Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum diszperziós infúzióhoz Áttetsző piros színű diszperzió, átlátszó injekciós üvegbe töltve. Megfelelő látási körülmények között vizsgálva gyakorlatilag részecskéktől mentesnek kell lennie. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAccord Healthcare S.L.U. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A ZOLSKETIL pegylated liposomal 2 mg doxorubicin-hidrokloridot tartalmaz pegilált liposzómás formában milliliterenként. A ZOLSKETIL pegylated liposomal-ban, amely egy liposzóma-készítmény, a doxorubicin-hidroklorid olyan liposzómákba van zárva, melyeknek a felületére metoxi-polietilénglikolt (MPEG) kapcsoltak. Ez az eljárás, melyet pegilálásnak neveznek, megvédi a liposzómát attól, hogy a mononukleáris fagocitarendszer (MPS) felismerje, s ezáltal lehetővé teszi, hogy a liposzómák hosszabb ideig keringjenek a véráramban. Ismert hatású segédanyagok Telített szója foszfatidilkolint (szójababból) tartalmaz - lásd 4.3 pont. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása N-(karbonil-metoxi-polietilénglikol-2000)-1,2-disztearoil-sn-glicero-3-foszfoetanolamin, nátriumsó (MPEG-2000-DSPE); Hidrogénezett szója foszfatidilkolin (HSPC); Koleszterin; Ammónium-szulfát (E 517); Szacharóz (E 473); Hisztidin; Tömény sósav (E 507) (pH-beállításra); Nátrium-hidroxid (E 524) (pH-beállításra); Injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok A ZOLSKETIL pegylated liposomal alkalmazása javallott: - Monoterápiaként metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegeknek, fokozott cardialis veszélyeztetettség esetén. - Előrehaladott ováriumkarcinóma kezelésére azokban az esetekben, amikor az első vonalú platinaalapú kezelés sikertelen volt. - Bortezomibbal kombinációban, progresszív myeloma multiplex kezelésére olyan betegeknél, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak, és már részesültek csontvelő-átültetésben, vagy arra alkalmatlanok. - AIDS-hez társuló Kaposi-szarkóma (KS) kezelésére, ha a CD4 szám alacsony (kevesebb mint 200 CD4 limfocita/mm3) és kiterjedt mucocutan vagy visceralis elváltozások állnak fenn. A ZOLSKETIL pegylated liposomal alkalmazható, mint első vonalú szisztémás kemoterápia, vagy mint második vonalú kemoterápia AIDS-KS betegeknél, ha az előzőleg alkalmazott vinka-alkaloid, bleomicin és doxorubicin (vagy egyéb antraciklin) közül legalább kettőt tartalmazó kombinációs szisztémás kemoterápia mellett a betegség progrediált, vagy a beteg nem tolerálta azt. A ZOLSKETIL pegylated liposomal alkalmazása felnőtteknél javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A ZOLSKETIL pegylated liposomal kizárólag a daganatellenes kemoterápiában jártas onkológus szakorvos felügyelete mellett adható. A ZOLSKETIL pegylated liposomal egyedülálló farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkezik, ezért tilos más formulációjú doxorubicin-hidrokloriddal helyettesíteni. Adagolás Emlő-/Ováriumkarcinóma A ZOLSKETIL pegylated liposomal dózisa 50 mg/m2 négyhetente intravénásan; a kezelést a betegség progressziójáig, ill. addig kell alkalmazni, amíg azt a beteg tolerálja. Myeloma multiplex A ZOLSKETIL pegylated liposomal dózisa 30 mg/m2 a bortezomib 3 hetes adagolási sémájának 4. napján, 1 órás infúzióban, közvetlenül a bortezomib infúzió után adva. A bortezomib séma 1,3 mg/m2 dózisból áll az 1., 4., 8. és 11. napon, 3 hetente ismételve. Az adagolást addig kell folytatni, ameddig a beteg megfelelően reagál és tolerálja a kezelést. Mindkét gyógyszer 4. napi dózisa legfeljebb 48 órával elhalasztható, amennyiben ez orvosilag indokolt. A bortezomib egyes dózisai között legalább 72 órának el kell telnie. AIDS-hez társuló KS A ZOLSKETIL pegylated liposomal-t intravénásan kell adni 20 mg/m2 dózisban 2 - 3 hetente. Kerülni kell a 10 napnál rövidebb időközönként történő alkalmazását, mert a gyógyszer-felhalmozódás és a toxicitás fokozódása nem zárható ki. A betegeket 2 - 3 hónapon át kezelni kell a megfelelő terápiás válasz elérése érdekében. A kezelést szükség szerint tovább kell folytatni a terápiás válasz fenntartása érdekében. Minden beteg esetén Amennyiben a beteg infúziós reakció (lásd 4.4 és 4.8 pont) korai jeleit észleli, azonnal fel kell függeszteni az infúzió adását, megfelelő premedikációban (antihisztamin és/vagy rövid hatású kortikoszteroid) kell részesíteni, majd újraindítani az infúziót kisebb sebességgel. Útmutatás a ZOLSKETIL pegylated liposomal dózisának módosításához Mellékhatások, pl. palmo-plantaris erythrodysaesthesia (PPE), stomatitis vagy hematológiai toxicitás észlelésekor csökkenthető a gyógyszerdózis, ill. növelhető az egyes dózisok közötti időintervallum. A ZOLSKETIL pegylated liposomal ezen mellékhatások jelentkezése miatt szükségessé váló dózismódosításához a következő táblázatok nyújtanak segítséget. A táblázatokban az NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) alapján minősítették a toxicitás súlyosságát. A PPE-re (1. táblázat) és stomatitisre (2. táblázat) vonatkozó táblázatokban emlő- vagy ováriumkarcinómás betegek körében elvégzett klinikai vizsgálatok során alkalmazott (a 4 hetes kezelési ciklusra vonatkozó) dózismódosítási protokollok szerepelnek. Ha ezek a mellékhatások AIDS-hez társuló KS betegeknél jelentkeznek, a javasolt 2 - 3 hetes kezelési ciklusok hasonlóképpen módosíthatók. A hematológiai toxicitást ismertető táblázatban (3. táblázat) csak az emlő- vagy ováriumkarcinómás betegekkel elvégzett klinikai vizsgálatok során alkalmazott dózismódosítási protokoll van feltüntetve. Az AIDS-KS betegeknél szükségessé váló dózismódosítást a 4. táblázatot követően találja. 1. táblázat. Palmo-plantaris erythrodysaesthesia Az előző pegilált liposzómás doxorubicin dózis beadása óta eltelt hetek száma A toxicitás súlyossági foka a jelenlegi értékelés alapján 4 hét 5 hét 6 hét 1. fokú Beadható az esedékes Beadható az esedékes 25%-kal csökkenteni (a mindennapi életvitelt dózis, kivéve, dózis, kivéve, kell a dózist, és vissza nem akadályozó enyhe ha korábban már ha korábban már kell térni a erythema, duzzanat észleltek 3 - 4. fokú észleltek 3 - 4.fokú négyhetenkénti vagy hámlás) toxikus bőrreakciót - toxikus bőrreakciót - adagoláshoz ebben az esetben 1 hetes ebben az esetben 1 hetes várakozás szükséges várakozás szükséges 2. fokú (a szokványos fizikai aktivitást csak részben akadályozó erythema, hámlás vagy duzzanat; apró, 2 cm-nél kisebb átmérőjű hólyagok vagy fekélyek) Egy hét várakozás szükséges Egy hét várakozás szükséges 25%-kal csökkenteni kell a dózist, és vissza kell térni a négyhetenkénti adagoláshoz 3. fokú (a járást vagy a mindennapi életvitelt akadályozó hólyag- és fekélyképződés vagy duzzanat; szokásos ruházat viselése nem lehetséges) Egy hét várakozás szükséges Egy hét várakozás szükséges A kezelést abba kell hagyni 4. fokú (fertőzéses szövődményhez vezető, ágyhoz kötöttséget okozó, vagy kórházi kezelést igénylő diffúz vagy körülírt folyamatok) Egy hét várakozás szükséges Egy hét várakozás szükséges A kezelést abba kell hagyni 2. táblázat. Stomatitis Az előző pegilált liposzómás doxorubicin dózis beadása óta eltelt hetek száma A toxicitás súlyossági foka a