száma* Napi összdózis A kezelés maximális időtartama Vénás thromboembolia (VTE) megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél 6097 10 mg 39 nap VTE megelőzése akut belgyógyászati betegségben szenvedő betegeknél 3997 10 mg 39 nap Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolia (PE) kezelése, és a recidiva megelőzése 6790 1-21. nap: 30 mg A 22. naptól: 20 mg Legalább 6 hónap elteltével: 10 mg vagy 20 mg 21 hónap VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése érett újszülötteknél és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél, hagyományos véralvadásgátló kezelés megkezdését követően 329 A testtömeghez igazított dózis, amelynek célja olyan expozíciót elérni, mely hasonló az MVT miatt napi egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt felnőtteknél megfigyelthez 12 hónap Stroke és szisztémás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél 7750 20 mg 41 hónap Atherothromboticus események megelőzése akut coronaria szindrómát (ACS) követően 10 225 5 mg, illetve 10 mg ASA-val vagy ASA-val és klopidogrellel vagy tiklopidinnel együtt alkalmazva 31 hónap Atherothromboticus események megelőzése CAD/PAD-ben szenvedő betegeknél 18 244 5 mg ASA-val együtt vagy 10 mg önmagában alkalmazva 47 hónap 3256** 5 mg ASA-val együtt alkalmazva 42 hónap Legalább egy dózis rivaroxabánt kapott betegek ** A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat A rivaroxabánnal kezelt betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a vérzés volt (2. táblázat) lásd még 4.4 pont, valamint alább a "Kiválasztott mellékhatások leírása" cím alatt). A leggyakrabban jelentett vérzések közé az epistaxis (4,5%), illetve a gastrointestinalis vérzések (3,8%) tartoztak. 2. táblázat: A vérzés* és az anaemia eseteinek előfordulási gyakorisága a felnőtt és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett, befejezett III. fázisú vizsgálatokban Javallat Bármilyen vérzés Anaemia VTE megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőtt betegeknél A betegek 6,8%-a A betegek 5,9%-a VTE megelőzése akut belgyógyászati betegségben szenvedő betegeknél A betegek 12,6%-a A betegek 2,1%-a MVT, PE kezelése, és a recidiva megelőzése A betegek 23%-a A betegek 1,6%-a VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése érett újszülötteknél és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél, hagyományos véralvadásgátló kezelés megkezdését követően A betegek 39,5%-a A betegek 4,6%-a Stroke és systemás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél 100 betegévenként 28 100 betegévenként 2,5 Atherothromboticus események megelőzése ACS-t követően 100 betegévenként 22 100 betegévenként 1,4 Atherothromboticus események megelőzése CAD/PAD-ben szenvedő betegeknél 100 betegévenként 6,7 100 betegévenként 0,15** 100 betegévenként 8,38#M 100 betegévenként 0,74*** #M * A rivaroxabánnal végzett valamennyi vizsgálatban az összes vérzéses eseményt regisztrálják, jelentik és elbírálják. ** A COMPASS vizsgálatban alacsony az anaemia incidenciája, mivel a mellékhatások regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak. *** A nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak #M A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat A mellékhatások táblázatos felsorolása A rivaroxabánnal kapcsolatosan felnőtteknél és gyermekgyógyászati betegeknél jelentett mellékhatások gyakorisága az alábbi, 3. táblázatban került összefoglalásra, szervrendszeri kategóriák (MedDRA alapján) és gyakoriság szerint. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10) gyakori (? 1/100 - < 1/10) nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) nagyon ritka (< 1/10 000) nem ismert: a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. 