Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Más gyógyszerek hatása a Paxlovid-ra
A nirmatrelvir és a ritonavir a CYP3A szubsztrátja.
A Paxlovid egyidejű alkalmazása a CYP3A-t indukáló gyógyszerekkel csökkentheti a nirmatrelvir és a ritonavir plazmakoncentrációját, és csökkentheti a Paxlovid terápiás hatását.
A Paxlovid egyidejű alkalmazása a CYP3A4-gátló gyógyszerrel növelheti a nirmatrelvir és a ritonavir plazmakoncentrációját.
A Paxlovid hatásai más gyógyszerekre
CYP3A4-szubsztrát gyógyszerek
A Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) a CYP3A-enzim erős inhibitora, és növeli az elsősorban a CYP3A által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációját. Emiatt a nirmatrelvir/ritonavir olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, amelyek clearance-e nagymértékben függ a CYP3A-tól, és amelyeknél az emelkedett plazmakoncentráció súlyos és/vagy életveszélyes eseményekkel állhat összefüggésben, ellenjavallt (lásd 1. táblázat). Olyan egyéb CYP3A4-szubsztrátok egyidejű alkalmazása, amelyek potenciálisan jelentős kölcsönhatásokat okozhatnak (lásd 1. táblázat), csak akkor mérlegelhető, ha az előnyök meghaladják a kockázatokat.
CYP2D6-szubsztrát gyógyszerek
In vitro vizsgálatok alapján a ritonavir nagy affinitással kötődik a citokróm P450 (CYP) számos izoformájához, és az alábbi rangsor szerint gátolhatja az oxidációt: CYP3A4 > CYP2D6. A Paxlovid CYP2D6-szubsztrát szerekkel történő egyidejű alkalmazása megnövelheti a CYP2D6-szubsztrát koncentrációját.
P-glikoprotein-szubsztrát gyógyszerek
A Paxlovid affinitása a P-glikoproteinhez (P-gp) szintén magas, és gátolja ezt a transzportert; emiatt elővigyázatosság szükséges egyidejű kezelés esetén. Szoros gyógyszerbiztonsági és -hatásossági monitorozás szükséges, és ennek megfelelően szükség lehet a dózis csökkentésére, illetve kerülendő az egyidejű alkalmazás.
A Paxlovid a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 és a CYP2C19 általi glükuronidációt és oxidációt indukálhat, ezáltal fokozva azon néhány gyógyszer biotranszformációját, amelyek metabolizmusa ezen útvonalakon valósul meg, így csökkentheti az ilyen gyógyszerek szisztémás expozícióját, ami csökkentheti vagy lerövidítheti a terápiás hatást.
In vitro vizsgálatok alapján a nirmatrelvir klinikailag releváns koncentrációkban alkalmazva potenciálisan gátolja a MDR1-et és az OATP1B1-et.
A Paxlovid kifejezetten gyógyszerinterakciók elemzése céljából végzett vizsgálatai arra utalnak, hogy a gyógyszerkölcsönhatásokat elsősorban a ritonavir okozza. Ennélfogva a ritonavirra vonatkozó gyógyszerinterakciók a Paxlovid esetén is alkalmazandók.
Az 1. táblázatban felsorolt gyógyszerek listája útmutatásként szolgál, és nem tekinthető a nirmatrelvir/ritonavir készítmény alkalmazásakor ellenjavallt gyógyszerek teljes listájának.
1. táblázat:Egyéb gyógyszerekkel való kölcsönhatások és a kölcsönhatás egyéb formái
Gyógyszercsoport
A kategóriába tartozó gyógyszer
(AUC-érték változása,
Cmax-érték változása)
Klinikai megjegyzések
Alfa1-adrenoreceptorantagonisták
^alfuzozin
Az alfuzozin emelkedett plazmakoncentrációja súlyos
hypotensióhoz vezethet, ezért alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
^tamszulozin
A tamszulozin nagymértékben metabolizálódik, főként a CYP3A4 és a CYP2D6 által, amelyek közül mindkettőt gátolja a ritonavir. Kerülje a Paxlovid-dal való egyidejű alkalmazását.
Amfetaminszármazék ok
^amfetamin
A ritonavir antiretrovirális szerként adva valószínűleg gátolja a CYP2D6-ot, ami miatt várhatóan emelkedik az amfetamin és származékainak koncentrációja. A nemkívánatos hatások szoros monitorozása javasolt, amikor ezeket a gyógyszereket a Paxlovid-dal együtt alkalmazzák.