jelenlegi értékelés alapján 4 hét 5 hét 6 hét 1. fokú (fájdalmatlan fekélyek, erythema vagy enyhe érzékenység) Beadható az esedékes dózis, kivéve, ha korábban már észleltek 3 - 4. fokú stomatitist - ebben az esetben 1 hét várakozás szükséges Beadható az esedékes dózis, kivéve, ha korábban már észleltek 3 - 4. fokú stomatitist - ebben az esetben 1 hét várakozás szükséges 25%-kal csökkenteni kell a dózist, és vissza kell térni a négyhetenkénti adagoláshoz, vagy ha az orvos indokoltnak tartja, a beteg kezelését meg kell szüntetni 2. fokú (fájdalmas, azonban a táplálkozást nem akadályozó erythema, vizenyő vagy fekélyek) Egy hét várakozás szükséges Egy hét várakozás szükséges 25%-kal csökkenteni kell a dózist, és vissza kell térni a négyhetenkénti adagoláshoz, vagy ha az orvos indokoltnak tartja, a beteg kezelését meg kell szüntetni 3. fokú (fájdalmas, a táplálkozást akadályozó erythema, vizenyő vagy fekélyek) Egy hét várakozás szükséges Egy hét várakozás szükséges A kezelést abba kell hagyni 4. fokú (enteralis vagy parenteralis táplálás szükséges) Egy hét várakozás szükséges Egy hét várakozás szükséges A kezelést abba kell hagyni 3. táblázat. Hematológiai toxicitás (abszolút neutrophilszám (ANC) vagy thrombocytaszám) - emlő- vagy ováriumkarcinómás betegek kezelése Súlyossági fok ANC Thrombocytaszám Módosítás 1. fokú 1500 - 1900 75 000 - 150 000 Dóziscsökkentés nélkül folytatható a kezelés. 2. fokú 1000 - < 1500 50 000 - < 75 000 Várni, amíg ANC ? 1500 és a thrombocytaszám ? 75 000; ezt követően dóziscsökkentés nélkül folytatható a kezelés. 3. fokú 500 - < 1000 25 000 - < 50 000 Várni, amíg ANC ? 1500 és a thrombocytaszám ? 75 000; ezt követően dóziscsökkentés nélkül folytatható a kezelés. 4. fokú < 500 < 25 000 Várni, amíg ANC ? 1500 és a thrombocytaszám ? 75 000; ezt követően 25%-kal csökkenteni kell a dózist, vagy növekedési faktor adása mellett folytatni a teljes dózissal történő kezelést. Azoknál a pegilált liposzómás doxorubicin és bortezomib kombinációval kezelt myeloma multiplexes betegeknél, akiknél palmo-plantaris erythrodysaesthesia (PPE) vagy stomatitis lép fel, a pegilált liposzómás doxorubicin dózisát sorrendben a fenti 1., illetve 2. táblázat szerint kell módosítani. Az alábbi, 4. táblázat pegilált liposzómás doxorubicin és bortezomib kombinációval kezelt myeloma multiplexes betegeknél végzett klinikai vizsgálat során alkalmazott egyéb adagolási rend módosításokat tartalmazza. A bortezomib adagolásával és adagolásának módosításával kapcsolatosan részletesebb tájékoztatást a bortezomib alkalmazási előírásában talál. 4. táblázat. Dózismódosítás pegilált liposzómás doxorubicin + bortezomib kombinációs kezeléshez - myeloma multiplexes betegek A beteg státusza Pegilált liposzómás doxorubicin Bortezomib Láz ? 38 °C és ANC < 1000/mm3 Ha a 4. nap előtt fennáll, akkor ebben a ciklusban nem adható; ha a 4. nap után jelentkezik, akkor a következő dózist 25%kal csökkenteni kell. A következő dózist 25%-kal csökkenteni kell. Minden ciklus 1. napja utáni bármelyik gyógyszeradagolási napon: Thrombocytaszám < 25 000/mm3 Hemoglobin < 8 g/dl ANC < 500/mm3 Ha a 4. nap előtt fennáll, akkor ebben a ciklusban nem adható; ha a 4. nap után jelentkezik, akkor a dózist 25%-kal csökkenteni kell a következő ciklusok során, amennyiben a bortezomib dózisát haematológiai toxicitás miatt csökkentették.* Nem adható; ha egy cikluson belül 2 vagy annál több dózist nem adtak be, akkor a következő ciklusok során a dózist 25%-kal csökkenteni kell. 3. vagy 4. fokú nem haematológiai, gyógyszerrel összefüggő toxicitás Nem adható, ameddig a súlyosság 2. fokúnál enyhébbé nem válik, és az összes további dózist 25%-kal csökkenteni kell. Nem adható, ameddig a súlyosság 2. fokúnál enyhébbé nem válik, és az összes további dózist 25%kal csökkenteni kell. Neuropathiás fájdalom vagy perifériás neuropathia Dózismódosítás nem szükséges. Lásd a bortezomib alkalmazási előírását. *A bortezomib adagolásával és adagolásának módosításával kapcsolatos további információért lásd a bortezomib alkalmazási előírását. AIDS-KS-ben szenvedő, ZOLSKETIL pegylated liposomal-lal kezelt betegeknél a hematológiai toxicitás a dózis csökkentését, ill. a kezelés felfüggesztését vagy elhalasztását teheti szükségessé. A ZOLSKETIL pegylated liposomal-kezelést ideiglenesen fel kell függeszteni, ha az abszolút neutrophilszám (ANC) < 1000/mm3 és/vagy a thrombocytaszám < 50 000/mm3. Granulocita-kolónia stimuláló faktor (G-CSF vagy granulocita-makrofág-kolónia stimuláló faktor GM-CSF) adható egyidejű terápiaként a fehérvérsejtszám növelésére, ha az ANC < 1000/mm3 a következő kezelési ciklusokban. Különleges betegcsoportok Májkárosodásban szenvedő betegek A pegilált liposzómás doxorubicin normálisnál magasabb összbilirubinszintű betegek kis létszámú csoportján meghatározott farmakokinetikai jellemzői nem különböztek a normál bilirubinszintű kísérleti alanyoknál mért értékektől. Mindazonáltal, elegendő tapasztalat megszerzéséig, májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor csökkentett dózisban kell alkalmazni a pegilált liposzómás doxorubicint, az emlő- és ováriumkarcinómás betegekkel elvégzett klinikai vizsgálatok tapasztalata szerint, a következőképpen: a kezelés kezdetekor, 1,2 - 3,0 mg/dl közötti bilirubinszint esetén 25%-kal kell csökkentetni az első dózist. 3,0 mg/dl feletti bilirubinszint esetén 50%-kal kell csökkentetni az első dózist. Ha a beteg a szérum-bilirubinszint emelkedése vagy a májenzimek aktivitásának fokozódása nélkül tolerálja az első dózist, a második ciklusban a dózis a következő dózisszintre emelhető. Nevezetesen, 25%-kal csökkentett első dózis alkalmazása után a második ciklusban a teljes dózis, 50%-kal csökkentett első dózis után a teljes dózis 75%-a adható. Ha a beteg tolerálja a kezelést, a későbbi ciklusokban tovább növelhető a dózis a teljes dózis eléréséig. Májáttétek esetén a normál tartomány felső határát legfeljebb négyszeresen meghaladó bilirubinszint és májenzim-aktivitás mellett is adható pegilált liposzómás doxorubicin. A pegilált liposzómás doxorubicin beadása előtt a szokványos klinikai laboratóriumi vizsgálatok elvégzésével - GPT (ALAT)/GOT (ASAT), alkalikus foszfatáz, bilirubinszint - ellenőrizni kell a májműködést. Vesekárosodásban szenvedő betegek A doxorubicin a májban metabolizálódik és az epével ürül, ezért dózismódosításra nincs szükség. Populációs farmakokinetikai adatok alapján (a 30 - 156 ml/perc kreatinin-clearance tartományban) a doxorubicin clearance-e nem függ a veseműködéstől. 