Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta) Kapszula alakú, középkék filmtabletta, 19 mm (hossz) × 10 mm (szélesség) × 7 mm (vastagság) mérettel, egyik oldalán "85/500" mélynyomással, a másik oldala sima. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 85 mg szumatriptánnak megfelelő 119 mg szumatriptán-szukcinátot és 457 mg naproxénnek megfelelő 500 mg naproxén-nátriumot tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag 60 mg nátriumot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása kalcium-hidrogén-foszfát mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium nátrium-hidrogén-karbonát povidon magnézium-sztearát talkum Bevonat hipromellóz titán-dioxid (E171) triacetin indigókármin alumínium lakk (E132) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Nomigrin aurával vagy anélkül jelentkező migrénes rohamok fejfájásos szakaszának akut kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akiknél a szumatriptán-kezelés önmagában nem elegendő. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek A Nomigrin a migrén akut kezelésére javallott, és nem használható profilaxisra. A szumatriptán/naproxén javasolt dózisát nem szabad túllépni. A szumatriptán/naproxén beadása a migrénes fejfájás kialakulásakor a lehető leghamarabb javasolt, de a fejfájásos szakasz bármely részében adva hatásos. A javasolt dózis felnőtteknél egy 85 mg/500 mg-os szumatriptán/naproxén tabletta. Ha a beteg nem reagál az első dózis szumatriptán/naproxén tablettára, nem szabad második dózist bevenni ugyanazon rohamra. Ha a beteg reagált az első dózisra, de a tünetek ismét megjelennek, beadható egy második adag, feltéve hogy a két adag között eltelt legalább két óra. Egy 24 órás időszakon belül a javasolt maximális dózis 2 tabletta, legalább 2 óra különbséggel bevéve. Nem igazolták a biztonságosságot az átlagosan több, mint 5 migrénes fejfájás kezelésében egy 30 napos időszak alatt. Gyermekek és serdülők A szumatriptán/naproxén hatásosságát és biztonságosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Idősek (65 éves kor felett) Nem vizsgálták a szumatriptán/naproxén alkalmazását időseknél, és használata ebben a betegpopulációban nem javasolt. Az idős betegeknél várhatóan nagyobb eséllyel van jelen az életkorral összefüggően csökkent máj- és vesefunkció. Májkárosodás Nem vizsgálták a májkárosodásnak a szumatriptán/naproxén farmakokinetikájára gyakorolt hatását. A szumatriptán/naproxén ellenjavallt mérsékelt és súlyos májkárosodással élő (Child-Pugh B és C stádiumú) betegeknél (lásd 4.3 pont). A szumatriptán/naproxén nem javasolt enyhe májkárosodással élő (Child-Pugh A stádiumú) betegeknél. Ha az enyhe májkárosodással élő betegeknek szükségük van a szumatriptán/naproxén alkalmazására, akkor csak egyetlen dózist vehetnek be 24 órán belül, és a beteget monitorozni kell a kezelés alatt. Vesekárosodás Nem vizsgálták a vesekárosodásnak a szumatriptán/naproxén farmakokinetikájára gyakorolt hatását. A szumatriptán/naproxén használata ellenjavallat olyan betegeknél, akiknek a GFR-értéke 30 ml/perc/1,73 m2 alatt van (lásd 4.3 pont). Az enyhe vagy mérsékelt vesekárosodással élő betegek csak egyetlen dózist vehetnek be 24 órán belül, és a vesefunkciót monitorozni kell a kezelés alatt. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Nomigrin tablettát egészben, vízzel kell lenyelni. Nem szabad a tablettát kettétörni, összetörni vagy elrágni, mivel ez befolyásolhatja a gyógyszerfelszívódás optimalizált sebességét. A Nomigrin tablettát étellel vagy a nélkül is be lehet venni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok • A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A szumatriptán/naproxén ellenjavallt az alábbi betegeknél • a kórtörténetben myocardialis infarctussal vagy ischaemiás szívbetegséggel, coronaria vasospasmussal (Prinzmetal-angina), perifériás érbetegséggel vagy az ischaemiás szívbetegségnek megfelelő tünetekkel és jelekkel rendelkező betegek. • a kórtörténetben cerebrovascularis történéssel (CVA) vagy tranziens ischaemiás attakkal (TIA) rendelkező betegek. • akik korábban túlérzékenységi reakciókat mutattak (például orrpolipok, asthma, rhinitis, angiooedema vagy urticaria) az ibuprofénnel, acetilszalicilsavval vagy más nem-szteroid gyulladáscsökkentő/fájdalomcsillapító gyógyszerekkel (NSAID-okkal) szemben. Ezen reakciók potenciálisan halálosak is lehetnek. Az ilyen betegeknél súlyos anaphylaxiás jellegű reakciókat jelentettek a naproxénnel szemben. • a kórtörténetben felső gastointestinalis vérzéssel vagy perforációval rendelkező betegek, ami korábbi NSAID-kezeléssel függött össze. • aktív akut pepticus fekéllyel vagy gastrointestinalis vérzéssel vagy visszatérő epizódokkal rendelkező betegek (kettő vagy több elkülönülő, bizonyított fekélyes vagy vérzéses epizód). • mérsékelt vagy súlyos hypertoniával, illetve enyhe, nem kontrollált hypertoniával rendelkező betegek. • súlyos szívelégtelenséggel élő betegek. • súlyos vesekárosodással (glomerulusfiltrációs ráta [GFR] < 30 ml/perc/1,73 m2), illetve romló vesebetegséggel élő betegek. • mérsékelt vagy súlyos májkárosodással vagy aktív májbetegséggel rendelkező betegek. Tilos a szumatriptán/naproxén alkalmazása • ergotaminnal vagy ergotamin-származékokkal (beleértve a metiszergidet), valamint bármely triptán/5-hidroxi-triptamin-1- (5-HT1-) receptor-agonistával együttesen. • reverzibilis (például moklobemid) vagy irreverzibilis (például szelegilin) monoamin-oxidáz-gátlókkal (MAOI-k) együttesen (lásd 4.5 pont). • a MAOI-kezelés abbahagyását követő 2 héten belül (lásd 4.5 pont). • a terhesség utolsó trimeszterében (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A szumatriptán/naproxén csak migrén egyértelmű diagnózisa esetén alkalmazható. A szumatriptán/naproxén nem javallott hemiplegiás, basilaris vagy ophthalmoplegiás migrén kezelésére. A szumatriptán/naproxén-kezelés előtt gondosan ki kell zárni a lehetséges súlyos kimenetelű neurológiai állapotokat (például CVA, TIA), ha a beteg atipikus tüneteket mutat, illetve ha a szumatriptán használatához nem kapott megfelelő diagnózist. A nemkívánatos hatások minimalizálhatók a tünetek kontrollálásához szükséges legkisebb hatásos dózis legrövidebb ideig történő alkalmazásával (lásd 4.2 pont, valamint alább a gastrointestinalis és cardiovascularis kockázatokat). A hosszú távon NSAID-okkal kezelt betegeknek rendszeres orvosi felülvizsgálaton kell átesniük a nemkívánatos események monitorozása érdekében. A Nemzetközi Fejfájás Társaság (International Headache Society, IHS) szerint az akut vagy tünetes migrén elleni gyógyszerek rendszeres, egy hónapon belül több mint 9 napi szedése, illetve 3 hónapon túl történő szedése túlzott gyógyszerhasználat okozta fejfájásra (medication overuse headache, MOH) hajlamosíthat. Ez rendszerint megszűnik a túl gyakori alkalmazás leállítását követően, de nem minden esetben. Cardiovascularis és cerebrovascularis hatások Szumatriptán