Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Gél Színtelen vagy világossárga, opálos, nem vízbázisú gél. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAmryt Pharmaceuticals DAC Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 g gél 100 mg kivonatot (finomított, száraz kivonat formájában) tartalmaz a Betula pendula Roth, Betula pubescens Ehrh., illetve ezek hibridjeinek cortexéből (ami 0,5-1,0 g nyírfakéregnek felel meg); ez 84-95 mg mennyiségben tartalmaz triterpéneket (a betulin, betulinsav, eritrodiol, lupeol és oleanolsav összmennyiségeként számolva). Extrakciós oldószer: n heptán. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Finomított napraforgóolaj. Javallat4.1 Terápiás javallatok Részleges vastagságú, dystrophiás és junkcionális epidermolysis bullosával (EB) összefüggő sebek kezelésére 6 hónapos vagy annál idősebb betegeknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A gélt a sebfelületre kell felvinni körülbelül 1 mm vastagon, majd be kell fedni egy steril, nem tapadó sebfedővel, vagy a sebfedőre kell felvinni oly módon, hogy a gél közvetlenül érintkezzen a sebbel. A gélt nem szabad vékony rétegben alkalmazni. Bedörzsölni nem szabad. A gélt minden egyes kötéscserénél újból fel kell vinni. A klinikai vizsgálatokban a kezelt maximális teljes sebfelület 5300 cm2, a teljes sebfelület mediánja 735 cm2 volt. Amennyiben az alkalmazást követően a tünetek továbbra is fennállnak, illetve súlyosbodnak, vagy ha szövődményes a sebgyógyulás, a beteg állapotát a kezelés folytatása előtt klinikailag teljes körűen értékelni kell, majd azt követően rendszeres időközönként újra kell értékelni. Különleges betegcsoportok Vese- vagy májkárosodás Nem végeztek vizsgálatokat a Filsuvez-zel vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegekkel. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél várhatóan nincs szükség dózismódosításra vagy különleges megfontolásokra (lásd 5.2 pont). Idősek Nincs szükség a dózis módosítására. Gyermekek és serdülők Az adagolás (6 hónapos vagy annál idősebb) gyermekek és serdülők esetében megegyezik a felnőttekével. A Filsuvez biztonságosságát és hatásosságát 6 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Kizárólag külsőleges alkalmazásra! A Filsuvez-t a megtisztított sebre kell felvinni. Ez a gyógyszer nem szemészeti alkalmazásra szolgál, nyálkahártyán alkalmazni tilos! A tubus kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál. A tubust használat után ki kell dobni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenység A Filsuvez-zel kezelt betegeknél túlérzékenységi reakciók jelentkeztek (lásd 4.8 pont). Helyi vagy szisztémás túlérzékenységi jelek vagy tünetek jelentkezése esetén a Filsuvez alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és meg kell kezdeni a megfelelő kezelést. Sebfertőzés A gél steril. A sebfertőzés azonban, amely felléphet a seb gyógyulása közben, fontos és súlyos szövődmény. Fertőzés esetén javasolt abbahagyni a kezelést. További standard kezelésre lehet szükség (lásd 4.5 pont). A fertőzés megszűnését követően, a kezelést újra lehet kezdeni. Laphámsejtes karcinóma (squamosus sejtes carcinoma, SCC) és egyéb rosszindulatú bőrelváltozások Dystrophiás EB-ben (DEB) és junkcionális EB-ben (JEB) szenvedő betegeknél nagyobb lehet a squamosus sejtes carcinoma kialakulásának kockázata. Habár a Filsuvez-zel összefüggő rosszindulatú bőrelváltozások fokozott kockázata a mai napig nem bizonyított, a Filsuvez alkalmazásával összefüggő rosszindulatú bőrelváltozások kockázatának növekedése elméletileg nem zárható ki. Squamosus sejtes carcinoma vagy egyéb rosszindulatú bőrelváltozások diagnosztizálása esetén az érintett terület kezelését abba kell hagyni. Alkalmazás domináns dystrophiás EB (DDEB) és junkcionális EB (JEB) esetén A jelenleg rendelezésre álló klinikai adatok korlátozottak a Filsuvez alkalmazására a DDEB-ben vagy JEB-ben szenvedő betegeknél (lásd 5.1 pont). A beteg állapotát rendszeresen felül kell vizsgálni a kezelés folytatása által nyújtott előnyök értékelése érdekében. Nyírfapollen-allergia A Filsuvez biztonságosan alkalmazható olyan betegeknél, akik allergiásak a nyírfapollenre, mivel ez az allergén nincs jelen a gyógyszerben. Véletlen szembe jutás Ha a gyógyszer a szembe kerül, kiöblítésével kell eltávolítani. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Filsuvez nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A Filsuvez túladagolása nem valószínű. Nem számoltak be túladagolásról maximum 69 g-os napi dózis több mint 90 napig történő alkalmazásánál. Nem állnak rendelkezésre adatok a Filsuvez hatásának értékeléséhez véletlen lenyelés esetén. A további kezelés klinikailag indokolt esetben. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mivel a fő összetevőnek, a betulinnak a felszívódása elhanyagolható külsőleges alkalmazást követően, szisztémás expozíció nem valószínű, ezért szisztémás kezelésekkel nem várható interakciók kialakulása. A klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták a kölcsönhatásokat helyileg alkalmazott készítményekkel. Más lokálisan alkalmazott gyógyszerek nem alkalmazhatók Filsuvez-zel egyidejűleg, hanem azt követően vagy azzal felváltva kell alkalmazni a klinikai igényeknek megfelelően. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a szövődményes sebgyógyulás (az EB-ben szenvedő betegek 11,6%-ánál és az egyéb részleges vastagságú sebekkel rendelkező betegek 2,9%-ánál), az alkalmazás helyén fellépő reakciók (az EB-ben szenvedő betegek 5,8%-ánál), a sebfertőzések (az EB-ben szenvedő betegek 4,0%-ánál), a viszketés (az EB-ben szenvedő betegek 3,1%-ánál és az egyéb részleges vastagságú sebekkel rendelkező betegek 1,3%-ánál), a bőrfájdalom (az egyéb részleges vastagságú sebekkel rendelkező betegek 2,5%-ánál) és a túlérzékenységi reakciók (az EB-ben szenvedő betegek 1,3%-ánál) voltak. Nem volt klinikai szempontból jelentős különbség az EB-ben szenvedő betegek reakcióiban az egyéb részeleges vastagságú sebekkel rendelkező betegek reakcióihoz képest. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázatban a mellékhatások a MedDRA szerinti szervrendszeri kategóriánként és a preferált kifejezés alapján vannak felsorolva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosságuk csökkenő mértéke szerint szerepelnek. A mellékhatások gyakorisága a következőképpen van meghatározva: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az 1. táblázat minden mellékhatást felsorol, amelyekről a klinikai vizsgálatokban beszámoltak. 1. táblázat: Mellékhatások Szervrendszeri kategória Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Fertőző betegségek és parazitafertőzések Sebfertőzések Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakciók* A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Sebgyógyulási szövődmény* Viszketés Dermatitisza Viszkető bőrkiütésa Purpuraa Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az alkalmazás helyén fellépő reakciók* (pl. fájdalom az alkalmazás helyén vagy viszketés az alkalmazás helyén) Fájdaloma Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Sebgyógyulási szövődmények*a Sebváladékozás * lásd a Kiválasztott mellékhatások leírása című részt a II/A fokú égési sérülésben szenvedő vagy hálósított félvastag bőrgrafttal rendelkező betegekkel végzett vizsgálatok során megfigyelt mellékhatások Kiválasztott mellékhatások leírása Túlérzékenység A klinikai vizsgálatokban az EB-ben szenvedőknél gyakran figyeltek meg a túlérzékenységi reakciókhoz hasonló eseményeket. Ezek a reakciók többek között a kiütés, a csalánkiütés és az ekcéma voltak. Ezek a reakciók a betegek 3%-ánál enyhék, 0,4%-ánál azonban súlyosak voltak. A különleges javaslatokra vonatkozóan lásd 4.4 pont. Az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az alkalmazás helyén fellépő enyhe és közepesen súlyos reakciók gyakoriak, és többek között az alkalmazás helyén jelentkező fájdalom és viszketés tartozik közéjük. Szövődményes sebgyógyulás Az EB-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban a szövődményes sebgyógyulás különböző helyi szövődményeket foglalt magában, úgymint a seb méretének megnagyobbodása, a seb szétválása, sebfájdalom és sebvérzés. Az égési sérülésben szenvedő vagy hálósított félvastag bőrgrafttal rendelkező betegeknél a szövődményes sebgyógyulás különböző helyi szövődményeket foglalt magában, úgymint a beavatkozás után fellépő szövődményeket, a sebnecrosist, a sebváladékozást, az elhúzódó sebgyógyulást és a sebgyulladást. Gyermekek és serdülők A pivotális vizsgálatba (lásd 5.1 pont) randomizált betegek 70%-a (n = 156) 18 év alatti volt, az átlagéletkor 12 év volt. A betegek 8%-a (n = 17) 4 év alatti, 2 beteg pedig 1 év alatti volt. Az összpopulációban megfigyelt mellékhatások megegyeztek a gyermekeknél és serdülőknél megfigyeltekkel. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Sebek és fekélyek kezelésére szolgáló készítmények, egyéb hegképző hatású anyagok; ATC kód: D03AX13. Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A humán primer keratinsejtekkel és fibroblasztokkal végzett sejtkultúra-vizsgálatok valamint sertésbőrrel végzett ex vivo vizsgálatok azt mutatják, hogy a fő komponenst a betulint tartalmazó kivonat modulálja a gyulladásos mediátorokat és a keratinociták differenciálódásában, migrációjában, a sebgyógyulásban és a sebzáródásban részt vevő intracelluláris útvonalak aktiválásával jár. A Filsuvez pontos hatásmechanizmusa a sebgyógyulásban nem ismert. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Filsuvez hatásosságát és biztonságosságát az öröklött EB-vel összefüggő, részleges vastagságú sebek kezelésére egy pivotális, globális, III. fázisú randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálatban vizsgálták felnőtteknél és gyermekeknél (BEB-13 vizsgálat; EASE). DEB-ben és JEB-ben szenvedő betegeket randomizáltak 1:1 arányban egy Filsuvez-t (n = 109) és egy vak (finomított napraforgóolajat, méhviaszt és sárga karnaubaviaszt tartalmazó) kontroll gélt (n = 114) kapó csoportba, és azt az utasítást kapták, hogy a vizsgálati készítményt hozzávetőlegesen 1 mm vastagon vigyék fel a sebükre minden egyes kötéscserénél (minden 1-4. napon) 90 napon keresztül. Randomizáláskor az egyik sebet a vizsgálóorvos választotta ki célsebként az elsődleges hatásossági végpont értékeléséhez. A célseb definíció szerint egy olyan 10-50 cm2 felületű, részleges vastagságú seb volt, amely a szűrési vizit előtt legalább 21 nappal és legfeljebb 9 hónappal már jelen volt. Az elsődleges végpont a seb első alkalommal történő teljes záródását elérő betegek aránya volt a vizsgálat kettős vak fázisának (double blind phase, röv. DBP) 45. és 90. napján. A DBP befejezését követően a betegek továbbléptek a vizsgálat 24 hetes nyílt elrendezésű fázisába (open label phase, OLP), melynek során minden sebet Filsuvez-zel kezeltek. A randomizált 223 beteg medián életkora 12 év volt (a betegek életkora 6 hónap és 81 év között volt), 70%-uk 18 év alatti, és a betegek 8%-a 4 éves kor alatti volt. A randomizált betegek 60%-a fiú/férfi volt. A 223 betegből 195 beteg szenvedett DEB-ben, közülük 175 betegnek volt recesszív DEB-je (RDEB), 20 betegnek volt domináns DEB-je (DDEB); ezen kívül 26 betegnek volt JEB-je. A DBP-ben a betegek többsége a vizsgálati kezelést mindegyik sebén alkalmazta naponta vagy 2 naponta (70% és 78% között). A fekete bőrű és ázsiai betegekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja, amely az elsődleges végpontot is tartalmazza. 2. táblázat: Hatásossági eredmények (BEB-13 vizsgálat; 90 napos kettős vak fázis, teljes elemzési készlet) Hatásossági paraméter Filsuvez n = 109 Kontroll gél n = 114 p-érték Azon betegek aránya, akiknek először záródott össze teljesen a célsebe 45 napon belül 41,3% 28,9% 0,013 EB-altípusonként RDEB (n = 175) 44,0% 26,2% 0,008 DDEB (n = 20) 50,0% 50,0% 0,844 JEB (n = 26) 18,2% 26,7% 0,522 Azon betegek aránya, akiknek először záródott össze teljesen a célsebe 90 napon belül* 50,5% 43,9% 0,296 * Legfontosabb másodlagos végpont. Az expozíció napi mértékének mediánját a DBP- és az OLP-csoportok összes betegére vonatkozóan a 3. táblázat mutatja be. A Filsuvez-kezelés medián időtartama a DBP- és az OLP-csoport összes betege esetében 733 nap, a maximális időtartam pedig 931 nap volt. 3. táblázat: Az expozíció medián napi és kumulatív mértéke és a havonta elhasznált tubusok száma a DBP- és az OLP-csoportokban együtt - az összes beteg esetén és korcsoportonként Összes beteg 0 és < 4 éves kor között 4 és < 12 éves kor között 12 és < 18 éves kor között ? 