30 ml/perc-nél alacsonyabb kreatinin-clearanceű betegek körében nem gyűjtöttek adatokat. AIDS-hez társuló Kaposi-szarkómás, splenectomizált betegek Mivel splenectomizált betegek esetében nincs tapasztalat ZOLSKETIL pegylated liposomal-kezelést illetően, a ZOLSKETIL pegylated liposomal alkalmazása nem javasolt. Gyermekek és serdülők Gyermekek és serdülők esetében kevés tapasztalat áll rendelkezésre. A ZOLSKETIL pegylated liposomal alkalmazása 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt. Idősek Populációs vizsgálatok eredményei alapján az életkor (a 21 - 75 éves tartományban) nem befolyásolja számottevően a doxorubicin farmakokinetikai jellemzőit. Az alkalmazás módja A ZOLSKETIL pegylated liposomal intravénás infúzióban kerül beadásra. Az elkészítésre vonatkozó részletes utasításokat és a készítmény kezelésével kapcsolatos különleges óvintézkedéseket (lásd 6.6 pont). A pegilált liposzómás doxorubicint tilos bólus injekcióban vagy hígítatlan oldatban adni. További hígítás elérése, valamint a thrombosis és extravasatio kockázatának minimálisra történő csökkentése érdekében a pegilált liposzómás doxorubicin infúziós szerelékét javasolt egy 50 mg/ml-es (5%-os) intravénás glükóz-oldat infúzió oldalsó portján keresztül csatlakoztatni. Az infúzió beadható perifériás vénán keresztül. Ne alkalmazza szerelékben lévő szűrővel. A pegilált liposzómás doxorubicint tilos intramuscularisan vagy subcutan adni (lásd 6.6 pont). A 90 mg-nál kisebb dózisokhoz: hígítsa a pegilált liposzómás doxorubicint 250 ml 50 mg/ml-es (5%os) glükóz oldatos infúzióban. A 90 mg-os vagy nagyobb dózisokhoz: hígítsa a pegilált liposzómás doxorubicint 500 ml 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldatos infúzióban. Emlőrák/Ováriumkarcinóma/Myeloma multiplex Az infúziós reakciók kockázatának lehető legkisebbre történő csökkentése érdekében a kezdő dózis legfeljebb 1 mg/perc sebességgel adható be. Ha nem észlelnek infúziós reakciót, a további pegilált liposzómás doxorubicin infúziók 60 perc alatt adhatók be. Azoknál a betegeknél, akinél infúziós reakciót észlelnek, az infúzió adagolását az alábbiak szerint kell módosítani: A teljes dózis 5%-át lassan, az első 15 perc alatt kell beadni. Ha a beteg reakció nélkül tolerálja, akkor az infúzió sebességét a következő 15 percben a kétszeresére lehet növelni. Ha a beteg tolerálja, a fennmaradó infúzió a következő 1 óra alatt beadható, így az infúzió beadásának teljes ideje 90 perc. AIDS-hez társuló KS A pegilált liposzómás doxorubicin dózisát 250 ml 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldatos infúzióban fel kell hígítani, és intravénás infúzióban 30 perc alatt kell beadni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, földimogyoróval vagy szójával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Lokális kezeléssel vagy alfa-interferon szisztémás adásával hatékonyan kezelhető AIDS-KS esetén tilos pegilált liposzómás doxorubicint alkalmazni. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Tekintettel a farmakokinetikai profilokban és az adagolási rendekben lévő különbségekre, a pegilált liposzómás doxorubicint nem szabad más, doxorubicin-hidrokloridot tartalmazó készítményekkel helyettesíteni. Cardiotoxicitás Minden pegilált liposzómás doxorubicinnel kezelt beteg szívműködését ajánlott gyakran EKGvizsgálattal ellenőrizni. Az átmeneti/múló jellegű EKG-eltérések, mint pl. T-hullám ellaposodása, STdepresszió, ill. az ártalmatlan ritmuszavarok nem feltétlenül indokolják a pegilált liposzómás doxorubicin-kezelés felfüggesztését. A cardiotoxicitás kórjelző tünetének tartják azonban a QRSkomplexum amplitúdójának csökkenését. Ilyen változás megjelenésekor megfontolandó az antraciklinokozta myocardium-károsodást legbiztosabban igazoló vizsgálat, az endomyocardialis biopszia elvégzése. A szívműködés vizsgálatára és monitorozására alkalmas, az EKG-nál specifikusabb diagnosztikai eljárás, a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) meghatározása echocardiographiával, ill. lehetőleg MUGA (Multigated Angiography) vizsgálattal. A pegilált liposzómás doxorubicin-kezelés elkezdése előtt mindig el kell végezni, ill. a kezelés ideje alatt rendszeres időközönként ismételni kell ezeket a vizsgálatokat. Ha a valaha adott antraciklin kumulatív összdózisa meghaladja a 450 mg/m2-t, minden egyes további pegilált liposzómás doxorubicin dózis beadása előtt kötelező a bal kamra működésének ellenőrzése. A szívműködés antraciklin-kezelés során végzett monitorozásának imént említett vizsgálatait és eljárásait a következő sorrendben kell alkalmazni: EKG-monitorozás, bal kamrai ejekciós frakció mérése, endomyocardialis biopszia. Ha bármelyik vizsgálat eredménye cardiotoxicitás lehetőségét veti fel, a myocardium-károsodás kockázatát szem előtt tartva, gondosan mérlegelni kell a pegilált liposzómás doxorubicin-kezelés folytatásának előnyeit. Kezelést igénylő szív-érrendszeri betegség esetén a pegilált liposzómás doxorubicin csak abban az esetben adható, ha a kezelés előnyei messze meghaladják annak kockázatait. Károsodott szívműködésű betegek esetében körültekintően kell alkalmazni a pegilált liposzómás doxorubicint. Cardiomyopathia gyanúja esetén (a kezelés előtti értékekhez képest csökkent az LVEF, és/vagy ha annak értéke alacsonyabb a prognosztikai szempontból releváns értéknél [pl. < 45%]) ajánlott elvégezni az endomyocardialis biopsziát, és gondosan mérlegelni kell a kezelés folytatásának előnyeit az irreverzibilis myocardium-károsodás kialakulásának kockázatával szemben. Cardiomyopathia okozta pangásos szívelégtelenség felléphet hirtelen, előzetes EKG-eltérések nélkül, és hetekkel a kezelés abbahagyása után is kialakulhat. Más antraciklin-származékokkal korábban már kezelt betegek esetében körültekintően kell eljárni. A doxorubicin-hidroklorid összdózisának meghatározásakor a korábban (vagy jelenleg) alkalmazott cardiotoxicus szereket, mint pl. más antraciklinek/anthraquinonok, ill. 5fluorouracil, is figyelembe kell venni. A korábban mediastinum-besugárzással, ill. egyidejűleg ciklofoszfamiddal is kezelt betegeknél 450 mg/m2-nél kisebb kumulatív antraciklin dózis esetén is felléphet cardiotoxicitás. Az emlő- és ováriumkarcinómában egyaránt javasolt adagolási séma (50 mg/m2) cardialis biztonsági jellemzői hasonlók az AIDS-KS betegeknél alkalmazott 20 mg/m2 jellemzőihez (lásd 4.8 pont). Myelosuppressio Sok betegnél már a pegilált liposzómás doxorubicin-kezelés elkezdése előtt tapasztalható myelosuppressio olyan tényezők miatt, mint például HIV-fertőzés, korábban vagy jelenleg szedett számos gyógyszer, vagy a csontvelőt érintő daganatos folyamat. Az 50 mg/m2-es dózis hatásait ováriumkarcinómás betegeknél értékelő, meghatározó jelentőségű klinikai vizsgálat során észlelt myelosuppressio enyhe-közepesen súlyos volt, reverzibilis, és nem vezetett neutropéniával járó fertőzés vagy szepszis kialakulásához. Ezenkívül, az egyik, pegilált liposzómás doxorubicint és topotekánt összehasonlító kontrollos klinikai vizsgálat során a pegilált liposzómás doxorubicinnel kezelt ováriumkarcinómás betegcsoportban szignifikánsan alacsonyabb volt a kezeléssel összefüggésbe hozható szepszis kialakulásának gyakorisága. Hasonlóan alacsony volt a myelosuppressio gyakorisága egy klinikai vizsgálatban, melynek során metasztatikus emlőkarcinómás betegek részesültek első vonalú pegilált liposzómás doxorubicin-kezelésben. Az emlő- vagy ováriumkarcinómás betegek körében gyűjtött tapasztalatokkal ellentétben az AIDS-KS betegek esetében úgy tűnik, hogy a myelosuppressio a dózislimitáló mellékhatás (lásd 4.8 pont). A csontvelőkárosodás veszélye miatt a pegilált liposzómás doxorubicin-kezelés ideje alatt rendszeres gyakorisággal - legalább az egyes pegilált liposzómás doxorubicin dózisok beadása előtt - vérképvizsgálatot