Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Fájdalomcsillapítók, kalcitonin gén-rokon peptid- (CGRP) antagonisták, ATC kód: N02CD06
Hatásmechanizmus
A rimegepánt szelektíven, nagy affinitással kötődik a humán kalcitonin gén-rokon peptid- (CGRP) receptorhoz, és gátolja a CGRP-receptor működését.
Nem ismert az összefüggés a farmakodinámiás aktivitás, valamint azon mechanizmus(ok) között, amely(ek) útján a rimegepánt kifejti a klinikai hatásait.
Klinikai hatásosság: akut kezelés
A VYDURA felnőttek aurával vagy aura nélkül fellépő migrénjének akut kezelésében mutatott hatásosságát három randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (1-3. vizsgálat) értékelték. A betegeket arra utasították, hogy a közepesen súlyos vagy súlyos intenzitású fejfájással járó migrént kezeljék. Akutan alkalmazandó gyógyszerek (pl. NSAID-ok, paracetamol és/vagy hányáscsillapító) alkalmazása megengedett volt az első kezelés után 2 órával. Az akutan alkalmazandó gyógyszerek egyéb formái, például a triptánok, nem voltak megengedettek az első kezelést követő 48 órán belül. A betegek körülbelül 14%-a szedett gyógyszereket a migrén megelőzésére a vizsgálat kezdetén. Az 1. vizsgálatban részt vevő betegek egyike sem szedett a migrén megelőzésére egyidejűleg olyan gyógyszereket, amelyek a kalcitonin gén-rokon peptid útvonalra hatnak.
Az elsődleges hatásossági elemzéseket olyan azoknál a betegeknél végezték, akik közepesen súlyos vagy súlyos fájdalommal járó migrént kezeltek. A fájdalommentességet úgy határozták meg, mint a közepesen erős vagy erős fejfájás fájdalommentessé mérséklődése, a legzavaróbb tünettől (most bothersome symptom, MBS) való mentesség meghatározása pedig a beteg által azonosított MBS (vagyis photophobia, phonophobia vagy hányinger) hiánya volt. Azoknál a betegeknél, akik választottak MBS-t, a leggyakrabban kiválasztott tünet a photophobia (54%) volt, ezt követte a hányinger (28%) és a phonophobia (15%).
Az 1. vizsgálatban azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akiknél egyetlen dózis bevétele után 2 órával megszűnt a fejfájás és az MBS, statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a VYDURA-t kapó betegeknél, mint a placebót kapó betegeknél (2. táblázat). Ezenkívül a VYDURA placebóhoz viszonyított statisztikailag szignifikáns hatásait igazolták további hatásossági végpontok tekintetében: fájdalomcsillapítás 2 óra elteltével, tartós fájdalommentesség 2-48 óra elteltével, akutan alkalmazandó gyógyszer szükségessége 24 órán belül és panaszmentes életvitelre való képesség a dózis bevétele után 2 órával. A fájdalomcsillapítás a meghatározás szerint a migrénes fájdalom közepesen súlyos vagy súlyos intenzitásúról enyhére mérséklődését vagy megszűnését jelentette. A pivotális, egyetlen rohamot értékelő, kettős vak, placebokontrollos 2. és 3. vizsgálatot migrénes betegeknél végezték, akik egy, a 75 mg-os rimegepánttal bioekvivalens gyógyszerformát kapták.
2. táblázat: Az akut kezelést értékelő vizsgálatok migrén hatásossági végpontjai
1. vizsgálat
2. vizsgálat
3. vizsgálat
VYDURA 75 mg
Placebo
Rimegepánt 75 mg
Placebo
Rimegepánt 75 mg
Placebo
Fájdalommentesség
2 óra elteltével
n/N*
142/669
74/682
105/537
64/535
104/543
77/541
Választ mutatók %-os aránya
21,2
10,9
19,6
12,0
19,2
14,2
Különbség
placebóhoz képest (%)
10,3
7,6
4,9
p-érték
<0,0001a
0,0006a
0,0298 a
MBS mentesség
2 óra elteltével
n/N*
235/669
183/682
202/537
135/535
199/543
150/541
Választ mutatók %-os aránya
35,1
26,8
37,6
25,2
36,6
27,7
Különbség placebóhoz képest (%)
8,3
12,4
8,9
p-érték
0,0009 a
<0,0001 a
0,0016 a
Fájdalomcsillapítás
2 óra elteltével
n/N*
397/669
295/682
312/537
229/535
304/543
247/541
Választ mutatók %-os aránya
59,3
43,3
58,1
42,8
56,0
45,7
Különbség placebóhoz képest (%)
16,1
15,3
10,3
p-érték
<0,0001a
<0,0001a
0,0006a
2-48 óra elteltével fennálló tartós fájdalommentesség
n/N*
90/669
37/682
53/537
32/535
63/543
39/541
Választ mutatók %-os aránya
13,5
5,4
9,9
6,0
11,6
7,2
Különbség placebóhoz képest (%)
8,0
3,9
4,4
p-érték
<0,0001a
0,0181b
0,0130b
*n = választ mutatók száma/N = a betegek száma az adott kezelési csoportban
a Szignifikáns p-érték a hierarchikus próbák során b Névleges p-érték a hierarchikus próbák során
MBS: a legzavaróbb tünet (most bothersome symptom)
Az 1. ábra azoknak a betegeknek a százalékos arányát mutatja be, akiknél az 1. vizsgálatban a kezelést követő 2 órán belül megszűnt a migrénes fájdalom.