Analgetikumok
^buprenorfin (57%, 77%),
A buprenorfin és aktív metabolitjainak emelkedett plazmakoncentrációja nem
okozott klinikailag jelentős farmakodinámiás változásokat az opioidtoleranciát mutató betegek populációjában. A két hatóanyag együttadásakor ezért nem feltétlenül szükséges a buprenorfin dózisának módosítása.
Gyógyszercsoport
A kategóriába tartozó gyógyszer
(AUC-érték változása,
Cmax-érték változása)
Klinikai megjegyzések
^fentanil, ^oxikodon
A ritonavir gátolja a CYP3A4-et, és ennek következtében várhatóan növeli ezen narkotikus analgetikumok plazmakoncentrációját. Ha a Paxlovid-dal való egyidejű alkalmazás szükséges, megfontolandó ezen narkotikus analgetikumok dózisának csökkentése, és a terápiás és mellékhatások (beleértve a légzésdepressziót) szoros monitorozása javasolt. További információk az egyes alkalmazási előírásokban találhatók.
ˇmetadon (36%, 38%)
A ritonavir farmakokinetikai hatásfokozóként történő adása mellett alkalmazott metadon dózisának emelésére lehet szükség a glükuronidációt indukáló hatás miatt. A dózismódosítás megfontolandó a beteg metadon-kezelésre adott klinikai válaszának megfelelően.
ˇmorfin
A morfin koncentrációja csökkenhet az egyidejűleg alkalmazott ritonavir farmakokinetikai hatásfokozóként történő adásának glükuronidációt indukáló hatása miatt.
^petidin
Egyidejű alkalmazása az opioidok hatásainak fokozódását vagy elhúzódását okozhatja. Ha egyidejű alkalmazás szükséges, meg kell fontolni a petidin adagolásának ritkítását. Monitorozni kell a légzésdepresszió és a szedáció tüneteit.
ˇpiroxikám
Csökken a piroxikám-expozíció a Paxlovid CYP2C9-indukciója miatt.
Anginaellenes szerek
^ranolazin
A ritonavir CYP3A-t gátló hatása miatt a ranolazin koncentrációja várhatóan emelkedik. A ranolazinnal történő egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Gyógyszercsoport
A kategóriába tartozó gyógyszer
(AUC-érték változása,
Cmax-érték változása)
Klinikai megjegyzések
Arrhythmiaellenes szerek
^amiodaron
^flekainid
Tekintettel az amiodaron- vagy flekainidexpozíció és így a kapcsolódó nemkívánatos események jelentős növekedésének kockázatára, kerülni kell az egyidejű alkalmazást, kivéve, ha multidiszciplináris konzultációra van lehetőség a biztonságos kezelés érdekében.
^digoxin
Ezt a kölcsönhatást a P-gp által mediált digoxin-effluxnak a farmakokinetikai hatásfokozóként adott ritonavir általi módosítása okozhatja. Várható a digoxin koncentrációjának emelkedése.
Amennyiben lehetséges, monitorozni kell a
digoxin szintjét, valamint a digoxin alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát.
^dizopiramid
A ritonavir növelheti a dizopiramid plazmakoncentrációját, ami a nemkívánatos események, például a szívritmuszavarok fokozott kockázatát eredményezheti. Elővigyázatosságra van szükség, és a dizopiramid terápiás koncentrációjának monitorozása ajánlott, ha megoldható.
^dronedaron,
^propafenon,
^kinidin
A ritonavirral történő együttes alkalmazás valószínűleg növeli a dronedaron, propafenon és kinidin
plazmakoncentrációját, ezért az egyidejű alkalmazásuk ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Asthmaellenes szerek
ˇteofillin (43%, 32%)
A ritonavirral történő együttes alkalmazás esetén a teofillin dózisának emelésére lehet szükség a CYP1A2 indukciója miatt.
Daganatellenes szerek
^abemaciklib
A szérumkoncentrációk emelkedhetnek a CYP3A4 ritonavir okozta gátlása miatt. Az abemaciklib és a Paxlovid együttes alkalmazása kerülendő. Amennyiben az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, az abemaciklib alkalmazási előírásában szereplő, dózismódosításra vonatkozó ajánlások az irányadók. Az abemaciklib okozta nemkívánatos reakciók monitorozása szükséges.