A szumatriptán, a Nomigrin egyik komponense, coronaria vasospasmust okozhat. A szumatriptán/naproxén ellenjavallt nem kontrollált hypertonia, ischaemiás coronariabetegség, szívritmuszavar megléte esetén, valamint ha azok a kórtörténetben szereplő myocardialis infarctussal társulnak. (lásd 4.3 pont). A szumatriptán/naproxén nem javasolt olyan betegeknél, akik családi kórtörténetében koszorúér-betegség szerepel vagy a kockázati tényezők ezt jelzik elő. A szumatriptán összefüggésbe hozható átmeneti tünetekkel, többek között mellkasi fájdalommal és szorító érzéssel, ami intenzív lehet és érintheti a torkot (lásd 4.8 pont). Amikor ezen tüneteket az ischaemiás szívbetegség jelének gondolják, nem szabad további szumatriptán-dózisokat adni, és a beteget megfelelően ki kell vizsgálni. A szumatriptán nem adható olyan betegeknek, akiknél fennállnak az ischaemiás szívbetegség kockázati tényezői, beleértve az olyan erős dohányosokat és nikotinpótló kezelést kapó személyeket is, akiknél korábban nem végeztek cardiovascularis állapotértékelést (lásd 4.3 pont). Különleges figyelmet igényelnek a postmenopausában lévő nők és a 40 év feletti férfiak, akik rendelkeznek ezen kockázati tényezőkkel. Ezen állapotfelmérések azonban nem feltétlenül képesek minden szívbeteg azonosítására, és nagyon ritka esetben súlyos cardialis események jelentkeztek cardiovascularis alapbetegséggel nem rendelkező betegeknél. A szumatriptánt óvatosan kell adni enyhe, kontrollált hypertoniával rendelkező betegeknek, mivel a vérnyomás átmeneti megemelkedését és a perifériás vascularis rezisztencia megnövekedését figyelték meg a betegek kis hányadánál (lásd 4.3 pont). Naproxén A naproxén-nátrium, a Nomigrin egyik komponense egy nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer (NSAID). Egyes NSAID-ok használatát összefüggésbe hozták cardiovascularis nemkívánatos események (mint például myocardialis infarctus, stroke vagy thromboemboliás események) előfordulásával, amelyek halálosak is lehetnek. A kockázat a használat időtartamával fokozódhat. A cardiovascularis betegséggel vagy cardiovascularis betegség kockázati tényezőivel élő betegek fokozott kockázatnak lehetnek kitéve. NSAID-ok használata - mint amilyen a naproxén-nátrium, a Nomigrin egyik komponense is - dózisfüggő nátriumretenciót idézhet elő egy renalis mechanizmus által, ami vérnyomás-emelkedést és/vagy a pangásos szívelégtelenség fellángolását okozhatja. A klinikai vizsgálatokból származó információk és epidemiológiai adatok arra utalnak, hogy egyes NSAID-ok használata (különösen nagy dózisban és hosszú távon alkalmazva) összefüggésbe hozható az artériás thrombosis kialakulásának kissé megnövekedett kockázatával (például myocardialis infarctus vagy stroke). Epidemiológiai vizsgálatok arra utalnak, hogy az alacsony dózisban alkalmazott naproxén (napi 1000 mg) alacsonyabb kockázattal jár; egyes kockázatok azonban nem zárhatók ki. Nem kontrollált hypertoniával, pangásos szívelégtelenséggel, igazolt ischaemiás szívbetegséggel, perifériás artériás betegséggel és/vagy cerebrovascularis betegséggel élő betegeket csak gondos mérlegelés után szabad naproxénnel kezelni. Ugyanilyen mérlegelés szükséges a hosszú távú kezelés megkezdése előtt a cardiovascularis betegség kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél (például hypertensio, hyperlipidaemia, diabetes mellitus és dohányzás). Ha a cardiovascularis felmérés során a beteg kórtörténete vagy elektrocardiographiás vizsgálata coronaria vasospasmusra vagy myocardialis ischaemiára utaló vagy azoknak megfelelő eredményt ad, nem szabad szumatriptán/naproxén-kezelést alkalmazni (lásd 4.3 pont). Gastrointestinalis vérzés, fekély és perforáció Naproxén Gastrointestinalis vérzést, fekélyt és perforációt jelentettek, akár halálos kimenetellel, az összes NSAID esetében a kezelés bármely időszakában, figyelmeztető tünetekkel vagy azok nélkül, illetve korábbi súlyos gastrointestinalis mellékhatásokkal vagy azok nélkül. A gastrointestinalis vérzés, fekély és perforáció kockázata nagyobb a nagyobb dózisok esetén, korábbi fekélyek előfordulásakor, különösen ha vérzéses és perforációs szövődmények is voltak (lásd 4.3 pont), valamint az idős betegeknél. Ezen betegek kezelését a lehető legalacsonyabb dózissal kell megkezdeni. Meg kell fontolni a védő hatású készítménnyel (például mizoprosztollal vagy protonpumpa-gátlókkal) való kombinációs kezelést ezeknél a betegeknél, valamint azoknál is, akiknek együttesen, alacsony dózisban acetilszalicilsavat vagy más, a gastrointestinalis kockázatot várhatóan fokozó gyógyszert szükséges szedni (lásd 4.5 pont). A korábbiakban gastrointestinalis toxicitási problémákat tapasztaló betegeknek, különösen az időseknek jelenteniük kell a szokatlan abdominalis tüneteket (különösen a vérzést), főleg a kezelés elején. Óvatosság szükséges azon betegeknél, akik együttesen olyan gyógyszereket kapnak, amelyek fokozzák a fekélyesedés vagy vérzés kockázatát, mint például az oralis kortikoszteroidok, az antikoagulánsok, mint a warfarin, a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók, valamint a thrombocyta-aggregációt befolyásoló készítmények, mint az acetilszalicilsav (lásd 4.5 pont). Ha gastrointestinalis fekély vagy vérzés alakul ki egy naproxént kapó betegnél, a kezelést le kell állítani (lásd 4.3 pont). A NSAID-okat óvatosan kell alkalmazni korábban meglévő gastrointestinalis betegségekkel rendelkező betegeknél (colitis ulcerosa, Crohn-betegség), mivel ezek a betegségek rosszabbodhatnak (lásd 4.8 pont). Szerotonin-szindróma Szumatriptán A forgalomba hozatal után beszámoltak arról, hogy ritkán szerotonin-szindróma (beleértve a mentális állapot megváltozását, vegetatív instabilitást és neuromuscularis rendellenességet) fordult elő olyan betegeknél, akik szelektív szerotoninvisszavétel-gátlót (SSRI-t) és szumatriptánt kaptak. Szerotonin-szindrómát jelentettek triptánok és szerotonin-noradrenalinvisszavétel-gátlók (SNR-I-k) egyidejű alkalmazása során. Ha a szumatriptán és az SSRI/SNRI egyidejű alkalmazása klinikailag indokolt, a beteg gondos megfigyelése szükséges (lásd 4.5 pont). Bőrreakciók Naproxén Nagyon ritkán súlyos bőrreakciókat, néha halálos kimenetellel (köztük exfoliativ dermatitist, Stevens-Johnson-szindrómát és toxikus epidermalis nekrolízist) jelentettek a NSAID-ok alkalmazásával összefüggésben (lásd 4.8 pont). A betegeknél ezeknek a reakcióknak vélhetően a kezelés elején van a legnagyobb kockázata: az esetek túlnyomó többségében a reakció megjelenése a kezelés első hónapjára esett. A naproxén-kezelést a bőrkiütés, nyálkahártya-léziók és a túlérzékenység egyéb jeleinek első megjelenésekor le kell állítani. Haematológiai reakciók Naproxén A naproxén csökkenti a thrombocyta-aggregációt és megnyújtja a vérzési időt. Az alvadási zavarokkal rendelkező, illetve a véralvadást befolyásoló gyógyszereket kapó betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani, ha naproxént