1. ábra: Azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akiknél az 1. vizsgálatban 2 órán belül megszűnt a fájdalom
0óra 0,5óra 1,0óra 1,5óra 2,0óra
A dózis alkalmazásától eltelt idő órában
A 2. ábra azoknak a betegeknek a százalékos arányát mutatja be, akiknél az 1. vizsgálatban 2 órán belül megszűnt az MBS.
2. ábra: Azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akiknél az 1. vizsgálatban 2 órán belül megszűnt az MBS
0 óra 0,5 óra 1,0 óra 1,5 óra 2,0 óra
A dózis alkalmazásától eltelt idő órában
A photophobia és a phonophobia előfordulási gyakorisága a 75 mg-os VYDURA bevétele után 2 órával csökkent a placebóhoz képest mind a három vizsgálatban.
Klinikai hatásosság: profilaxis
A rimegepánt migrén profilaktikus kezelésében mutatott hatásosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték (4. vizsgálat).
A 4. vizsgálatba olyan felnőtt férfiakat és nőket vontak be, akiknél legalább 1 éve előfordult migrén (aurával vagy anélkül). A betegek kórelőzményében a szűrő vizitet megelőző 12 héten belül 4-18 közepes vagy súlyos fájdalomintenzitással járó migrénes roham fordult elő 4 hetes időszakonként. A vizsgálatba való randomizáció előtt a betegek a 28 napos megfigyelési időszak alatt átlagosan 10,9 napon tapasztaltak fejfájást, amely átlagosan 10,2 migrénes napot foglalt magában. A vizsgálat során a betegeket randomizálták 75 mg rimegepánt (N = 373) vagy placebo (N = 374) legfeljebb 12 héten át történő alkalmazására. A betegeket arra utasították, hogy a 12 hetes kezelési időszakban másnaponta egyszer vegyék be randomizálással kijelölt készítményt. A betegek szükség szerint alkalmazhattak egyéb akut kezeléseket a migrénre (pl. triptánok, NSAID-ok, paracetamol, hányáscsillapítók). A betegek körülbelül 22%-a szedett a migrén megelőzésére gyógyszereket a vizsgálat kezdetén. A betegek további 12 hónapon át folytathatták a részvételt egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban.
A 4. vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a havi migrénes napok (monthly migraine days,
MMD) átlagos számának kiindulási értékhez viszonyított változása volt a kettős vak kezelési szakasz 9-12. hetében. A másodlagos végpontok közé tartozott a kiindulási értékhez képest ? 50%-os csökkenés elérése a közepes vagy súlyos intenzitású migrénes napok havi számában.
A másnaponta adagolt 75 mg rimegepánt placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a fő hatásossági végpontok tekintetében, amint azt a 3. táblázat összefoglalja, és a 3. ábra bemutatja.