kell végezni. Súlyos, perzisztáló myelosuppressio esetén felülfertőződés és vérzés jelentkezhet. A doxorubicin hatásait AIDS-hez társuló Kaposi-szarkóma miatt kezelt betegeknél, a bleomicin/vinkrisztin referencia protokollal összevető kontrollos klinikai vizsgálatok során a doxorubicinnel kezelt betegeknél gyakrabban regisztráltak opportunista fertőzéseket. Ezt a tényt a betegeknek és kezelőorvosaiknak is szem előtt kell tartaniuk és megfelelő óvintézkedéseket kell tenniük. Másodlagos haematológiai malignitások Más, DNS-károsító daganatellenes szerekhez hasonlóan doxorubicint tartalmazó kombinációkkal kezelt betegeknél is észlelték szekunder akut myeloid leukaemia, ill. myelodysplasia kialakulását. Ennek megfelelően gondosan ellenőrizni kell a pegilált liposzómás doxorubicinnel kezelt betegek hematológiai működéseit. Másodlagos orális neoplasmák Másodlagos orális carcinomák nagyon ritka eseteit jelentették a hosszan tartó (több mint egy éves) pegilált liposzómás doxorubicin-expozíciónak kitett betegeknél vagy azoknál, akik 720 mg/m2-nél nagyobb kumulatív pegilált liposzómás doxorubicin dózist kaptak. Szekunder orális carcinoma eseteket diagnosztizáltak a pegilált liposzómás doxorubicin-kezelés alatt, illetve legfeljebb 6 évvel az utolsó dózis után is. A betegeknél rendszeresen vizsgálni kell a szájüregi fekélyek jelenlétét vagy minden olyan orális diszkomfortot, ami szekunder orális carcinomát jelezhet. Infúziós reakciók Súlyos, néha életveszélyes infúziós reakciók alakulhatnak ki a pegilált liposzómás doxorubicininfúzió beadásának megkezdésétől számított pár percen belül, melyek allergiás vagy anaphylactoid jellegű reakciók lehetnek az alábbi tünetekkel: asztma, kipirulás, urticaria-szerű kiütés, mellkasi fájdalom, láz, vérnyomás-emelkedés, tachycardia, bőrviszketés, verejtékezés, nehézlégzés, arcödéma, hidegrázás, hátfájás, szorító érzés a mellkasban és torokban és/vagy vérnyomáscsökkenés. Az infúziós reakciókkal kapcsolatban nagyon ritkán görcsöket is megfigyeltek (lásd 4.8 pont). Az infúzió átmeneti szüneteltetése rendszerint megszünteti ezeket a tüneteket egyéb kezelés nélkül. Mindazonáltal, a tünetek kezelésére alkalmazható gyógyszereknek (antihisztaminok, kortikoszteroidok, adrenalin és antikonvulzánsok), valamint a sürgősségi ellátás eszközeinek rendelkezésre kell állniuk. A kezelés a legtöbb beteg esetében az összes tünet megszűnése után, azok kiújulása nélkül folytatható. Az infúziós reakciók az első kezelési ciklust követően ritkán újulnak ki. Az infúziós reakciók kockázatának lehető legnagyobb mértékű csökkentése érdekében a kezdő dózist legfeljebb 1 mg/perc sebességgel kell beadni (lásd 4.2 pont). Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma (PPE) A PPE-t fájdalmas, macularis, vöröses bőrkiütések jellemzik. Azoknál a betegeknél, akiknél ilyen esemény tapasztalható, az rendszerint két vagy három terápiás ciklus után észlelhető. Javulás általában 1-2 héten belül jelentkezik, és bizonyos esetekben a teljes gyógyulás akár 4 hétig vagy még hosszabb ideig is eltarthat. A PPE profilaxisára és kezelésére napi 50-150 mg-os dózisban adott piridoxint és kortikoszeroidokat alkalmaztak, ugyanakkor ezeket a kezeléseket a III. fázisú vizsgálatokban nem értékelték. A PPE profilaxisára és kezelésére irányuló egyéb stratégiák közé tartozik a kezek és a lábak hűtése, például hideg vízzel (áztatás, fürdetés, úszás), a túlzott hőhatás/forró víz kerülése, valamint a kezek és lábak fedetlenül tartása (zokni, kesztyű vagy szorosan illeszkedő cipő viselésének kerülése). Úgy tűnik, hogy a PPE elsősorban az adagolási renddel függ össze, és az adagolási intervallum 1-2 hétre történő megnyújtásával csökkenthető (lásd 4.2 pont). Ugyanakkor ez a reakció a betegek egy részénél súlyos gyengeséggel járó állapotot okozhat, és a kezelés abbahagyását teheti szükségessé (lásd 4.8 pont). Interstitialis tüdőbetegség (ILD) Pegilált liposzómás doxorubicint kapó betegeknél esetlegesen akut módon kialakuló interstitialis tüdőbetegséget (interstitial lung disease, ILD) figyeltek meg, köztük halálos eseteket is (lásd 4.8 pont). Ha a betegek a légúti panaszok súlyosbodását tapasztalják, például dyspnoe, száraz köhögés vagy láz jelentkezik, a ZOLSKETIL pegylated liposomal alkalmazását fel kell függeszteni, és a beteget haladéktalanul ki kell vizsgálni. Ha az ILD fennállása beigazolódik, a ZOLSKETIL pegylated liposomal alkalmazását abba kell hagyni, a beteget pedig a megfelelő kezelésben kell részesíteni. Extravasatio Noha az extravasatiót követően lokális nekrózisról nagyon ritkán számoltak be, a pegilált liposzómás doxorubicin irritációt okozónak tekinthető. Állatkísérletek azt mutatják, hogy a liposzómás készítményként adott doxorubicin-hidroklorid csökkenti az extravasatiós károsodás lehetőségét. Ha az extravasatióra utaló bármilyen jel vagy tünet jelentkezik (például szúró fájdalom, erythema), az infúzió adását azonnal be kell fejezni, és adását egy másik vénában kell újrakezdeni. Jég alkalmazása az extravasatio helye felett, megközelítőleg 30 percen át, segíthet enyhíteni a lokális reakciót. A pegilált liposzómás doxorubicint tilos intramuscularisan vagy subcutan adni. Cukorbetegek A pegilált liposzómás doxorubicin tartalmaz szacharózt, ill. a dózist 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldatos infúzióval hígítva kell beadni. Segédanyagok Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". A dózismódosítást, illetve a kezelés abbahagyását szükségessé tevő, gyakori mellékhatásokkal kapcsolatban lásd a 4.8 pontot. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A pegilált liposzómás doxorubicin nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az eddigi vizsgálatokban azonban szédülés és somnolentia ritkán (< 5%) előfordult a pegilált liposzómás doxorubicin alkalmazásakor. Azok a betegek, akik ilyen tüneteket észlelnek, kerüljék a gépjárművezetést és a gépkezelést. 4.9 Túladagolás A doxorubicin-hidroklorid akut túladagolása esetén a toxikus hatások, mucositis, leukopenia és thrombocytopenia, súlyosabb formában jelentkeznek. Nagyfokú myelosuppressióban szenvedő beteg akut túladagolásának ellátásához tartozik a kórházi felvétel, antibiotikumok, thrombocyta- és granulocyta-transzfúzió adása, valamint a mucositis tüneti kezelése. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A pegilált liposzómás doxorubicinnel nem végeztek célzott interakciós vizsgálatokat, bár nőgyógyászati malignomákban szenvedő betegek körében folytattak II. fázisú vizsgálatokat pegilált liposzómás doxorubicin és hagyományos kemoterápiás szerek kombinációival. A hagyományos doxorubicin-hidroklorid készítményekkel kölcsönhatásba lépő gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor körültekintően kell eljárni. A pegilált liposzómás doxorubicin hasonlóan más doxorubicin-hidrokloridtartalmú készítményekhez, potencírozhatja más daganatellenes szerek toxikus hatásait. A parenchymás daganat miatt kezelt (többek között emlő- és ováriumkarcinómás) betegek körében elvégzett klinikai vizsgálatok során a kiegészítő ciklofoszfamid- vagy taxán-kezelés mellett nem észleltek újabb, additív toxicitást. AIDS-betegek hagyományos doxorubicin-hidrokloriddal végzett kezelése során a ciklofoszfamid-okozta haemorrhagiás cystitis fellángolásáról, valamint a 6-merkaptopurin májkárosító hatásának fokozódásáról számoltak be. Bármilyen más citosztatikum - különösen a myelotoxikus szerek - egyidejű adásakor körültekintően kell eljárni. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatás (? 20%) a neutropenia, a hányinger, a leukopenia, az anemia és a fáradtság volt. Súlyos mellékhatás (a betegek ? 2%-ánál kialakuló, 3/4 fokozatú mellékhatás) volt a neutropenia, a palmo-plantaris erythrodysaesthesia (PPE), a leukopenia, a lymphopenia, az anaemia, a thrombocytopenia, a stomatitis, a fáradtság, a hasmenés, a hányás, a hányinger, a láz, a dyspnoe és a pneumonia. A kevésbé gyakran jelentett, súlyos mellékhatások közé tartozott a Pneumocystis jirovecii pneumonia, a hasi fájdalom, a cytomegalovírus okozta fertőzés, beleértve a cytomegalovírus chorioretinitist is, a gyengeség, a szívleállás, a szívelégtelenség, a pangásos szívelégtelenség, a pulmonalis embolia, a thrombophlebitis, a vénás thrombosis, az anaphylaxiás reakció, az anaphylactoid reakció, a toxicus epidermalis necrolysis és a Stevens-Johnson-szindróma. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 5. táblázat azokat a gyógyszer okozta mellékhatásokat foglalja össze, amelyek annál a 4231, pegilált liposzómás doxorubicint kapó betegnél fordultak elő, akiket emlőrák, ováriumkarcinoma, myeloma multiplex és AIDS-szel összefüggő KS miatt kezeltek. A táblázat forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatásokat is tartalmaz, amit a "b" jelez. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (?1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül, ahol az releváns, a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek feltüntetésre. 5. táblázat Mellékhatások a pegilált liposzómás doxorubicinnel kezelt betegeknél Szervrendszeri kategória Gyakoriság, minden fokozat A gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Sepsis Pneumonia Pneumocystis jirovecii pneumonia Cytomegalovírus okozta fertőzés, beleértve a cytomegalovírus chorioretinitist Mycobacterium avium komplex fertőzés Candidiasis Herpes zoster Húgyúti fertőzés Fertőzés Felső légúti fertőzés Orális candidiasis Folliculitis Pharyngitis Nasopharyngitis Nem gyakori Herpes simplex Gombás fertőzés Ritka Opportunista fertőzés (beleértve Aspergillus, Histoplasma, Isospora, Legionella, Microsporidium, Salmonella, Staphylococcus, Toxoplasma, Tuberculosis)a Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem ismert b Akut myeloid leukaemia b Mielodiszpláziás szindróma b Orális neoplasma Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Leukopenia Neutropenia Lymphopenia Anaemia (beleértva a hypochrom anaemiát) Gyakori Thrombocytopenia Febrilis neutropenia Nem gyakori Pancytopenia Thrombocytosis Ritka Csontvelő-elégtelenség Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Túlérzékenység Anaphylaxiás reakció Ritka Anaphylactoid reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Csökkent étvágy Gyakori Cachexia Dehydratio Hypokalaemia Hyponatraemia Hypocalcaemia Nem gyakori Hyperkalaemia Hypomagnesaemia Pszichiátriai kórképek Gyakori Zavart állapot Szorongás Depresszió Insomnia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Perifériás neuropathia Perifériás szenzoros neuropathia Neuralgia Paraesthesia Hypoaesthesia Dysgeusia Fejfájás Lethargia Szédülés Nem gyakori Polyneuropathia Görcsroham Ájulás Dysaesthesia Álmosság Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Conjunctivitis Nem gyakori Homályos látás Fokozott könnyezés Ritka Retinitis Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tüneteka Gyakori Tachycardia Nem gyakori Szívdobogásérzés Szívleállás Szívelégtelenség Pangásos szívelégtelenség Cardiomyopathia Cardiotoxicitás Ritka Kamrai szívritmuszavar Jobbszár-blokk Ingerületvezetési zavar Atrioventrikuláris blokk Cyanosis Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypertonia Hypotonia Kipirulás Nem gyakori Tüdőembólia Szövetelhalás az infúzió beadásának helyén (beleértve a lágyszöveti és bőrelhalást is) Phlebitis Orthostaticus hypotonia Ritka Thrombophlebitis Vénás thrombosis Vazodilatáció Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Dyspnoe Terheléses dyspnoe Epistaxis Köhögés Nem gyakori Asthma Mellkasi diszkomfortérzés Ritka Szorító érzés a torokban Nem ismert Interstitialis tüdőbetegség Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Stomatitis Hányinger Hányás Hasmenés Székrekedés Gyakori Gastritis Aftás stomatitis A szájüreg kifekélyesedése Dyspepsia Dysphagia Oesophagitis Hasi fájdalom Fájdalom a has felső részén Orális fájdalom Szájszárazság Nem gyakori Flatulencia Fogínygyulladás Ritka Glossitis Az ajak kifekélyesedése A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori a Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma Bőrkiütés (beleértve az erythematosus, a macropapularis és a papularis kiütést) Alopecia Gyakori Bőrhámlás Hólyagok Száraz bőr Erythema Viszketés Verejtékezés Hyperpigmentatio Nem gyakori Dermatitis Dermatitis exfoliativa Acne Bőrfekély Allergiás dermatitis Urticaria Bőrelszíneződés Petechiák Abnormális pigmentáció Körömelváltozás Ritka Toxikus epidermális nekrolízis Erythema multiforme Hólyagos dermatitis Lichenoid keratosis Nem ismert b Stevens-Johnson-szindróma A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Musculoskeletalis fájdalom (beleértve a musculoskeletalis mellkasi fájdalmat, a hátfájást és a végtagfájdalmat) Gyakori Izomgörcsök Myalgia Arthralgia Csontfájdalom Nem gyakori Izomgyengeség Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori Dysuria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori Emlőfájdalom Ritka Hüvelyi fertőzés Scrotalis erythema Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Láz Fáradtság Gyakori Infúzióval összefüggő reakciók Fájdalom Mellkasi fájdalom Influenzaszerű betegség Hidegrázás Nyálkahártya-gyulladás Asthenia Rossz közérzet Ödéma Perifériás ödéma Nem gyakori Az alkalmazás helyén észlelt extravasatio Az alkalmazás helyén fellépő reakciók Arcödéma Hyperthermia Ritka Nyálkahártya-rendellenesség Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Testtömegcsökkenés Nem gyakori Csökkent ejekciós frakció Ritka Májfunkciós laboratóriumi eltérések (beleértve az emelkedett bilirubinszintet, az emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszintet és az emelkedett glutamátoxálacetát-transzamináz-szintet) Emelkedett kreatininszint a vérben Sérülés, mérgezés, és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nem gyakori a Irradiációs recall jelenség a Lásd: Kiválasztott mellékhatások leírása b Forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások Kiválasztott mellékhatások leírása Palmo-plantaris erythrodysaesthesia Az emlő/ovárium klinikai vizsgálatokban leggyakrabban jelentett nemkívánatos hatás a palmoplantaris erythrodysaesthesia (PPE) volt. A jelentések szerint a PPE teljes előfordulási gyakorisága 41,3% volt a klinikai emlővizsgálatokban, és 51,1% volt a klinikai ováriumvizsgálatokban. Ezek a hatások legtöbbször enyhék