tartalmazó készítményeket kapnak (lásd 4.5 pont). Görcsrohamok Szumatriptán A szumatriptánt óvatosan kell adni azoknak a betegeknek, akiknek az anamnézisében görcsrohamok vagy a görcsküszöböt csökkentő egyéb kockázati tényezők szerepelnek, mivel görcsrohamok kialakulását észlelték a szumatriptán adásával kapcsolatosan (lásd 4.8 pont). Túlérzékenységi reakciók Szumatriptán Szulfonamidokkal szembeni ismert túlérzékenység esetén a szumatriptán alkalmazása kapcsán allergiás reakció alakulhat ki. A reakció erőssége a bőr túlérzékenységétől az anaphylaxiáig terjedhet. A keresztallergiára vonatkozó bizonyíték korlátozott, mindenesetre a szumatriptánt ezeknek a betegeknek elővigyázatosan kell adni. Naproxén Túlérzékenységi reakciók alakulhatnak ki az arra érzékeny személyeknél. Anaphylaxiás (anaphylactoid) reakciók alakulhatnak ki mind az acetilszalicilsavval, más NSAID-okkal vagy naproxént tartalmazó készítményekkel korábban kezelt és nem kezelt, illetve az ezekkel szemben korábban túlérzékenységet mutató és nem mutató betegeknél is. Olyanoknál is előfordulhat, akik kórtörténetében angiooedema, bronchospasticus reakciók (például asthma), rhinitis vagy orrpolipok szerepelnek. Az anaphylactoid reakciók, mint az anaphylaxia, halálos kimenetelűek lehetnek. Vesét érintő hatások Naproxén A gyulladáscsökkentő fájdalomcsillapító (azaz NSAID) alkalmazása során bekövetkező folyadékhiány fokozza az akut veseelégtelenség kockázatát, így a naproxén-kezelés megkezdése előtt rendezni kell a beteg esetlegesen dehidrált állapotát. A naproxén-kezelést óvatosan kell megkezdeni, ha korábban jelentős kiszáradás fordult elő a betegeknél. Mint minden gyulladáscsökkentő fájdalomcsillapító, a naproxén hosszú távú alkalmazása is okozott vesepapilla-nekrózist és egyéb patológiás veseelváltozásokat. A NSAID adása dózisfüggő módon csökkentheti a prosztaglandin-képződést és kiválthatja a veseelégtelenséget. Az ilyen reakciók fokozott kockázatának kitett betegekre a következők lehetnek jellemzők: károsodott vesefunkció, szívkárosodás, májműködési zavar, idős kor, valamint diuretikumok, angiotenzinkonvertáló enzim inhibitorok, angiotenzin II-receptor-antagonisták szedése. Ezen betegeknél a vesefunkciót is monitorozni kell (lásd 4.3 pont). A naproxénnel összefüggésben jelentettek károsodott vesefunkciót, veseelégtelenséget, akut interstitialis nephritist, haematuriát, proteinuriát, vesepapilla-necrosist és esetenként nephroticus szindrómát. Légzőrendszeri zavarok Naproxén Óvatosság szükséges, ha a beteg bronchialis asthmától vagy allergiás betegségektől szenved vagy szenvedett korábban, mivel a NSAID-okkal kapcsolatban a bronchospasmus kifejezetté válását jelentették az ilyen betegeknél. Idősek Naproxén Idős és/vagy legyengült betegeknél fokozott gyakorisággal jelentkeznek a NSAID-ok mellékhatásai, különösen a gastrointestinalis vérzés és perforáció, amelyek halálosak is lehetnek (lásd 4.2 pont). Nem javasolt ezen betegeknél a NSAID-ok hosszan tartó alkalmazása. Amikor hosszú távú alkalmazás szükséges, a betegeket rendszeresen ki kell vizsgálni. Alkalmazás károsodott máj- vagy vesefunkciójú betegeknél Naproxén Óvatosság szükséges májkárosodással élő betegeknél, és az alkalmazás ellenjavallt mérsékelt vagy súlyos májkárosodással vagy aktív májbetegséggel rendelkező betegeknél (lásd 4.3 pont). Mint minden NSAID esetén, bekövetkezhet a májfunkciós értékek közül egynek vagy többnek az emelkedése. A kóros májértékek inkább lehetnek túlérzékenység eredményei, mint közvetlen toxicitásé. Súlyos májreakciókat, beleértve sárgaságot és hepatitist (a hepatitis egyes esetekben halálos volt) jelentettek ezzel a gyógyszerrel kapcsolatban, mint minden más NSAID-dal kapcsolatban is. Jelentettek keresztreaktivitást. Veseelégtelenséggel élő betegeknél a naproxén rendkívüli óvatossággal alkalmazandó, különösen ha hosszú távú kezelésre van szükség. Gondoskodni kell továbbá a megfelelő diuresisről is. Csökkent veseperfúzió esetén javasolt a vesefunkció monitorozása a naproxén-kezelés előtt és alatt. A súlyos veseelégtelenség és a rosszabbodó vesebetegség kontraindikációt jelent (lásd 4.3 pont). Szumatriptán A szumatriptánt óvatosan kell adni olyan betegeknek, akiknek a betegsége jelentősen befolyásolhatja a gyógyszerek abszorpcióját, anyagcseréjét vagy kiválasztását, például károsodott májfunkció (Child-Pugh A vagy B stádium; lásd 4.2 és 5.2 pont) vagy vesefunkció esetén. Kombináció más NSAID-okkal Naproxén A naproxén-tartalmú készítmények és egyéb NSAID-ok, beleértve a ciklooxigenáz-2 szelektív inhibitorainak együttes alkalmazása nem javasolt a súlyos, NSAID-okkal összefüggő nemkívánatos események kumulatív kockázata miatt. Szemet érintő hatások Naproxén Ritkán szemproblémákat (lásd 4.8 pont) jelentettek olyan betegeknél, akik NSAID-okat alkalmaztak, amely gyógyszercsoporthoz a naproxén is tartozik, noha ok-okozati összefüggést nem sikerült igazolni. Azon betegeket, akiknél látászavarok jelentkeznek a naproxén-kezelés alatt, ki kell vizsgálnia egy szemészorvosnak. Egyéb figyelmeztetések Szumatriptán A nemkívánatos hatások gyakrabban fordulhatnak elő triptánok és közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmények egyidejű alkalmazása esetén. Naproxén A naproxén lázcsillapító és gyulladáscsökkentő hatása csökkentheti a lázat és a gyulladást, ezzel csökkentheti ezek diagnosztikai jelekként való használhatóságát. A fejfájás kezelésére adott bármilyen típusú fájdalomcsillapító hosszabb idejű alkalmazása a fejfájás erősödését okozhatja. Ilyen esetben vagy ennek gyanúja esetén orvoshoz kell fordulni és a kezelést fel kell függeszteni. A túlzott gyógyszerhasználat okozta fejfájás (MOH) diagnózisa gyanítható, ha a fájdalomcsillapítók rendszeres alkalmazása ellenére (vagy éppen ezek következtében) a beteg gyakran vagy naponta számol be fejfájásról. Szisztémás lupus erythematosusszal (SLE) és kevert kötőszöveti betegségekkel élő betegeknél fokozott lehet az asepticus meningitis kockázata (lásd 4.8 pont). Néhány betegnél enyhe perifériás oedemát jelentettek. Nem figyeltek meg nátriumretenciót az anyagcsere-vizsgálatokban, de nem zárható ki, hogy egyes (feltételezhetően) kóros szívfunkcióval rendelkező betegeknél fokozottan jelentkezhetnek ezen mellékhatás tünetei. Ha a bőr érzékennyé válik, ha hólyagok vagy más, pseudoporphyriára utaló tünetek jelentkeznek, a kezelést le kell állítani és a beteget szorosan monitorozni kell. Kivételes esetekben a varicella súlyos fertőzéses szövődményeket okozhat a bőrben és a lágyszövetekben. Máig nem zárható ki a NSAID-ok hozzájárulása ezen fertőzések felerősítésében. Ennek következtében varicella esetén javasolt elkerülni a naproxén alkalmazását. Idősek Óvatosság javasolt, ha idős betegek nagy dózisban naproxént kapnak, mivel vannak arra utaló jelek, hogy megemelkedik a fehérjékhez nem kötött naproxén szintje ezen betegeknél. Idős betegeknél gyakrabban jelentkeznek a NSAID-ok mellékhatásai, különösen