3. táblázat: A 4. vizsgálat főbb hatásossági végpontjai
Rimegepánt 75 mg másnaponta
Placebo másnaponta
Havi migrénes napok (MMD) a 9-12. héten
N = 348
N = 347
Változás a kiindulási értékhez képest
-4,3
-3,5
Változás placebóhoz képest
-0,8
p-érték
0,010a
? 50%-os csökkenés a közepes vagy súlyos intenzitású MMD-ok számában a 9-12. héten
N = 348
N = 347
Választ mutatók %-os aránya
49,1
41,5
Különbség placebóhoz képest
7,6
p-érték
0,044a
a Szignifikáns p-érték a hierarchikus próbák során
3. ábra: A havi migrénes napok számának változása a kiindulási értékhez képest a 4. vizsgálatban
N adatokkal
Megfigyelési időszak
1. hónap
2. hónap
3. hónap
Placebo
347
346
329
313
Rimegepánt 75 mg
348
348
332
314
Hosszú távú hatásosság
A 4. vizsgálatban részt vevő betegek további 12 hónapon át folytathatták a részvételt egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban. A hatásosság akár 1 évig fennmaradt egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban, amelyben a betegek 75 mg rimegepántot kaptak másnaponta, valamint szükség szerint azokon a napokon, amelyekre az adagolás nem volt beütemezve (4. ábra). A rimegepánt alkalmazására kijelölt betegek 203 fős csoportja teljesítette a teljes 16 hónapos kezelési időszakot. Ezeknél a betegeknél az MMD-k számának a kiindulási értékhez viszonyított átlagos csökkenése összességében a 16 hónapos kezelési időszak alatt átlagosan 6,2 nap volt.
4. ábra: A havi migrénes napok (MMD) átlagos számában tapasztalt változás longitudinális grafikonja a megfigyelési időszak kezdetétől az idő függvényében a kettős vak kezelés (1-3. hónap) és a nyílt elrendezésű vizsgálatban adott rimegepánt-kezelés (4-16. hónap) időszakában
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Hónap
N adatokkal
Rimegepánt 348 348 332 314 276 276 265 252 253 248 239 236 225 218 213 209 203
75 mg
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a VYDURA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől migrénes fejfájások profilaktikus kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a VYDURA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően migrén akut kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
Szájon át történő beadását követően a rimegepánt felszívódik, a maximális koncentrációt 1,5 óra elteltével éri el. 300 mg-os szupraterápiás dózis alkalmazását követően a rimegepánt abszolút orális biohasznosulása körülbelül 64% volt.
Étkezés hatásai
A rimegepánt magas zsírtartalmú vagy zsírszegény étel elfogyasztása utáni beadását követően a tmax
1-1,5 órával később jelentkezett. Magas zsírtartalmú étel elfogyasztása 42-53%-kal csökkentette a
Cmax- és 32-38%-kal az AUC-értéket. Alacsony zsírtartalmú étel elfogyasztása 36%-kal csökkentette a Cmax- és 28%-kal az AUC-értéket. A klinikai biztonságossági és hatásossági vizsgálatok során a rimegepántot étkezéstől függetlenül adták.
Eloszlás
A rimegepánt eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban 120 l. A rimegepánt körülbelül 96%-ban kötődik plazmafehérjékhez.
Biotranszformáció
A rimegepánt elsősorban a CYP3A4 és kisebb mértékben a CYP2C9 enzim útján metabolizálódik. A rimegepánt az elsődleges forma (kb. 77%), fő metabolitok (azaz > 10%) nem mutathatók ki a plazmában.
In vitro vizsgálatok alapján a rimegepánt klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja a CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 vagy UGT1A1 enzimeket. A rimegepánt azonban a CYP3A4 gyenge inhibitora, időfüggő gátlással. A rimegepánt klinikailag releváns koncentrációkban nem indukálja a CYP1A2, a CYP2B6 vagy a CYP3A4 enzimeket.
Elimináció
Egyészséges egyéneknél a rimegepánt eliminációs felezési ideje körülbelül 11 óra. A 14C-izotóppal jelölt rimegepánt egészséges férfiaknak történt per os beadását követően a teljes radioaktivitás 78%-a a székletben, 24%-a pedig a vizeletben volt kimutatható. A változatlan formában lévő rimegepánt az egyetlen fő összetevő a kiválasztódott székletben (42%) és vizeletben (51%).
Transzporterek
A rimegepánt in vitro a P-gp és a BCRP efflux transzporterek szubsztrátja. A P-gp és BCRP efflux transzporterek inhibitorai növelhetik a rimegepánt plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont).
A rimegepánt nem szubsztrátja az OATP1B1 vagy az OATP1B3 transzporternek. Tekintettel az alacsony renalis clearance-ére, az OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 vagy MATE2-K transzporterek szubsztrátjaként a rimegepántot nem értékelték.
A rimegepánt klinikailag releváns koncentrációkban nem inhibitora a P-gp, a BCRP, az OAT1 vagy a MATE2-K transzporternek. Az OATP1B1 és az OAT3 transzporternak azonban gyenge inhibitora.