voltak, súlyos (3. fokozatú) esetekről a betegek 16,3%-ánál és 19,6%-ánál számoltak be. Az életveszélyes (4. fokozatú) esetek bejelentett előfordulási gyakorisága <1% volt. A PPE nem gyakran a kezelés végleges abbahagyását eredményezte (1,9% és 10,8%). PPE-ről a myeloma multiplexben szenvedő, pegilált liposzómás doxorubicin plusz bortezomib kombinált terápiával kezelt betegek 16%-ánál számoltak be. A betegek 5%-ánál jelentettek 3. fokozatú PPE-t. Nem számoltak be 4. fokozatú PPE-ről. A PPE aránya jelentősen alacsonyabb volt az AIDS-KS populációban (1,3% minden fokozat, 0,4% 3. fokozatú PPE és nem volt 4. fokozatú PPE). Lásd 4.4 pont. Opportunista fertőzések Nemkívánatos légzőszervi hatások gyakran fordultak elő a pegilált liposzómás doxorubicin klinikai vizsgálataiban, és opportunista fertőzésekkel lehettek összefüggésben az AIDS-es populációban. Opportunista fertőzéseket észleltek a KS-es betegeknél a pegilált liposzómás doxorubicin alkalmazását követően, és gyakran figyelték meg a HIV indukálta immundeficienciában szenvedő betegeknél. A klinikai vizsgálatokban leggyakrabban észlelt opportunista fertőzés a candidiasis, a cytomegalovírus, a herpes simplex, a Pneumocystis jirovecii pneumonia és a mycobacterium avium komplex volt. Kardiotoxicitás A 450 mg/m2-t meghaladó - cardialis rizikó jelenléte esetén ennél kisebb - kumulatív dózisban kapott doxorubicin-kezelés - beleértve bármely életszakaszban kapott kezelést - a pangásos szívelégtelenség előfordulási gyakoriságának növekedésével jár. Tíz, AIDS-KS miatt 460 mg/m2 feletti kumulatív dózisú pegilált liposzómás doxorubicinnel kezelt beteg közül 9 esetében az endomyocardialis biopszia szövettani vizsgálata során nem észlelték antraciklin-okozta cardiomyopathia jeleit. A pegilált liposzómás doxorubicin javasolt dózisa AIDS-KS betegek számára 20 mg/m2 2-3 hetente. A cardiotoxicitás veszélyével fenyegető kumulatív dózis (> 400 mg/m2) elérése AIDS-KS betegeknél pegilált liposzómás doxorubicinnel több mint 20 terápiás ciklust igényelne, mintegy 40-60 hét alatt. Ezen felül 8, parenchymás daganatos betegnél is elvégezték az endomyocardialis biopsziát, akiknél a kumulatív antraciklin dózis 509-1680 mg/m2 volt. A Billingham-féle cardiotoxicitási pontszám 0-1,5 volt. Ez a pontszám enyhe fokú cardiotoxicitást, vagy annak teljes hiányát jelenti. A meghatározó jelentőségű, összehasonlító készítményként doxorubicint alkalmazó, III. fázisú klinikai vizsgálatban 509 randomizált beteg közül 58 (11,4%) (pegilált liposzómás doxorubicin 50 mg/m2 4 hetenkénti adagolása mellett 10, doxorubicin 60 mg/m2 3 hetenkénti adagolása mellett 48) esetében következett be a vizsgálati tervben meghatározott kritériumoknak megfelelő cardialis toxicitás a kezelés idején és/vagy az azt követő időszakban. Cardialis toxicitást akkor állapítottak meg, ha a kiindulási értékhez képest legalább 20 pontos csökkenés következett be a nyugalmi bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) normál tartományon belül maradása mellett, vagy legalább 10 pontos csökkenést tapasztaltak az LVEF kóros (a normál tartomány alsó szintje alá) csökkenésével együtt. Az LVEF szerinti cardialis toxicitás kritériumát elérő 10, pegilált liposzómás doxorubicinnel kezelt beteg közül egyiknél sem jelentkeztek a pangásos szívelégtelenség tünetei. Ezzel szemben az LVEF szerinti cardialis toxicitás kritériumát elérő 48, doxorubicinnel kezelt beteg közül 10-nél a pangásos szívelégtelenség tünetei is megjelentek. Parenchymás daganat - többek között emlő- és ováriumkarcinóma - miatt ciklusonként 50 mg/m2 dózisokkal kezelt, legfeljebb 1532 mg/m2 kumulatív (a valaha kapott összes) dózist elérő betegek esetében alacsony volt a klinikai szempontból számottevő cardialis diszfunkció gyakorisága. Doxorubicin (pegilált liposzómás) 50 mg/m2/ciklus dózisával kezelt 418 olyan beteg közül, akiknél történt LVEF-meghatározás MUGA-eljárással a kezelés elkezdése előtt és azt követően legalább egy alkalommal, 88 beteg kapott a hagyományos doxorubicin alkalmazása esetén cardiovascularis toxicitás fokozott kockázatával járó, > 400 mg/m2 kumulatív antraciklin dózist. A 88 beteg közül mindössze 13 betegnél (15%) észlelték legalább 1 alkalommal az LVEF klinikai szempontból szignifikáns rendellenességét, vagyis 45%-nál kisebb vagy a kezelés előtti értéknél legalább 20 ponttal alacsonyabb LVEF-értéket. Ezenkívül mindössze 1 beteg (kumulatív antraciklin dózis 944 mg/m2) esetében kellett pangásos szívelégtelenség klinikai tüneteinek jelentkezése miatt abbahagyni a vizsgálati kezelést. Irradiációs recall jelenség Nem gyakran, de előfordult, hogy korábbi sugárkezelés hatására pegilált liposzómás doxorubicin adása után ismét jelentkezett a bőrreakció. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: citosztatikumok (antraciklinek és származékaik), ATC kód: L01DB01. Hatásmechanizmus A hatóanyag a doxorubicin-hidroklorid, citotoxikus hatású antraciklin típusú antibiotikum, melyet a Streptomyces peucetius var. caesius termel. A doxorubicin daganatellenes hatásának pontos mechanizmusa nem ismert. Általában úgy gondolják, hogy a DNS-replikáció, valamint az RNS és fehérjeszintézis gátlása a felelős a citotoxikus hatások többségéért. Ez feltehetően annak a következménye, hogy az antraciklin a DNS kettős spiráljának egymás melletti bázispárjai közé ékelődve megakadályozza a nukleinsav-szálak replikációhoz szükséges szétválását. Klinikai hatásosság és biztonságosság Egy III. fázisú, randomizált klinikai vizsgálatban a pegilált liposzómás doxorubicint doxorubicinnel hasonlították össze 509, metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő beteg részvételével. A vizsgálati tervben megfogalmazott célkitűzés, mely szerint nem lesz különbség a pegilált liposzómás doxorubicin és a doxorubicin között, teljesült; a progressziómentes túlélés (PFS) relatív hazárdja (HR) 1,00 volt (HR 95%-os konfidenciaintervalluma: 0,82 - 1,22). A progressziómentes túlélés prognosztikai változókkal korrigált relatív kockázata nem mutatott különbséget a kezelés szerinti, illetve a beválasztás szerinti (ITT) elemzéskor. A cardialis toxicitásra vonatkozó elődleges elemzés azt mutatta, hogy a kumulatív antraciklin dózis függvényében kialakuló cardialis esemény kockázata szignifikánsan alacsonyabb pegilált liposzómás doxorubicin esetében, mint doxorubicin mellett (HR = 3,16; p < 0,001). 