a gastrointestinalis vérzés és perforáció, amelyek halálosak is lehetnek (lásd 4.2 pont). A segédanyagokkal kapcsolatos információk Ez a gyógyszer 60 mg nátriumot tartalmaz tablettánként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 3%-ának felnőtteknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem végeztek vizsgálatokat a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásokra vonatkozóan. A Nomigrin álmosságot és szédülést okozhat, ami befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Tünetek A naproxén-túladagolással kapcsolatos tünetek A túladagolás tünetei az alábbiak lehetnek: hányinger, hányás, gyomortáji fájdalom, álmosság, szédülés, dezorientáció, hasmenés, gyomorvérzés, görcsrohamok (ritkán), a májfunkció átmeneti változása, hypothrombinaemia, veseelégtelenség, apnoea és metabolikus acidosis. A szumatriptán-túladagolással kapcsolatos tünetek A 400 mg feletti oralis és 16 mg feletti subcutan dózisok esetén nem figyeltek meg az alkalmazási előírás 4.8 pontjában felsoroltakon kívül egyéb mellékhatásokat. Kezelés A naproxén-túladagolással kapcsolatos kezelés A betegeket szükség esetén tünetileg kell kezelni. A felszívódás megelőzésére és az enterohepatikus keringés megszakítására egy órán belül aktív szenet kell adni a betegnek. A haemodialysis nem csökkenti a naproxén plazmakoncentrációját, mivel nagy hányada fehérjéhez kötődik. Azonban a haemodialysis mégis megfelelő lehet a veseelégtelenségben szenvedő, naproxént kapó betegeknek. A haemodialysis felgyorsíthatja a naproxén fő metabolitjának, a 6-O-demetil-naproxénnek az eliminációját. Meg kell fontolni H2-blokkoló vagy protonpumpagátló adását a gastrointestinalis szövődmények megelőzése érdekében. Gondoskodni kell a megfelelő vizeletkiválasztásról. Szorosan monitorozni kell a vese- és májfunkciót. Egyéb intézkedések is indokoltak lehetnek a beteg klinikai állapota alapján. A szumatriptán-túladagolással kapcsolatos kezelés Ha túladagolás fordul elő, a beteget legalább 10 órán át meg kell figyelni, és az előírt standard támogató kezelést kell alkalmazni. A haemodialysisnek vagy a peritonealis dialysisnek a plazma szumatriptán-koncentrációjára kifejtett hatása ismeretlen. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek a Nomigrin és egyéb gyógyszerek között. A Nomigrin-nél tapasztalható interakciók az egyes összetevők interakcióinak megfelelően várhatók. Ergotamin és triptán/5-HT1-receptor-agonisták Szumatriptán Az ergot-tartalmú gyógyszerekkel kapcsolatosan jelentették, hogy elnyújtott vasospasmust okoznak. Mivel ezen hatások additivitásának megvan az elméleti alapja, az ergot-tartalmú vagy ergot típusú gyógyszerek (mint a dihidroergotamin vagy metiszergid) ellenjavallottak a szumatriptán/naproxén bevételét követő 24 órán belül (lásd 4.3 pont). A szumatriptán/naproxén és egyéb 5-HT1-agonista szerek együttes alkalmazását nem értékelték migrénes betegeknél. A coronaria-vazospazmus fokozott kockázata elméletileg lehetséges 5-HT1-agonisták együttadása esetén, ezért ezen gyógyszerek alkalmazása 24 órán belül egymáshoz képest ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Monoamin-oxidáz-gátlók Szumatriptán Korlátozott számú betegnél végzett vizsgálatokban a MAO-gátlók csökkentették a szumatriptán-szukcinát clearance-ét, jelentősen emelve a szisztémás expozíciót. Ezért a szumatriptán/naproxén-kezelés ellenjavallt a MAOI-kat kapó betegeknél és a MAOI-kezelés abbahagyását követő 2 héten belül (lásd 4.3 pont). Szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók Szumatriptán A forgalomba hozatal után beszámoltak arról, hogy ritkán szerotonin-szindróma a mentális állapot megváltozása, vegetatív instabilitás és neuromuscularis rendellenesség) fordult elő olyan betegeknél, akik SSRI-t és szumatriptánt kaptak. Szerotonin-szindrómát jelentettek triptánok és SNRI-k egyidejű alkalmazását követően is (lásd 4.4 pont). Naproxén Fennáll a gastrointestinalis vérzés fokozott kockázata (lásd 4.4 pont), ha SSRI-ket kombinálnak NSAID-okkal. Antikoagulánsok Naproxén Kizárólag közvetlen orvosi felügyelet mellett tartják biztonságosnak a NSAID-ok és antikoagulánsok, például warfarin vagy heparin együttes alkalmazását, mivel a NSAID-ok fokozhatják az antikoagulánsok hatását (lásd 4.4 pont). Metotrexát Naproxén Óvatosság javasolt, amikor együttesen metotrexátot is adnak, mivel fennáll a toxikus hatásának fokozódása. Ennek oka, hogy a naproxén, más NSAID-okhoz hasonlóan ismerten csökkenti a metotrexát tubularis szekrécióját állatmodellben. Szívglikozidok Naproxén A NSAID-ok növelhetik a szívglikozidok plazmaszintjét, amikor együttesen adják szívglikozidokkal, például digoxinnal. Fokozott monitorozás és a szívglikozidok dózismódosítása lehet szükséges egyidejű NSAID-kezelés alatt és után. Lítium Szumatriptán A szumatriptán és a lítium együttes alkalmazása fokozhatja a szerotonin-szindróma kockázatát. Naproxén A plazma lítiumszintjének monitorozása javasolt a NSAID alkalmazásának leállításakor vagy megkezdésekor, mivel emelkedett lítiumkoncentráció jelentkezhet. Ciklosporin Naproxén Mint minden NSAID-nál, a ciklosporin együttes adásakor óvatosság javasolt a nephrotoxicitas fokozott kockázata miatt. Takrolimusz Naproxén Fennáll a nephrotoxicitas lehetséges kockázata, amikor a NSAID-okat takrolimusszal együtt adják. Acetilszalicilsav Naproxén Klinikai farmakológiai adatok szerint amikor a naproxént több mint egy napig folyamatosan, együttesen alkalmazzák, akkor az gátolja az alacsony dózisú acetilszalicilsav vérlemezke-aktivitásra gyakorolt hatását, és ez a gátlás a naproxén-kezelés leállítását követően több napig is fennmaradhat. Ezen interakció klinikai relevanciája nem ismert. Thrombocytaaggregáció-gátló szerek Naproxén Fennáll a gastrointestinalis vérzés fokozott kockázata (lásd 4.4 pont), ha thrombocytaaggregáció-gátlókat kombinálnak NSAID-okkal. Kísérletes vizsgálatok eredményei szerint a klopidogrel fokozza a naproxén-indukált gastrointestinalis vérvesztést. Ez várhatóan érvényes minden NSAID-ra. Nem szabad együtt alkalmazni a NSAID-okat és a tiklopidint a vérlemezke-funkció további gátlása miatt. Laboratóriumi vizsgálatok Nem vizsgálták, hogy a szumatriptán/naproxén képes-e befolyásolni a gyakori klinikai laboratóriumi vizsgálati eredményeket. Szumatriptán Nem ismert, hogy a szumatriptán-szukcinát befolyásolja-e a gyakori klinikai laboratóriumi vizsgálati eredményeket. Naproxén A mellékvese-funkciós teszt elvégzése előtt javasolt a naproxén-kezelés ideiglenes leállítása 48 órára, mivel a naproxén mesterségesen befolyásolhatja a 17-ketogén szteroidok kimutatására szolgáló egyes tesztek eredményét. Hasonlóképpen a naproxén is befolyásolhatja egyes vizelet 5-hidroxi-indolecetsav tesztek eredményét. A naproxén csökkentheti a thrombocyta-aggregációt és megnyújthatja a vérzési időt. Ezt a hatást észben kell tartani a vérzési idők meghatározásakor. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Mivel a Nomigrin szumatriptán-szukcinátot és naproxén-nátriumot is tartalmaz, az egyes komponenseknél jelentett mellékhatás-mintázathoz hasonló jelentkezhet a kombinációs készítménynél is. Súlyos cardialis események, köztük egyes esetben halálos események jelentkeztek az 5-HT1-agonisták, például szumatriptán esetében. Ezek az események nagyon ritkák, és többségében coronariabetegséget (CAD) előrejelző kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél jelentették ezeket. A bejelentett események közé tartozott a coronaria-vasospasmus, tranziens myocardialis ischaemia, myocardialis infarctus, kamrai tachycardia és pitvarfibrilláció (lásd 4.3 és 4.4 pont). A NSAID-okkal, például naproxénnel kapcsolatos leggyakoribb mellékhatások gastrointestinalis mellékhatások, közülük legsúlyosabb a vérzéssel vagy anélkül jelentkező pepticus fekély. Különösen az idősek körében fordultak elő halálesetek. A szumatriptán/naproxén klinikai vizsgálataiban leggyakrabban (? 2% incidenciával) jelentett mellékhatások a szédülés, somnolentia, paraesthesia, hányinger, szájszárazság, dyspepsia és mellkasi diszkomfort voltak. Nem azonosítottak új biztonságossági eseményt a szumatriptán/naproxén alkalmazásakor az egyes anyagok igazolt biztonságossági profiljával összehasonlítva. A mellékhatások táblázatos felsorolása A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szumatriptán Szervrendszer Gyakori Nagyon ritka Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenységi reakciók a bőr túlérzékenységtől (például urticaria) az anaphylaxiáig Pszichiátriai kórképek szorongás Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés, bizsergő érzés, álmosság, érzékelési zavarok, beleértve paraesthesia és hypoaesthesia görcsrohamok*, tremor, dystonia, nystagmus, scotoma. Szembetegségek és szemészeti tünetek hunyorgás, diplopia, látáscsökkenés, látásvesztés, beleértve a tartós károsodást is** Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek bradycardia, tachycardia, palpitatio, szívritmuszavarok, átmeneti ischaemiás EKG-változások, koszorúér vasospasmus, angina, myocardialis infarctus (lásd 4.3 és 4.4 pont) Érbetegségek és tünetek kezelés után közvetlenül a vérnyomás átmeneti emelkedése, kipirulás hypotensio, Raynaud-szindróma. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek dyspnoea Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger és hányás*** ischaemiás colitis, hasmenés, dysphagia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei fokozott verejtékezés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei nehézségérzés (rendszerint átmeneti, lehet intenzív és érintheti a test bármely részét, a mellkast és a torkot is beleértve), myalgia nyakmerevség, ízületi fájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fájdalom, melegség- vagy hidegérzés, nyomás vagy szorítás (rendszerint átmenetiek, lehetnek intenzívek és a test bármely részén előfordulnak, a mellkast és a torkot is beleértve); gyengeségérzés, kimerültség (mindkettő rendszerint enyhe vagy mérsékelt intenzitású és átmeneti) traumás fájdalom, gyulladásos fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei A májfunkciós vizsgálatok kismértékű eltérései előfordultak esetenként. *Néhány esetben olyan betegeknél észlelték, akik kórtörténetében szerepeltek rohamok, vagy akik állapotuk miatt erre egyébként is hajlamosak voltak. Ugyanakkor olyan betegekről is beszámoltak, ahol ilyen hajlamosító tényezők nem álltak fenn. **Látászavarok előfordulhatnak magától a migrénrohamtól is. ***Néhány betegnél jelentkezett, de nem világos, hogy ez a szumatriptánnal vagy az alapbetegséggel függött össze. Naproxén Szerv-rendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Vérképző-szervi és nyirok-rendszeri betegségek és tünetek eosinophilia, thrombocyto-penia, leukopenia, pancytopenia, haemolyticus anaemia, aplasticus anaemia, agranulo-cytosis Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenységi reakciók, anaphylaxiás reakciók, angioneuroticus oedema Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hyperkalae-mia, folyadék-visszatartás Pszichiátriai kórképek hangulat-változások, depresszió, csökkent koncentráci-ós képesség, kognitív zavar, insomnia, alvászavar Idegrend-szeri betegségek és tünetek fejfájás, szédülés, megszédülés görcs-rohamok asepticus meningitis, Parkinson-kór rosszabbodása Szembe-tegségek és szemészeti tünetek látászavarok A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei tinnitus, hallás-zavarok hallásvesztés Szívbeteg-ségek és a szívvel kapcsola-tos tünetek* szívelégte-lenség rosszabbo-dása (oedema, dyspnoe) palpitatio Érbetegsé-gek és tünetek* vasculitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediasti-nalis betegségek és tünetek pulmonalis oedema, asthma rosszabbo-dása eosinophil pneumonitis Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek** gyomortáji fájdalom, gyomorégés, hányinger, székrekedés stomatitis, hasmenés, hányás, dyspepsia gastrointestinalis fekélyek, vérzések és/vagy perforációk, haemateme-sis, melaena, colitis ulcerosa és Crohn-betegség fellángolása sialadenitis, pancreatitis Máj- és epebeteg-ségek, illetve tünetek emelkedett májenzim-szintek, sárgaság toxikus hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei pruritus, bőrkiütés, urticaria, fokozott verejtékezés, purpura, ecchymosis hajhullás, fényérzékenység, pseudo-porphyria lichen planus fellángolása, erythema nodosum fellángolása, disszeminált lupus erythematosus (SLE) fellángolása, toxikus epidermalis necrolysis, erythema multiforme, Stevens-Johnson-szindróma A csont- és izomrend-szer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei myalgia, izom-gyengeség Vese- és húgyúti betegségek és tünetek haematuria, veseelégtelenség, glomerulo-nephritis, interstitialis nephritis, nephroticus szindróma, papillaris necrosis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsola-tos betegségek és tünetek menstruációs zavarok Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fáradtság szomjúság láz Kiválasztott mellékhatások részletes leírása *Oedema kialakulását, hypertoniát és szívelégtelenséget jelentettek a NSAID-kezeléssel összefüggésben. A klinikai vizsgálatokból származó információk, valamint az epidemiológiai adatok arra utalnak, hogy a naproxén használata, különösen nagy dózisban és hosszú távon alkalmazva összefüggésbe hozható az artériás thrombosis kialakulásának kissé megnövekedett kockázatával (például myocardialis infarctus vagy stroke). **Emésztőrendszer: A leggyakrabban megfigyelt nemkívánatos hatások az emésztőrendszerhez kötődő hatások. Fekélyek, perforációk és gastrointestinalis vérzések jelentkezhetnek. Ezek időnként életveszélyesek lehetnek, különösen az időseknél. Hányingert, hányást, hasmenést, flatulentiát, székrekedést, gyomorégést, abdominalis fájdalmat, melaenát, haematemesist, stomatitis ulcerosát, valamint a colitis vagy Crohn-betegség fellángolását jelentették a naproxén használatát követően. Gastritist ritkábban figyeltek meg. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Analgetikumok, ATC kód: N02CC Hatásmechanizmus A Nomigrin a szumatriptán-szukcinát és a naproxén-nátrium fix dózisú kombinációját tartalmazza, és ezek mindegyike várhatóan hozzájárul a migrén okozta fájdalom enyhítéséhez eltérő farmakológiai hatásmechanizmus révén. Szumatriptán A szumatriptán bizonyítottan az érben lévő 5-hidroxitriptamin 1D1- (5-HT1D-) receptor specifikus és szelektív agonistája, és nincs hatása az egyéb 5-HT- (5-HT2-5-HT7) receptor altípusokra. Az érben lévő 5HT1D-receptorok túlnyomóan az agyi erekben találhatók és vasoconstrictiót okoznak. Állatokban a szumatriptán szelektív érösszehúzódást okoz az arteria carotis ellátási területén, de nem változtatja meg az agyi vérkeringést. Az arteria carotis biztosítja az extra- és intracranialis szövetek, például az agyhártyák vérellátását, a feltételezés szerint ezeknek az ereknek a kitágulása és/vagy oedemája játszik alapvető szerepet a migrén kialakulásában embernél. Ezenkívül állatkísérletek eredményei azt mutatják, hogy a szumatriptán gátolja a nervus trigeminus működését. Mindkét mechanizmus (cranialis vasoconstrictio és a nervus trigeminus gátlása) hozzájárulhat a szumatriptán migrénellenes hatásához embernél. Naproxén A naproxén egy lázcsillapító tulajdonsággal bíró nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer (NSAID), amint ezt a szokásos állatkísérletekkel igazolták is. A naproxén még azoknál az állatoknál is kifejtette gyulladáscsökkentő hatását, melyeknél eltávolították a mellékvesét, ami arra utal, hogy a hatását nem az agyalapi mirigy-mellékvese tengelyen keresztül fejti ki. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A szumatriptán-naproxén kombinációval végzett komparatív interakciós és biohasznosulási klinikai vizsgálatok szerint a Nomigrin-nek nem volt szignifikáns hatása a szumatriptán és naproxén teljes biohasznosulására, összehasonlítva az aktív hatóanyagok önmagukban történő alkalmazásával. Egy keresztezett vizsgálatban 16 alanynál a két komponens farmakokinetikája, amelyeket szumatriptán/naproxén formában kaptak, hasonló volt a migrénes roham alatt és migrénmentes időszakban. Szumatriptán A szumatriptán-szukcinát átlagos csúcskoncentrációja (Cmax), amikor Nomigrin gyógyszerként adják migrénes roham alatt, körülbelül 40 ng/ml. A szumatriptán-szukcinát medián tmax-értéke, amikor Nomigrin gyógyszerként adják, 1,5 óra (tartomány: 0,5-4,0 óra). Nomigrin alkalmazását követően a naproxén nem gyakorolt szignifikáns hatást a szumatriptán farmakokinetikájára. Egészséges önkéntesekben a Cmax 17%-kal magasabb a szumatriptán 85 mg önmagában történő adagolásához képest. A 2 óra eltéréssel bevett két dózis esetén az egyetlen adag Nomigrin-hez képest 1,6-szeres szumatriptán Cmax-növekedés és dózisarányos AUC-növekedés következik be. A szumatriptán biohasznosulása körülbelül 14%, ennek elsődleges oka a preszisztémás ("first-pass") metabolizmus, részben pedig a nem teljes felszívódás. Naproxén Nomigrin adagolását követően a naproxén csúcskoncentráció elérésének ideje késleltetett és a Cmax-érték 25%-kal alacsonyabb, mint naproxén önmagában törénő adagolásakor egészséges önkénteseknek. A naproxén Cmax-értéke, amikor Nomigrin gyógyszerként adják, körülbelül 50 µg/ml, a medián tmax-értéke pedig 6 óra (tartomány: 3-16 óra) migrénes roham ideje alatt, ami az irodalmi adatok szerint körülbelül 3-5,5 órával több, mint az egyetlen naproxén dózis bevétele után kapott érték. Ez valószínűsíthetően annak köszönhető, hogy a szumatriptán késlelteti a gyomor ürülését. A Nomigrin alkalmazása utáni naproxén-expozíció (AUC) a naproxén dózisával arányos. A 2 óra eltéréssel bevett két dózis esetén az egyetlen adag Nomigrin-hez képest 1,5-szeres naproxén Cmax-növekedés, illetve 1,6-szeres AUC-növekedés következik be. A naproxén-nátrium gyorsan felszívódik az emésztőrendszerből 95%-os in vivo biohasznosulással. Bevétel étellel együtt Az ételnek nincs szignifikáns hatása a Nomigrin gyógyszerként bevett szumatriptán-szukcinát és a naproxén-nátrium biohasznosulására, azonban a szumatriptán-szukcinát tmax-értékének alakulását körülbelül 0,6 órával késlelteti. Ez az információ arra utal, hogy a Nomigrin étkezéstől függetlenül bevehető. Eloszlás Szumatriptán A szumatriptán plazmafehérjékhez való kötődése alacsony (14-21%), és az átlagos megoszlási térfogat 170 liter. Naproxén A normál dózisban alkalmazott naproxén fehérjékhez való kötődése több mint 99%. Biotranszformáció Szumatriptán A szumatriptán metabolizmusa elsősorban monoamin-oxidáz-A-n keresztül történik. A fő metabolit, a szumatriptán indolecetsav-analógja, főként a vizelettel ürül ki szabad sav és glükuronid-konjugátum formájában. Nincs ismert 5-HT1- vagy 5-HT2-aktivitása. Minor metabolitokat nem mutattak ki. Naproxén A naproxén 30%-a átalakul a májban (CYP450 izoenzimek 1A2, 2C8 és 2C9) farmakológiailag inaktív 6-O-dezmetil-naproxénné. Mind a naproxén, mind a 6-O-dezmetil-naproxén tovább metabolizálódik glükuroniddá, illetve szulfátkonjugált metabolittá. Elimináció Szumatriptán A szumatriptán eliminációs felezési ideje körülbelül 2 óra. Az átlagos teljes plazma-clearance körülbelül 1160 ml/perc és az átlagos renalis clearance körülbelül 260 ml/perc. A nem renalis clearance a teljes clearance kb. 80%-ért felelős. A szumatriptán elsősorban monoamin-oxidáz-A által mediált oxidatív metabolizmussal tűnik el. Naproxén A dózis növelésével a naproxén vizeletben történő kiválasztása gyorsabb, mint a linearitás alapján várható. A plazma felezési ideje körülbelül 11-15 óra. A beadott dózis körülbelül 95%-a választódik ki a vizelettel, elsődlegesen naproxén, 6-O-dezmetil-naproxén vagy az említett anyagok konjugált formáiban. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Nem végeztek formális klinikai farmakológiai vizsgálatokat a szumatriptán/naproxén farmakokinetikájának felmérésére vesekárosodásban szenvedő alanyoknál. Szumatriptán A szumatriptánt nem vizsgálták vesekárosodás esetén. Azonban a teljes clearance körülbelül 80%-áért nem a vese-clearance felelős. A szumatriptán vesekárosodásban szenvedő betegeknél elővigyázatossággal alkalmazandó. Naproxén A naproxén farmakokinetikája nem mutatott különbséget a felezési időben, nem volt jele a naproxén akkumulációjának vagy a csökkent fehérjekötődésnek a károsodott veseműködésű személyeknél a normál vesefunkcióhoz képest. Mivel azonban a naproxént konjugátumokká alakulva elsődlegesen a vese választja ki, fennáll annak lehetősége, hogy vesekárosodás esetén a naproxén metabolitjai felhalmozódnak, noha ez a szumatriptán/naproxén-kezelés eseti jellege miatt kevéssé valószínű. Ennek ellenére óvatosság szükséges, amikor a szumatriptán/naproxén készítményt vesekárosodott betegek kapják. A szumatriptán/naproxén ellenjavallat olyan betegeknél, akik súlyos vesekárosodásban szenvednek (GFR < 30 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.3 