3. táblázat: A felnőtt betegeknél a III. fázisú klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során jelentett, valamint a két II. fázisú és két III. fázisú, gyermekgyógyászati betegekkel végzett vizsgálat során jelentett összes mellékhatás* Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia (a megfelelő laboratóriumi paraméterekkel) Thrombocytosis (beleértve a vérlemezkeszám emelkedését)A thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Allergiás reakció, allergiás dermatitis, angiooedema és allergiás oedema Anaphylaxiás reakció, beleértve az anaphylaxiás sokkot is Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés, fejfájás Cerebralis és intracranialis vérzés, ájulás Szembetegségek és szemészeti tünetek Szemvérzés (beleértve a kötőhártyavérzést is) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia Érbetegségek és tünetek Hypotonia, haematoma Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Epistaxis, haemoptoe Eozinofil pneumonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Fogínyvérzés, gastrointestinalis vérzés (beleértve a rectalis vérzést) gastrointestinalis és hasi fájdalom, dyspepsia, hányinger, székrekedésA, hasmenés, hányásA Szájszárazság Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Emelkedett transzaminázszint Májkárosodás, emelkedett bilirubinszint, emelkedett alkalikus foszfatáz-szintA, emelkedett GGT-szintA Sárgaság, konjugált bilirubinszint emelkedés (a GPT [ALAT] egyidejű emelkedésével vagy anélkül) cholestasis, hepatitis (beleértve a hepatocellularis károsodást is) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Pruritus (beleértve a generalizált pruritus nem gyakori eseteit), kiütések, ecchymosis, bőrvérzés és subcutan vérzés Urticaria Stevens-Johnson-szindróma /toxicus epidermalis necrolysis, DRESS szindróma A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei VégtagfájdalomA Haemarthrosis Izomvérzés A vérzés következtében kialakuló kompartment szindróma Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Húgyúti vérzés (beleértve a haematuriát és a menorrhagiát isB), vesekárosodás (beleértve a vér kreatinin- és karbamidszintjének emelkedését) Veseelégtelenség/ akut veseelégtelenség amely hypoperfusiót okozó vérzés miatt alakul ki; Antikoagulán-sokkal összefüggő nephropathia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók LázA, perifériás oedema, csökkent általános erőnlét és energia (beleértve a fáradtságot, astheniát is) Rossz közérzet (beleértve a gyengélkedést is) Lokalizált oedemaA Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett LDH-szintA, emelkedett lipázszintA, emelkedett amilázszintA, Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Orvosi beavatkozást követő vérzés (beleértve a posztoperatív anaemiát és a sebvérzést is), contusio, sebváladékozásA Vascularis pseudoaneurysmaC A vénás thromboembolia (VTE) megelőzése esetén figyelték meg elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél B az MVT, a PE kezelése és az ismétlődés megelőzése esetén figyelték meg nagyon gyakori mellékhatásként < 55 éves nőknél C nem gyakori mellékhatásként figyelték meg ACS-t követő atherothromboticus események megelőzése során (percutan coronaria beavatkozást követően) * A kiválasztott III. fázisú vizsgálatok esetén a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében előre meghatározott szelektív megközelítést alkalmaztak. A vizsgálatok elemzése alapján a mellékhatások incidenciája nem növekedett, és új mellékhatást nem azonosítottak. Kiválasztott mellékhatások leírása Farmakológiai hatásmechanizmusa miatt a rivaroxabán alkalmazása kapcsolatba hozható bármely szövetből vagy szervből származó okkult vagy nyilvánvaló vérzés kockázatának növekedésével, ami posthaemorrhagiás anaemiához vezethet. A panaszok, a tünetek és a súlyosság (beleértve a halálos kimenetelt is) ilyenkor a vérzés és/vagy anaemia helyének és fokának, illetve kiterjedésének megfelelően változnak (lásd 4.9 pont, "A vérzés kezelése"). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogíny-, gastrointestinalis-, urogenitalis vérzést, beleértve a kóros hüvelyi vagy fokozott menstruációs vérzést) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabán-kezelés során, mint a KVA-kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. A vérzések kockázata bizonyos betegcsoportokban megnövekedhet, pl. a nem beállított, súlyos artériás hypertoniában szenvedő betegeknél és/vagy a haemostasist befolyásoló gyógyszerekkel végzett egyidejű kezelés során (lásd "Vérzés kockázata", 4.4 pont). A menstruációs vérzés erősödhet és/vagy elhúzódhat. A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy megmagyarázhatatlan duzzanat dyspnoe és megmagyarázhatatlan sokk formájában jelentkeznek. Bizonyos esetekben, az anaemia következtében cardialis ischaemiára jellemző mellkasi fájdalom vagy angina pectoris tüneteit figyelték meg. A súlyos vérzés ismert másodlagos komplikációit, mint kompartment szindrómát vagy a hypoperfusio következtében fellépő veseelégtelenséget vagy az antikoagulánsokkal összefüggő nephropathiat jelentettek a rivaroxabánnal kapcsolatban. Ezért a vérzés lehetőségét minden antikoagulált beteg állapotának értékelésekor figyelembe kell venni. Gyermekek és serdülők A vénás thromboembolia (VTE) kezelése, valamint a VTE megelőzése A gyógyszerbiztonságosság értékelése gyermekeknél és serdülőknél két II. fázisú és egy III. fázisú, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos, újszülöttől 18 éves kor alatti gyermekgyógyászati betegeken végzett vizsgálat biztonságossági adatain alapszik. A biztonságossági eredmények általában hasonlóak voltak a rivaroxabán és az összehasonlító készítmény esetében a különböző gyermekgyógyászati korcsoportokban. Összességében a rivaroxabánnal kezelt 412 gyermek és serdülő esetében a gyógyszerbiztonságossági profil hasonló volt a felnőtt populációban megfigyelthez és konzisztens volt a különböző életkorú alcsoportokban, mindazonáltal az értékelést korlátozza a betegek csekély száma. Gyermek- és serdülőkorú betegeknél a fejfájást (nagyon gyakori, 16,7%), a lázat (nagyon gyakori, 11,7%), az orrvérzést (nagyon gyakori, 11,2%), a hányást (nagyon gyakori, 10,7%), a tachycardiát (gyakori, 1,5%), a bilirubinszint emelkedését (gyakori, 1,5%) és a konjugált bilirubin szintjének emelkedését (nem gyakori, 0,7%) nagyobb gyakorisággal jelentették, mint a felnőtteknél. A felnőtt populációval konzisztensen a már menstruáló serdülő lányok 6,6%-ánál (gyakori) figyeltek meg menorrhagiát. A felnőtt populációban a forgalomba hozatalt követően megfigyelt thrombocytopenia a gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokban gyakori volt (4,6%). A gyógyszermellékhatások a gyermekgyógyászati betegeknél elsősorban enyhe-közepes súlyosságúak voltak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antithromboticus gyógyszerek, direkt Xa-faktor inhibitorok, ATC kód: B01AF01 Hatásmechanizmus A rivaroxabán a Xa faktor nagy szelektivitású közvetlen inhibitora, orális biohasznosulással. A Xa faktor gátlása megszakítja az intrinsic és extrinsic véralvadási kaszkád útvonalakat, gátolva mind a thrombintermelést, mind a vérrögök kialakulását. A rivaroxabán nem gátolja a thrombint (aktivált II.-faktor) és nem mutattak ki hatást a vérlemezkékre. Farmakodinámiás hatások Embernél a Xa faktor aktivitás dózisfüggő gátlását figyelték meg. A rivaroxabán - szoros összefüggésben a plazmakoncentrációkkal (r érték egyenlő 0,98) - dózisfüggő módon befolyásolja a prothrombinidőt (PI), ha Neoplastint használnak a vizsgálathoz. Más reagensek ettől eltérő eredményt adhatnak. A PI eredményét másodpercekben kell megadni, mivel az INR-t csak a kumarin származékokra kalibrálható és validálható, és nem alkalmazható egyéb antikoagulánsokra. Az MVT és PE kezelésére és az ismétlődés megelőzésére rivaroxabánt szedő betegeknél a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 2-4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás időpontjában) naponta kétszer alkalmazott 15 mg rivaroxabán esetén 17 és 32 s között változott, míg a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxabán esetén 15 és 30 s között volt. A legalacsonyabb szintnél (8-16 órával a tabletta bevétele után) az 5/95 percentilis értéke naponta kétszer alkalmazott 15 mg rivaroxabán esetén 14 és 24 s között változott, míg a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxabán esetén (18-30 órával a tabletta bevétele után) 13 és 20 s közötti volt. A nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, a stroke és systemás embolisatio megelőzésére rivaroxabánt kapó betegek esetében a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 1-4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás idején) a naponta egyszer 20 mg-mal kezelt betegeknél 14 és 40 s között, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, naponta egyszer 15 mg-mal kezelt betegek esetében 10 és 50 s között változott. A legalacsonyabb szintnél (16-36 órával a tabletta bevétele után) az 5/95 percentilis értéke a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxabán esetén 12 és 26 s között változott, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, naponta egyszer 15 mg-mal kezelt betegek esetében 12 és 26 s között változott. Egy, egészséges felnőttekkel (n = 22) végzett klinikai farmakológiai vizsgálat során a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának reverzíbilitását az egyszeri dózisok (50 NE/kg) két különböző típusú prothrombinkomplex-koncentrátumra (PCC), egy 3 faktoros prothrombinkomplex-koncentrátumra (II, IX és X-faktorok) és egy 4 faktoros prothrombinkomplex-koncentrátumra (II, VII, IX és X-faktorok). gyakorolt hatásának tanulmányozásával vizsgálták. A 3 faktoros PCC a Neoplastin reagenssel meghatározott PI középértékeket 30 percen belül körülbelül 1,0 másodperccel csökkentette a 4 faktoros prothrombinkomplex-koncentrátum esetében megfigyelt körülbelül 3,5 másodperces csökkenéshez képest. A 3 faktoros prothrombinkomplex-koncentrátum (PCC) ugyanakkor nagyobb és gyorsabb általános hatást fejtett ki az endogén thrombinképződés reverziójára, mint a 4 faktoros PCC (lásd 4.9 pont). Az aktivált parciális thromboplasztinidő (aPTI) és a HepTest megnyúlása szintén dózisfüggő; ezek azonban nem javasoltak a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A rivaroxabán-kezelés során nem szükséges a véralvadási paraméterek monitorozása a klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor, amennyiben klinikailag szükséges, a rivaroxabán-szinteket kalibrált kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel lehet mérni (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A PI (Neoplastin reagens), az aPTI és az anti-Xa vizsgálata (kalibrált kvantitatív teszttel) szoros összefüggést mutat a plazmakoncentrációval gyermekeknél. Az anti-Xa és a plazmakoncentráció összefüggése lineáris, a görbe meredeksége közel 1. Előfordulhatnak a megfelelő plazmakoncentrációhoz képest magasabb vagy alacsonyabb anti-Xa-értékekkel járó egyedi eltérések. Nem szükséges a véralvadási paraméterek rutinszerű monitorozása a rivaroxabánnal végzett klinikai kezelés során. Klinikailag javallott esetben azonban a rivaroxabán koncentrációja megmérhető kalibrált, kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel, µg/liter értékben kifejezve (az 5.2 pontban található 13. táblázat mutatja be a rivaroxabán gyermekeknél megfigyelt plazmakoncentrációit). A meghatározás alsó határértékét kell figyelembe venni, amikor anti-Xa teszttel végzik el a rivaroxabán plazmakoncentrációjának mennyiségi meghatározását gyermekeknél. Nem állapítottak meg hatásossági vagy biztonságossági eseményekre vonatkozó küszöbértéket. Klinikai hatásosság és biztonságosság A stroke és a systemás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél A rivaroxabán klinikai programját arra tervezték, hogy a nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél kimutassa a rivaroxabán stroke és szisztémás embolisatio megelőzésében mutatott hatásosságát. A pivotális, kettős-vak ROCKET AF vizsgálatban 14 264 