450 mg/m2-nél nagyobb kumulatív dózis esetében nem volt cardialis esemény pegilált liposzómás doxorubicin-kezelés mellett. Egy III. fázisú vizsgálattal a pegilált liposzómás doxorubicin és a topotekán hatékonyságát hasonlították össze 474, epithelsejtes ováriumkarcinómában szenvedő, elsővonalban platina-alapú bázisterápiával sikertelenül kezelt betegnél. A doxorubicinnel kezelt betegek teljes túlélése kedvezőbb volt, mint a topotekánnal kezelt betegeké, amit az 1,216 relatív hazárd mutat (95%-os konfidenciaintervallum (CI): 1,000; 1,478), p = 0,050. Az 1., 2. és 3. évben doxorubicin esetében a túlélési arány 56,3%, 34,7% és 20,2% volt, míg ez a topotekánnál 54,0%, 23,6% és 13,2% volt. Platina-szenzitív betegek alcsoportjánál a különbség nagyobb volt: relatív hazárd 1,432 (95%-os CI: 1,066; 1,923), p = 0,017. Az 1., 2. és 3. évben pegilált liposzómás doxorubicin esetében a túlélési arány 74,1%, 51,2% és 28,4% volt, míg ez a topotekánnál 66,2%, 31,0% és 17,5% volt. Platina-refrakter betegek alcsoportjánál a kezelések hasonlóak voltak: relatív hazárd 1,069 (95%-os CI: 0,823; 1,387), p = 0,618. Az 1., 2. és 3. évben pegilált liposzómás doxorubicin esetében a túlélési arány 41,5%, 21,1% és 13,8% volt, míg ez a topotekánnál 43,2%, 17,2% és 9,5% volt. A pegilált liposzómás doxorubicin és bortezomib kombinációs kezelést és a bortezomib-monoterápiát a biztonságosság és hatékonyság szempontjából összehasonlító, III. fázisú, randomizált, párhuzamoscsoportos, nyílt, többcentrumos vizsgálatot végeztek 646, olyan myeloma multiplexes beteg részvételével, akik előzőleg legalább egy kezelést már kaptak, és betegségük nem progrediált az antraciklin-alapú kezelés során. Az elsődleges végpontot jelentő progresszióig eltelt időben (time to progression, TTP) a bortezomib-monoterápiában részesülő betegekhez képest szignifikáns javulás mutatkozott a pegilált liposzómás doxorubicin és bortezomib kombinációs kezelésben részesülő betegeknél, amint azt a 35%-os rizikócsökkenés (risk reduction; RR) mutatja (95%-os CI; 21-47%), p< 0,0001, 407 TTP eseményre alapozva. A TTP középértéke 6,9 hónap volt a bortezomibmonoterápiában részesülő betegeknél, összehasonlítva a pegilált liposzómás doxorubicin és bortezomib kombinációs kezelésben részesülő betegek 8,9 hónapjával. A protokoll által előírt időközi analízis (249 TTP eseményre alapozva) hatásossági okok miatt a vizsgálat idő előtti lezárását eredményezte. Ez az időközi analízis 45%-os TTP rizikócsökkenést mutatott (95%-os CI; 29-57%), p< 0,0001. A TTP középértéke 6,5 hónap volt a bortezomib-monoterápiában részesülő betegeknél, összehasonlítva a pegilált liposzómás doxorubicin és bortezomib kombinációs kezelésben részesülő betegek 9,3 hónapjával. Ezek a korai eredmények képezik a vizsgálati protokoll által meghatározott végső értékelést. A teljes túlélés (OS) 8,6 éves medián időtartamú követés után végzett végső analízise azt mutatta, hogy a két terápiás kar között nincs szignifikáns különbség a teljes túlélésben. A medián teljes túlélés 30,8 hónap (95%-os CI; 25,2-36,5 hónap) volt a bortezomib-monoterápiával kezelt betegeknél, szemben a pegilált liposzómás doxorubicin plusz bortezomib kombinált kezelést kapó betegeknél észlelt 33,0 hónappal (95%-os CI; 28,9-37,1 hónap). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A pegilált liposzómás doxorubicin a doxorubicin-hidrokloridnak a vérkeringésben hosszú ideig perzisztáló, pegilált liposzómás formája. A pegilált liposzómák felszíne hidrofil polimer, metoxipolietilénglikol (MPEG) szegmentumokat tartalmaz. A liposzóma felszínéről kinyúló, lineáris MPEGgyökök védőbevonatot képeznek, mely gátolja a lipid kettős réteg és a vérplazma alkotó elemei közötti kölcsönhatások kialakulását. Ennek következtében a pegilált liposzómás doxorubicin liposzómái hosszú időn keresztül megmaradnak a vérkeringésben. A pegilált liposzómák mérete elegendően kicsi (átlagos átmérőjük kb. 100 nm) ahhoz, hogy épségben kiléphessenek a daganatokat ellátó kóros erek falán keresztül a tumorszövetbe (extravasatio). A pegilált liposzómáknak a vérerek falán történő penetrációját, ill. a tumorszövetbe való behatolását és felhalmozódását C-26 vastagbélrákos egereknél, ill. KS-szerű elváltozásokat mutató transzgenikus egereknél bizonyították. A pegilált liposzómák alacsony permeabilitású lipidmátrixa és belső, vizes fázisú pufferrendszere együttesen akadályozzák meg, hogy a doxorubicin-hidroklorid kilépjen a vérben keringő liposzómákból. A pegilált liposzómás doxorubicin farmakokinetikája a humán plazmában számottevően különbözik a hagyományos doxorubicin-hidrokloridról közölt irodalmi adatoktól. Kisebb dózisok (10 - 20 mg/m2) esetén a pegilált liposzómás doxorubicin farmakokinetikája lineáris. A 10 - 60 mg/m2-es dózistartományban a pegilált liposzómás doxorubicin farmakokinetikája nem lineáris. A hagyományos doxorubicin-hidroklorid jól eloszlik a szövetekben (eloszlási térfogata 700 - 1000 l/m2) és gyors ütemben eliminálódik (clearance: 24 - 73 l/óra/m2). Ezzel szemben, a pegilált liposzómás doxorubicin farmakokinetikai profilja azt tükrözi, hogy a pegilált liposzómás doxorubicin javarészt az intravascularis folyadéktérben található és a doxorubicin clearance-ét a hordozó liposzómák határozzák meg. A doxorubicin csak azt követően szabadul ki a liposzómákból, ha azok az érpályából kilépve a szövetekbe jutottak. Azonos dózisok esetén a pegilált liposzómás doxorubicin plazmaszintje és AUC-értéke - mely főként pegilált liposzómás doxorubicin-hidrokloridot jelent (a mért doxorubicin vérszint 90 - 95%-a) - szignifikánsan magasabb a hagyományos doxorubicin-hidrokloridhoz képest. A pegilált liposzómás doxorubicint nem szabad más doxorubicin-hidrokloridot tartalmazó készítményekkel helyettesíteni. Populációs farmakokinetikai adatok A pegilált liposzómás doxorubicin farmakokinetikáját 120 betegnél értékelték 10 különböző klinikai vizsgálat eredményeit felhasználva, populációs farmakokinetikai módszerekkel. A pegilált liposzómás doxorubicin farmakokinetikája a 10-60 mg/m2-es dózistartományban kétkompartmentes, nem lineáris, nulladrendű bevitellel és Michaelis-Menten-féle eliminációs kinetikájú modellel volt leírható. A pegilált liposzómás doxorubicin átlagos intrinsic clearance-e 0,030 l/óra/m2 (tartomány: 0,008 - 0,152 l/óra/m2), az átlagos centrális eloszlási térfogat 1,93 l/m2 (0,96 - 3,85 l/m2) volt, ami közel egyezett a plazmatérfogattal. A látszólagos felezési idő 24 - 231 óra, áltagosan 73,9 óra volt. Emlőkarcinómás betegek A pegilált liposzómás doxorubicin 18 emlőkarcinómás betegnél meghatározott farmakokinetikai jellemzői hasonlóak voltak a különböző daganatféleségek miatt kezelt, 120 fős betegcsoportban észleltekhez. Az intrinsic clearance átlagosan 0,016 l/óra/m2 (tartomány: 0,008 - 0,027 l/óra/m2), a centrális eloszlási térfogat átlagértéke 1,46 l/m2 (tartomány: 1,10 - 1,64 l/m2) volt. Az átlagos látszólagos felezési idő 71,5 óra (tartomány: 45,2 - 98,5 óra) volt. Ováriumkarcinómás betegek A pegilált liposzómás doxorubicin 11 ováriumkarcinómás betegnél meghatározott farmakokinetikai jellemzői hasonlóak voltak a különböző daganatféleségek miatt kezelt, 120 fős betegcsoportban észleltekhez. Az intrinsic clearance átlagosan 0,021 l/óra/m2 (tartomány: 0,009 - 0,041 l/óra/m2), a centrális eloszlási térfogat átlagértéke 1,95 l/m2 (tartomány: 1,67 - 2,40 l/m2) volt. Az átlagos látszólagos felezési idő 75,0 óra (tartomány: 36,1 - 125 óra) volt. AIDS-hez társuló KS betegek A pegilált liposzómás doxorubicin farmakokinetikai jellemzőit 23, KS miatt egyszeri alkalommal, 30 perces infúzióban adott 20 mg/m2 dózissal kezelt betegnél vizsgálták. A pegilált liposzómás doxorubicinnek a 20 mg/m2 dózist követő farmakokinetikai jellemzőit (melyek elsősorban a pegilált liposzómás doxorubicin-hidrokloridra, ill. csekély mennyiségű szabad doxorubicin-hidrokloridra vonatkoznak) a 6. táblázat ismerteti. 