pont). Májkárosodás Nem végeztek formális klinikai farmakológiai vizsgálatokat a szumatriptán/naproxén farmakokinetikájának felmérésére májkárosodásban szenvedő alanyoknál. Szumatriptán A szumatriptán biohasznosulása szájon át történő bevétel után jelentősen megnőtt a májbetegségben szenvedő betegeknél. Az enyhe vagy mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegeknél az AUC és Cmax körülbelül 80%-os emelkedését figyelték meg az egészséges alanyokhoz képest. A szumatriptán farmakokinetikai profilja a mérsékelt májkárosodással (Child-Pugh B stádium) élő betegeknél azt mutatta, hogy ezek a betegek 50 mg oralis dózis után sokkal magasabb szumatriptán plazmakoncentrációt értek el, mint az egészséges alanyok. Mivel a szumatriptán/naproxén készítmény 85 mg szumatriptánt tartalmaz, a használata nem javasolt enyhe vagy mérsékelt májkárosodás esetén. A szumatriptán/naproxén ellenjavallt mérsékelt és súlyos májkárosodással élő betegeknél (lásd 4.3 pont). Naproxén A naproxén ellenjavallt súlyos májkárosodással vagy aktív májbetegséggel élő betegeknél (lásd 4.3 pont). Idősek Nem végeztek formális klinikai farmakológiai vizsgálatot a szumatriptán/naproxén farmakokinetikájának felmérésére időseknél. Szumatriptán Úgy tűnik, a szumatriptán farmakokinetikája nem módosul az időseknél. Azonban az együttesen fennálló betegségek, a csökkent májfunkció, valamint a cardiovascularis kockázati tényezők valószínűsége miatt nem javasolt az alkalmazása idős betegeknél. Naproxén A naproxénnel végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a naproxén teljes plazmakoncentrációja ugyan nem változik időseknél, a nem kötött frakció azonban megnő. Ezen eredmény klinikai jelentősége nem világos, noha lehetséges, hogy a szabad naproxén-koncentráció megnövekedése összefüggésbe hozható az adott dózishoz tartozó nemkívánatos események arányának növekedésével egyes idős betegeknél. Etnikai hovatartozás Nem vizsgálták a rassznak a szumatriptán/naproxén farmakokinetikájára gyakorolt hatását. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Ismételt dózisú toxicitás Legfeljebb 13 hétig végzett, ismételt dózisú oralis toxicitási vizsgálatokat végeztek egereken a szumatriptán/naproxén kombinációval. A szumatriptán/naproxén toxicitása ismételt oralis dózisoknál egerekben a naproxén ismert toxicitási jellemzőit mutatta (gastrointestinalis traktus és vese célponttal); az előforduló toxicitástípusok nem módosultak a szumatriptánnal való kombinációs alkalmazásnak köszönhetően. Általánosságban a nőstények érzékenyebbek voltak a hasonló naproxén dózisra, mint a hímek; ez összefügghet az expozíció különbségeivel (Cmax), ami általában nagyobb volt (körülbelül 1,5-szeres) nőstényekben, mint hímekben a hasonló dózis alkalmazásánál. Hím patkányoknál napi ? 100 mg/ttkg, míg nőstényeknél napi ? 50 mg/ttkg naproxénnél fordult elő állatpusztulás, a naproxént önmagában vagy szumatriptánnal kombinációban alkalmazva. Az elsődleges toxicitás a vesében és a gyomorban jelentkezett. Az önmagában vagy szumatriptánnal kombinációban alkalmazott, nagy dózisú naproxén hatására az állatok gyomrában az elváltozások főleg a mirigyes gyomor pylorusában fordultak elő (nőstényekben azok a duodenumra és jejunumra is kiterjedtek), és gyulladásokkal és mirigy-hyperplasiával kísért eróziók és fekélyek jellemezték. A vesékben elsődleges toxicitásként azonosították a corticalis tubulusok kitágulását (naproxén önmagában vagy szumatriptánnal kombinációban történő alkalmazása után). A megfigyelhető mellékhatást nem okozó szint (NOAEL) napi 100/30 mg/ttkg szumatriptán/naproxén volt 13 hét után, naponta ismételt oralis dózisban, hím és nőstény egereknek adva. Az egerek átlagos szumatriptán-expozíciója (AUC0-inf) a NOAEL szintnél 30-38-szor nagyobb volt, mint a humán szumatriptán expozíció és 0,8-1,4-szer nagyobb, mint a humán naproxén expozíció egyetlen oralis dózis Nomigrin tabletta bevétele után. Genotoxicitás Az önmagában és kombinációban vizsgált szumatriptán és naproxén negatív eredményt adott egy in vitro bakteriális reverzmutációs tesztben és egy in vivo egér mikronukleusz tesztben. A szumatriptán és naproxén kombinációja negatív volt egy in vitro egér lymphoma TK tesztben metabolikus aktiválás jelenlétében és hiányában is. A naproxén önmagában és szumatriptánnal kombinációban is pozitív volt egy in vitro klasztogenicitási tesztben emlős sejtekben metabolikus aktiválás jelenlétében és hiányában is, míg a szumatriptán önmagában negatív volt ezen vizsgálatokban. Nem történt kromoszómaaberráció-indukció a perifériás vér lymphocytáiban a szumatriptán és naproxén kombináció 7 napig tartó, napi kétszeri adagolását követően, önkéntes humán alanyokban. Karcinogenitás Nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat a szumatriptán/naproxén kombinációval. A szumatriptán karcinogén potenciálját oralis karcinogenitási vizsgálatokban egerekben és patkányokban mérték fel. Egyik fajnál sem volt bizonyíték a daganatok számának emelkedésére a szumatriptánnal összefüggésben. A naproxén karcinogén potenciálját felmérték két oralis karcinogenitási vizsgálatban patkányokban. Egyik vizsgálatban sem tapasztaltak bizonyítékot a tumorigenitásra. Termékenység Nem vizsgálták a szumatriptán/naproxén kombináció termékenységre gyakorolt hatását állatokban. Egy vizsgálatban, amelyben hím és nőstény patkányoknak naponta szumatriptánt adtak a párzási időszak előtt és alatt, megfigyelték a termékenység kezeléssel összefüggő, másodlagos csökkenését a párzás csökkenése után azon állatoknál, amelyeket napi 50 és 500 mg/ttkg közötti dózissal kezeltek. A hatást nem mutató legmagasabb dózis napi 5 mg/ttkg, vagy a 100 mg-os humán oralis dózis körülbelül fele a mg/m2 testfelület érték alapján számítva. A szumatriptán egy hasonló vizsgálatában subcutan módon alkalmazva nem találtak bizonyítékot a termékenység károsodására napi legfeljebb 60 mg/ttkg maximális vizsgált dózisig, ami a 100 mg humán oralis dózis körülbelül 6-szorosának felel meg a mg/m2 testfelület érték alapján számítva. A naproxén maximálisan tolerált dózisának oralis adása hím és nőstény patkányoknak a párzást megelőzően és alatta nem járt a termékenységre és párzási teljesítményre gyakorolt káros hatással. A naproxén dinamikus egyensúlyi AUC-értéke a becslés szerint a humán expozíció 0,6-0,8-szerese egyetlen szumatriptán/naproxén tabletta beadását követően. Fejlődési toxicitás A szumatriptán/naproxén kombináció fejlődési toxicitási (embryofoetalis) vizsgálatait kizárólag nyulakon végezték el. Vemhes nyulaknak szájon át adva a naproxén, valamint a szumatriptán/naproxén anyai toxicitást, csökkent magzati tömeget, illetve a teljes és korai reszorpció és a magzatelhalás növekedését eredményezte. Az anyai toxicitás csökkent testtömeg-növekedésben vagy testtömegcsökkenésben mutatkozott meg a kezelési időszakok alatt, valamint csökkent az elfogyasztott táp mennyisége. A magzatok tömege (növekedése) szignifikánsan