18 éves kor Az expozíció napi mértékének mediánja (gramm/nap) 10 15 10 10 9 Az expozíció kumulatív mértékének mediánja (gramm) 6117 8240 7660 5769 3467 A havonta elhasznált tubusok száma (medián érték) 19 24 17 20 19 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A fő összetevő, a betulin, szisztémás expozícióját kiinduláskor és azt követően rendszeres időközönként értékelték szárított vércseppes bioanalitikai módszerrel a BEB-13 vizsgálat során. A betulin-vénásvér-koncentrációi a kimutathatósági határérték (10 ng/ml) alatt voltak a vizsgálati alanyok túlnyomó többségénél. A vizsgálati alanyok kisebb részénél mérhető betulin-vénásvér-koncentrációkat figyeltek meg, ami arra enged következtetni, hogy a helyileg alkalmazott betulin minimális mértékben szívódik fel. Ezek a 207 ng/ml-nél nem nagyobb vénásvér-koncentrációk megegyeztek a betulint tartalmazó élelmiszer fogyasztását követően megfigyelt koncentrációkkal. Eloszlás A betulin a plazmaproteinekhez való kötődése nagyobb, mint 99,9%. Metabolizáció A betulin in vitro metabolizmusát humán májsejteket tartalmazó szuszpenzióban vizsgálták, ahol a betulin 99%-a 5 óra alatt teljes egészében metabolizálódott. Az in vitro legnagyobb mennyiségben előforduló metabolit oxidáció, metiláció és szulfatálás útján jött létre. Három egyéb metabolit jött létre szulfatálás vagy glükuronizáció által. A CYP-től független enzimatikus útvonalak várhatóan domináns szerepet játszanak a betulin teljes májmetabolizmusban (75%), míg a CYP által mediált útvonalakért (25%) főként a CYP3A4/5 izoenzim felelős. A betulin közvetlenül gátolta a CYP2C8 (amodiakin vizsgálati szubsztrát) és a CYP3A (tesztoszteron és midazolám vizsgálati szubsztrát) enzimeket humán májsejtekben 0,60 µM (266 ng/ml), 0,17 µM (75 ng/ml), illetve 0,62 µM (275 ng/ml) IC50 értékekkel. Ezen felül a betulin a CYP3A4 mRNS nagyon enyhe (2,7-szeres) indukcióját okozta. Azonban az elhanyagolható szisztémás expozíciót figyelembe véve, szisztémás kezelésekkel történő interakció nem várható. Elimináció Nem végeztek in vivo eliminációs vizsgálatokat. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási, valamint fototoxicitási - vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A Filsuvez géllel végzett 4 hetes helyi kezelést követően több reakciót is megfigyeltek az alkalmazás helyén törpesertéseknél; többek között gyulladásos tüneteket, lympho-histiocytás gyulladásos sejtinfiltrációt és epithelialis hyperplasiát. 9 hónapos dermalis kezelést követően törpesertéseknél epidermalis hyperplasiát, orthokeratoticus hyperkeratosist, dermalis lymphocitás és/vagy neutrophil infiltrációkat és hólyagokat figyeltek meg a stratum corneumban bizonyos állatoknál. Az in vitro genotoxicitási vizsgálatok negatív eredménnyel zárultak. További genotoxicitási vagy karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Összehajtható alumíniumtubus, belül epoxi-fenolos bevonattal lakkozva, a hajtásban lezáróanyaggal. A tubus csak egyszer lezárható alumínium membránnal van lezárva, és egy fehér polipropilén csavaros kupakkal van ellátva. A tubus dobozba van csomagolva. Kiszerelések: 1 és 30 darab 9,4 g vagy 1, 10 és 30 darab 23,4 g gélt tartalmazó tubus. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Nincsenek különleges előírások. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 4 év. Felbontás után a gyógyszert azonnal fel kell használni és használat után ki kell dobni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Amryt Pharmaceuticals DAC 45 Mespil Road Dublin 4 Írország Tel.: 00 800 4447 4447 (díjmentesen hívható) Tel.: +44 1604 549 952 E-mail: medinfo@amrytpharma.com 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Filsuvez gél, 9,4 g-os tubus EU/1/22/1652/001 EU/1/22/1652/003 Filsuvez gél, 23,4 g-os tubus EU/1/22/1652/002 EU/1/22/1652/004 EU/1/22/1652/005 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. június 21. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A Filsuvez terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Mivel a szisztémás Filsuvez-expozíció elhanyagolható mértékű, nem várható terhességre gyakorolt hatás. A Filsuvez terhesség alatt alkalmazható. Szoptatás Nem ismert, hogy a nyírfakéreg-kivonat/metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Mivel az anya szisztémás Filsuvez-expozíciója elhanyagolható mértékű, a kezelt anya tejével táplált újszülöttnél/csecsemőnél nem várható hatás. A Filsuvez szoptatás időszakában is alkalmazható, kivéve ha a mellkas területét kezelik vele. Termékenység Nyírfakéreg-kivonat-kezelésben részesült hím és nőstény patkányoknál nem figyeltek meg a termékenységre gyakorolt ártalmas hatásokat. Mivel a szisztémás expozíció elhanyagolható, a termékenységre kifejtett hatás nem várható. | 