6. táblázat Farmakokinetikai jellemzők pegilált liposzómás doxorubicinnel kezelt AIDS-KS betegeknél Átlag ± Standard hiba Paraméter 20 mg/m2 (n = 23) Maximális plazmaszint* (µg/ml) 8,34 ± 0,49 Plazma-clearance (l/óra/m2) 0,041 ± 0,004 Eloszlási térfogat (l/m2) 2,72 ± 0,120 AUC (µg/ml×óra) 590,00 ± 58,7 ?1 felezési idő (óra) 5,2 ± 1,4 ?2 felezési idő (óra) 55,0 ± 4,8 * A 30 perces infúzió beadásának végén mérve. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az ismételt dózisok hatásait értékelő állatkísérletek eredményei alapján a pegilált liposzómás doxorubicin toxicitási profilja a hosszú időtartamú, infúzióban adott, hagyományos doxorubicinhidrokloriddal kezelt betegeknél észleltekhez hasonló. A pegilált liposzómás doxorubicin esetében a pegilált liposzómákba zárt doxorubicin-hidroklorid ezen hatásai különböző intenzitásúak lesznek az alábbiak szerint. Cardiotoxicitás Nyulakkal végzett kísérletek során a pegilált liposzómás doxorubicin cardiotoxicitása enyhébb volt a hagyományos doxorubicin-hidroklorid készítményekénél. Bőrtoxicitás Patkányoknál és kutyáknál a pegilált liposzómás doxorubicin klinikailag releváns dózisainak ismételt adása után súlyos bőrgyulladást és fekélyképződést észleltek. A kutyákkal végzett vizsgálatok során a dózis csökkentése vagy az adagolás időközének növelése mérsékelte az elváltozások gyakoriságát és súlyosságát. Hosszan tartó, intravénás infúziós kezelést követően betegeknél is megfigyeltek hasonló elváltozásokat, melyeket palmo-plantaris erythrodysaesthesiának írtak le (lásd 4.8 pont). Anaphylactoid reakció Az ismételt dózisok toxikológiai hatásait kutyáknál értékelő vizsgálatok során akut, hypotoniával, a nyálkahártyák halványságával, nyálzással, hányással, átmeneti hiperaktivitást követő hipoaktivitással majd letargiával járó reakciót figyeltek meg pegilált liposzómák (placebo) adása után. A pegilált liposzómás doxorubicinnel és hagyományos doxorubicinnel kezelt kutyáknál hasonló, ám enyhébb reakció jelentkezett. A kezelés előtt adott antihisztaminokkal mérsékelhető volt a vérnyomásesés. Mindazonáltal, a hypotonia egyetlen esetben sem bizonyult életveszélyesnek, és a kutyák a kezelés abbahagyása után rövid időn belül felépültek. Lokális toxicitás A subcutan tolerálhatóság vizsgálata során kiderült, hogy a pegilált liposzómás doxorubicin esetleges extravasatiója a hagyományos doxorubicin-hidroklorid által előidézettnél enyhébb lokális irritációt és szövetkárosodást okoz. Mutagenitás és rákkeltő hatás Bár a pegilált liposzómás doxorubicinnel nem végeztek vizsgálatokat, a készítmény hatóanyaga, a doxorubicin-hidroklorid mutagén és karcinogén hatású. A pegilált placebo liposzómáknak nincs mutagén vagy genotoxikus hatása. Reprodukciós toxicitás A pegilált liposzómás doxorubicin egyszeri, 36 mg/ttkg-os dózisaival kezelt egereknél enyheközepesen súlyos petefészek- és hereatrófiát figyeltek meg. Patkányoknál ? 0,25 mg/ttkg napi dózisok ismételt adása után a here szervsúlyának csökkenése és oligospermia jelentkezett, kutyáknál az 1 mg/ttkg napi dózisok ismételt adása után a tubuli seminiferi diffúz degenerációját és a spermatogenezis jelentős mértékű csökkenését észlelték (lásd 4.6 pont). Nefrotoxicitás Egy vizsgálat során a pegilált liposzómás doxorubicin egyszeri, a terápiás dózis kétszeresét meghaladó intravénás dózisa majmoknál nefrotoxikusnak bizonyult. A vesetoxicitást patkányoknál és nyulaknál a doxorubicin-hidroklorid egyszeri, kisebb dózisai esetén is észlelték. Mivel a pegilált liposzómás doxorubicin forgalomba hozatalt követő gyógyszerbiztonsági adatbázisának kiértékelése nem mutatott a pegilált liposzómás doxorubicinnel kapcsolatban jelentős nefrotoxicitást, lehet, hogy a majmoknál észlelt ilyen jellegű elváltozásoknak nincs jelentősége a betegek kockázatának felmérésében. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 ml (20 mg) vagy 25 ml (50 mg) beadható mennyiséget tartalmazó, I. típusú injekciós üveg, mely szilikonos, szürke brómbutil dugóval és alumíniumkupakkal van lezárva. A ZOLSKETIL pegylated liposomal csomagolási egysége 1 injekciós üveg vagy 10 injekciós üveg. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nem szabad felhasználni a készítményt, ha az oldatban csapadékképződés észlelhető vagy lebegő részecskék láthatók. A ZOLSKETIL pegylated liposomal diszperziót körültekintően kell kezelni. Kesztyű használata kötelező. A bőrre vagy nyálkahártyára került ZOLSKETIL pegylated liposomal-t haladéktalanul és alaposan le kell mosni szappanos vízzel. A ZOLSKETIL pegylated liposomal-t a citosztatikumokra érvényes szabályoknak, ill. a hatályos előírásoknak megfelelően kell kezelni és megsemmisíteni. Számítsa ki a ZOLSKETIL pegylated liposomal beadandó dózisát (a javasolt dózis és a beteg testfelszíne alapján). Szívja fel a szükséges mennyiségű ZOLSKETIL pegylated liposomal-t egy steril fecskendőbe. A ZOLSKETIL pegylated liposomal nem tartalmaz konzerváló vagy bakteriosztatikus szereket, ezért szigorúan be kell tartani az aszeptikus készítés szabályait. A szükséges mennyiségű ZOLSKETIL pegylated liposomal-t beadás előtt 50 mg/ml-es (5%-os) glükózinfúzióval kell hígítani. A 90 mg-nál kisebb ZOLSKETIL pegylated liposomal dózisokat 250 ml-rel, a 90 mg-os vagy annál nagyobb ZOLSKETIL pegylated liposomal dózisokat 500 ml-rel kell hígítani. Az infúziót 60-90 perc alatt lehet beadni a 4.2 pontban leírtak szerint. A ZOLSKETIL pegylated liposomal kicsapódását okozhatja, ha a hígítás nem 50 mg/ml-es (5%-os) glükózinfúzióval történik, illetve ha bármilyen bakteriosztatikus szerrel, pl. benzil-alkohollal érintkezik. Ajánlott a ZOLSKETIL pegylated liposomal infúziót egy korábban bekötött 50 mg/ml-es (5%-os) glükózinfúzió szerelékébe csatlakoztatni. Az infúzió perifériás vénán keresztül adható be. Az infúziós szerelékbe nem szabad szűrőt iktatni. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C - 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan injekciós üveg 18 hónap. A hígítás után: - 2 °C - 8° C hőmérsékleten 24 óráig őrzi meg fizikai és kémiai stabilitását. - Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, és nem lehet hosszabb, mint 24 óra 2° C - 8° C hőmérsékleten. - A fel nem használt injekciós oldatot meg kell semmisíteni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039, Barcelona, Spanyolország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/22/1629/001 EU/1/22/1629/002 EU/1/22/1629/003 EU/1/22/1629/004 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. május 31. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A doxorubicin-hidroklorid genotoxikus potenciálja miatt (lásd 5.3 pont) a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pegilált liposzómás doxorubicin-kezelés alatt és a kezelés befejezését követő 8 hónapig. A férfiak esetében javasolt, hogy a pegilált liposzómás doxorubicin-kezelés időtartama alatt és a kezelés befejezését követő 6 hónapig alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszert és ne nemzzenek gyermeket. Terhesség A terhesség alatt alkalmazott doxorubicin-hidroklorid vélhetően súlyos születési rendellenességeket okoz. A pegilált liposzómás doxorubicint a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak nagyon indokolt | 