beteget soroltak be a naponta egyszer 20 mg rivaroxabánt (naponta egyszer 15 mg, ha a kreatinin-clearance 30-49 ml/perc) kapó vagy 2,5-es INR célértékre (terápiás tartomány 2,0-3,0) titrált warfarin-terápiát kapó csoportba. A kezelési idő középértéke 19 hónap, míg az összesített kezelési időtartam legfeljebb 41 hónap volt. A betegek 34,9%-át kezelték acetilszalicilsavval, míg 11,4%-át III. osztályú antiarrhytmiás szerrel, beleértve az amiodaront is. A rivaroxabán nem volt kevésbé hatásos (non-inferior) a warfarinhoz képest a stroke és a nem központi idegrendszeri szisztémás embolisatio által alkotott elsődleges kompozit végpont tekintetében. A protokoll szerint kezelt populációban stroke vagy szisztémás embolisatio 188, rivaroxabánnal kezelt betegnél (1,71% évente) és 241 warfarinnal kezelt betegnél (2,16% évente) alakult ki (relatív hazárd ,79; 95%-os CI, 0,66-0,96; non-inferioritási P < 0,001). A beválasztás szerinti elemzésnek (intention to treat, ITT) megfelelően elemzett összes randomizált beteg között az elsődleges végpont 269 rivaroxabánnal kezelt betegnél (2,12% évente) és 306 warfarinnal kezelt betegnél (2,42% évente) következett be (relatív hazárd 0,88; 95%-os CI, 0,74-1,03; non-inferioritási P < 0,001; szuperioritási P = 0,117). A másodlagos végpontok eredményei a beválasztás szerinti elemzés vizsgált hierarchiájának sorrendjében a 4. táblázatban találhatók. A warfarin-csoportba tartozó betegek között az INR-értékek a terápiás tartományba estek (2,0 - 3,0) az idő átlagosan 55%-ában (medián 58%, kvartilisek közötti távolság 43-71). A rivaroxabán hatása nem különbözött a centrumok TTR szintjétől függően (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0-3,0) az egyforma méretű kvartilisekben (interakciós P = 0,74). A centrumok szerinti legmagasabb kvartilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,74 volt (95%-os CI, 0,49-1,12). A fő biztonságossági végponttal (súlyos és nem súlyos, klinikailag jelentős vérzéses események) kapcsolatos előfordulási arányok mindkét kezelési csoportban hasonlóak voltak (lásd 5. táblázat). A fő biztonságossági végponttal (súlyos és nem súlyos, klinikailag jelentős vérzéses események) kapcsolatos előfordulási arányok mindkét kezelési csoportban hasonlóak voltak (lásd 5. táblázat). 4. táblázat: A III. fázisú ROCKET AF vizsgálat hatásossági eredményei Vizsgálati populáció ITT szerinti hatásosság elemzés nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél Terápiás dózis Rivaroxabán naponta egyszer 20 mg (naponta egyszer 15 mg közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél) Eseményhányados (100 betegév) Warfarin 2,5-ös INR-értékre titrálva (terápiás tartomány: 2,0-3,0) Eseményhányados (100 betegév) Relatív hazárd (95%-os CI) p-érték, szuperioritás teszt Stroke és nem központi idegrendszeri szisztémás embolisatio 269 (2,12) 306 (2,42) 0,88 (0,74-1,03) 0,117 Stroke, nem központi idegrendszeri szisztémás embolisatio és vascularis eredetű halál 572 (4,51) 609 (4,81) 0,94 (0,84-1,05) 0,265 Stroke, nem központi idegrendszeri szisztémás embolisatio, vascularis eredetű halál és myocardialis infarctus 659 (5,24) 709 (5,65) 0,93 (0,83-1,03) 0,158 Stroke 253 (1,99) 281 (2,22) 0,90 (0,76-1,07) 0,221 Nem központi idegrendszeri szisztémás embolisatio 20 (0,16) 27 (0,21) 0,74 (0,42-1,32) 0,308 Myocardialis infarctus 130 (1,02) 142 (1,11) 0,91 (0,72-1,16) 0,464 5. táblázat: A III. fázisú ROCKET AF vizsgálat biztonságossági eredményei Vizsgálati populáció Nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeka) Terápiás dózis Rivaroxabán naponta egyszer 20 mg (naponta egyszer 15 mg közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél) Eseményhányados (100 betegév) Warfarin 2,5-ös INR-értékre titrálva (terápiás tartomány: 2,0-3,0) Eseményhányados (100 betegév) Relatív hazárd (95%-os CI) p-érték, Súlyos és nem súlyos, klinikailag jelentős vérzéses események 1,475 (14,91) 1,449 (14,52) 1,03 (0,96-1,11)< | 