A rimegepánt az OATP1B3, az OCT2 és a MATE1 inhibitora. A rimegepánt és a MATE1 transzporter szubsztrátjaként viselkedő metformin egyidejű alkalmazása sem a metformin farmakokinetikájára, sem a glükózfelhasználásra nem eredményezett klinikailag jelentős hatást. A rimegepánt esetében klinikailag releváns koncentrációk mellett nem várható klinikai gyógyszerkölcsönhatás az OATP1B3 vagy az OCT2 transzporterrel.
Linearitás/non-linearitás
A rimegepánt egyetlen dózis per os beadását követően a dózisarányosnál nagyobb expozíciónövekedést mutat, ami a biohasznosulás dózisfüggő növekedésével függhet össze.
Életkor, nem, testtömeg, rassz és etnikai hovatartozás
A rimegepánt farmakokinetikájában nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbséget az életkor, a nem, a rassz/etnikai hovatartozás, a testtömeg, a migrén státusz vagy a CYP2C9 genotípus tekintetében.
Vesekárosodás
Egy célzott klinikai vizsgálatban, amelyben a rimegepánt farmakokinetikáját hasonlították össze enyhe
(becsült kreatinin-clearance [CLcr] 60-89 ml/perc), közepesen súlyos (CLcr 30-59 ml/perc) és súlyos (CLcr 15-29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek esetében normális veseműködésű egyénekhez képest (egészséges, összevont kontrollcsoport), a teljes rimegepánt-expozíció kevesebb mint 50%-os növekedését figyelték meg egyetlen 75 mg-os dózist követően. A nem kötött rimegepánt AUC-értéke 2,57-szer magasabb volt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A VYDURA-t végstádiumú vesebetegségben (CLcr < 15 ml/perc) szenvedő betegeknél nem vizsgálták.
Májkárosodás
Egy célzott klinikai vizsgálatban, amelyben a rimegepánt enyhe, közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél tapasztalt farmakokinetikáját normális májműködésű egyénekével (párosított egészséges kontroll) hasonlították össze, a rimegepánt-expozíció (a nem kötött vegyület AUC-értéke) 75 mg-os egyszeri dózis beadását követően 3,89-szor magasabb volt súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő egyéneknél. Enyhe (Child-Pugh A stádium) és közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő egyéneknél nem volt klinikailag jelentős különbség a rimegepánt-expozícióban a normál májműködésű egyénekhez képest.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, fototoxicitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási, illetve karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a rimegepánt alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
Ismételt dózisokkal végzett vizsgálatokban nagyobb dózisok mellett egereknél és patkányoknál a hepaticus lipidosis, patkányoknál és majmoknál az intravascularis haemolysis, majmoknál pedig a hányás tartozott a rimegepánttal összefüggésben megfigyelt hatások közé. Ezeket a hatásokat csak a maximális humán expozíciót kellően meghaladó expozícióknál (a hepaticus lipidosis esetében
? 12-szeres [egerek], illetve ? 49-szeres [patkányok], az intravascularis haemolysis esetében
? 95-szörös [patkány], illetve ? 9-szeres [majmok], és a hányás esetében ? 37-szeres [majmok]), ami a klinikai alkalmazás szempontjából csekély jelentőséget jelez.
Egy patkányokon végzett fertilitási vizsgálatban csak a nagy, napi 150 mg/ttkg-os dózisnál figyeltek meg a rimegepánttal összefüggő hatásokat (csökkent termékenység és fokozott preimplantációs veszteség), amely anyai toxicitást, és a maximális humán expozíció 95-szörösének megfelelő szisztémás expozíciót eredményezett. A rimegepánt per os adagolása az organogenezis időszakában patkányoknál eredményezett magzati hatásokat, nyulaknál azonban nem. Patkányoknál a magzati testtömeg csökkenését és a magzati eltérések fokozott előfordulását csak a legnagyobb, napi 300 mg/ttkg-os dózisnál figyelték meg, amely anyai toxicitást okozott a maximális humán expozíció körülbelül 200-szorosának megfelelő expozíció mellett. Ezenkívül, a rimegepánt nem volt hatással a patkányok pre- és posztnatális fejlődésére napi 60 mg/ttkg-os dózisokig (a maximális humán expozíció ? 24-szerese), illetve fiatal patkányok növekedésére, fejlődésére vagy szaporodási teljesítményére napi 45 mg/ttkg-os dózisokig (a maximális humán expozíció ? 14-szerese).