kisebb volt az anyának adott összes dózis mellett. Az almonkénti összes és a korai felszívódás átlagos száma, valamint az almonként megfogant, felszívódott embriók átlagos száma is nőtt minden adagolási csoportban. Kissé emelkedett három típusú malformáció incidenciája a kezelt csoportokban, ezek a fuzionált farokcsigolyák, izolált interventricularis sövényhiány, valamint a tartós truncus arteriosis volt, másodlagos interventricularis sövényhiánnyal. Ebben a vizsgálatban nem azonosítottak NOAEL szintet, és a legalacsonyabb értékelt kombinációs dózist az egyetlen szumatriptán/naproxén tabletta bevétele utáni humán expozíciónál kisebb, vagy azzal megegyező anyaállat-naproxén-expozícióban (AUC) határozták meg. Korábbi vizsgálatokban a vemhes patkányok organogenesis alatti szájon át végzett szumatriptán-kezelését összefüggésbe hozták a cervicothoracalis és a köldökzsinór vérereinek defektusával, embryofoetalis toxicitással, a malformációs szindróma fokozott incidenciájával és az utódok csökkent túlélésével. A hatást nem mutató legmagasabb dózis napi körülbelül 60 mg/ttkg volt, ami körülbelül 6-szorosa a 100 mg egyszeres javasolt maximális humán oralis dózisnak a mg/m2 testfelület érték alapján számítva. A vemhes patkányok organogenesis alatti oralis naproxén-kezelését (napi 25 mg/ttkg) összefüggésbe hozták a jelentős anyai toxicitás következtében másodlagosan az élő magzatok csökkent számával, a beágyazódás előtti és utáni veszteség fokozódásával, valamint a nyaki borda fokozott előfordulásával. A vemhes nőstények naproxén-expozíciója a dinamikus egyensúlyi állapotban a humán expozíció 0,6-0,8-szerese volt egyetlen szumatriptán/naproxén tabletta beadását követően. A magzatok plazmájának naproxén-koncentrációja az anyai koncentráció körülbelül 0,6-szerese volt. Peri- és postnatalis reprodukciós toxicitás Nem végeztek prenatalis és postnatalis fejlődési vizsgálatokat szumatriptán/naproxén kombináció alkalmazásával. Patkányok oralis szumatriptán-kezelése a vemhesség késői szakaszában és szoptatás alatt az utódok csökkent túlélésével állt összefüggésben. Ezen tapasztalat esetében a hatás nélküli legmagasabb dózis napi 100 mg/ttkg volt, ami megfelel a maximális javasolt egyszeri humán oralis 100 mg dózis körülbelül 10-szeresének a mg/m2 testfelület érték alapján számítva. Patkányok vemhesség és szoptatás alatti oralis naproxén-kezelését összefüggésbe hozták az F1 utódok életképességének és testtömegének csökkenésével, késedelmes fejlődésével, valamint a kissé alacsonyabb élő F2 alommérettel. A naproxén dinamikus egyensúlyi AUC-értéke a vizsgálat F0 generációs nőstényeinél a becslés szerint a humán expozíció 0,6-0,8-szerese volt egyetlen szumatriptán/naproxén tabletta beadását követően. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 9 filmtabletta gyermekbiztos kupakkal lezárt, szilikagél nedvességmegkötő betétet és PET betétet tartalmazó HDPE tartályban. 9 tabletta PVC/Al/OPA//Al buborékcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések, és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./1. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Tartály: 3 év. Buborékcsomagolás: 2 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finnország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-24078/01 9× HDPE tartály OGYI-T-24078/02 9× PVC/Al/OPA//Al buborékcsomagolás 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. június 23. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. február 24. 22 OGYÉI/69342/2022 2. verzió Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Naproxén A prosztaglandin-szintézis gátlása negatívan befolyásolhatja a terhességet és/vagy az embrionális/magzati fejlődést. Epidemiológiai vizsgálatok alapján fokozott a vetélés, valamint a szívet érintő malformációk és a gastroschisis kockázata a prosztaglandin-szintézis-gátlók terhesség korai szakaszaiban való használata esetén. A cardiovascularis malformációk abszolút kockázata kevesebb mint 1%-ról körülbelül 1,5%-ra emelkedett. Elfogadott tény, hogy a kockázat a dózissal és a kezelés hosszával növekszik. A terhesség 20. hetétől kezdődően a naproxén alkalmazása a magzati veseműködési zavarból eredő oligohydramniont okozhat. Ez röviddel a kezelés megkezdése után jelentkezhet, és a kezelés abbahagyása után általában reverzibilis. Ezenfelül a második trimeszterben történt kezelést követően jelentették a ductus arteriosus összehúzódását, mely a legtöbb esetben a kezelés felfüggesztését követően megszűnt. A terhesség harmadik trimeszterében minden prosztaglandin-szintézis-gátló a magzatot az alábbi hatásoknak teheti ki: - cardiopulmonalis toxicitás (a ductus arteriosus korai összehúzódása/záródása és pulmonalis hypertensio); - veseműködési zavar, ami veseelégtelenséggé alakulhat oligohydramnionnal (lásd fent és lent). A terhesség végén az anyát és az újszülöttet az alábbi hatásoknak teheti ki: - a vérzési idő esetleges megnyúlása, egy aggregációgátló hatás, ami már nagyon kis dózisok esetén is jelentkezhet; - a méhösszehúzódások gátlása, ami a szülést késlelteti vagy megnyújtja. Szumatriptán A szumatriptán első trimeszter alatti alkalmazására vonatkozóan több mint 1000 nőtől származó, forgalomba hozatal utáni adatok állnak rendelkezésre. Bár ezen adatok alapján nem lehet egyértelmű következtetést levonni, nem utalnak a fejlődési rendellenességek fokozott kockázatára. A szumatriptán második és harmadik trimeszterben történő alkalmazására vonatkozó adatok korlátozottak. Szumatriptán/naproxén A Nomigrin alkalmazása nem javasolt a terhesség első és második trimesztere alatt, kivéve ha erre abszolút szükség van. Ha a Nomigrin-kezelést olyan nő kapja, aki teherbe próbál esni, illetve a terhesség első vagy második trimeszterében van, a lehető legkisebb dózist kell alkalmazni és a kezelést a lehető legrövidebb ideig kell végezni. Megfontolandó az oligohydramnion és a ductus arteriosus összehúzódás antenatalis monitorozása, ha a naproxén-kezelés a 20. terhességi héttől több napon át történt. A Nomigrin alkalmazását abba kell hagyni oligohydramnion vagy ductus arteriosus összehúzódásának észlelése esetén. A Nomigrin ellenjavallt a terhesség harmadik trimeszterében (lásd 4.3 pont). Szoptatás A szumatriptán és a naproxén hatóanyag egyaránt kiválasztódik az anyatejbe. A szumatriptán/naproxén miatt a szoptatott csecsemőnél potenciálisan bekövetkező, súlyos kimenetelű mellékhatások miatt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a szumatriptán/naproxén-kezelést, illetve tartózkodnak a kezeléstől - figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység A naproxén, mint minden ismert ciklooxigenáz-/prosztaglandin-szintézis-gátló alkalmazása befolyásolhatja a termékenységet, és nem javasolt a teherbe esést tervező nőknek. Meg kell fontolni a naproxén-kezelés leállítását azon nőknél, akiknek problémát jelent a teherbe esés vagy akik terméketlenség miatt vizsgálatokon vesznek részt. | 