Gyógyszercsoport
A kategóriába tartozó gyógyszer
(AUC-érték változása,
Cmax-érték változása)
Klinikai megjegyzések
^afatinib
A szérumkoncentrációk emelkedhetnek, mert a ritonavir gátolja az emlőrákrezisztencia proteint (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) és akutan gátolja a P-gp-t. Az AUC- és Cmax-érték emelkedésének mértéke a ritonavir
adásának időzítésétől függ. Az afatinib és a Paxlovid együttes alkalmazásakor elővigyázatossággal kell eljárni (lásd az afatinib alkalmazási előírását). Az afatinibhez köthető gyógyszer okozta nemkívánatos reakciók figyelemmel kísérése szükséges.
^apalutamid
Az apalutamid a CYP3A4 közepesen erős- erős induktora, és a nirmatrelvir/ritonavir csökkent expozícióját és a virológiai válasz potenciális elvesztését okozhatja. Emellett, a ritonavirral történő együttes alkalmazás esetén az apalutamid szérumkoncentrációja emelkedhet, ami súlyos nemkívánatos események, például görcsrohamok potenciális előfordulásához vezethet. Ellenjavallt a Paxlovid apalutamiddal történő egyidejű alkalmazása (lásd 4.3 pont).
^ceritinib
A ceritinib szérumkoncentrációja emelkedhet a ritonavir CYP3A-t és P-gp-t gátló hatása miatt. A ceritinib és a Paxlovid együttes alkalmazásakor
elővigyázatossággal kell eljárni. A ceritinib dózismódosítására vonatkozó ajánlásokat lásd a ceritinib alkalmazási előírásában. A ceritinibhez köthető gyógyszer okozta nemkívánatos reakciók figyelemmel kísérése szükséges.
^dazatinib,
^nilotinib,
^vinblasztin,
^vinkrisztin
A ritonavirral történő együttes alkalmazás esetén a szérumkoncentrációk emelkedhetnek, ami potenciálisan növelheti a nemkívánatos események előfordulási gyakoriságát.
Gyógyszercsoport
A kategóriába tartozó gyógyszer
(AUC-érték változása,
Cmax-érték változása)
Klinikai megjegyzések
^enkorafenib
^ivozidenib
Az enkorafenib vagy ivozidenib szérumkoncentrációja emelkedhet a ritonavirral történő együttes alkalmazáskor, ami fokozhatja a toxicitás kockázatát, ideértve a súlyos nemkívánatos események, például a QT-intervallummegnyúlás előfordulásának kockázatát is. Kerülni kell az enkorafenib vagy ivozidenib együttes alkalmazását. Ha úgy ítélik meg, hogy az előnyök meghaladják a kockázatokat, és szükséges a ritonavir alkalmazása, a betegek gondos biztonságossági monitorozása szükséges.
^fosztamatinib
A fosztamatinib ritonavirral történő együttes alkalmazása fokozhatja a fosztamatinib metabolitjának, az R406-nak az expozícióját, ami dózisfüggő nemkívánatos eseményekhez vezethet,
például hepatotoxicitáshoz,
neutropeniához, vérnyomás-emelkedéshez vagy hasmenéshez. Ezen események előfordulása esetén a dóziscsökkentésre vonatkozó ajánlásokat lásd a fosztamatinib alkalmazási előírásában.
^ibrutinib
Az ibrutinib szérumkoncentrációja emelkedhet a ritonavir CYP3A-t gátló hatása miatt, ami a toxicitás fokozott kockázatával jár, ideértve a tumorlízisszindróma fokozott kockázatát. Az ibrutinib és a ritonavir együttes
alkalmazása kerülendő. Ha úgy ítélik meg, hogy az előnyök meghaladják a kockázatokat és szükséges a ritonavir alkalmazása, az ibrutinib dózisát 140 mg-ra kell csökkenteni, és a betegek gondos toxicitási monitorozása szükséges.
^neratinib
A szérumkoncentrációk emelkedhetnek a CYP3A4 ritonavir okozta gátlása miatt. A neratinib és Paxlovid egyidejű alkalmazása ellenjavallt a súlyos és/vagy életveszélyes reakciók, beleértve a hepatotoxicitás bekövetkezésének lehetősége miatt (lásd 4.3 pont).
Gyógyszercsoport
A kategóriába tartozó gyógyszer
(AUC-érték változása,
Cmax-érték változása)
Klinikai megjegyzések
^venetoklax
A szérumkoncentrációk emelkedhetnek a ritonavir CYP3A-t gátló hatása miatt, ami fokozza a tumorlízis-szindróma kockázatát az adás megkezdésekor és a dózisemelés fázisában, ezért egyidejű alkalmazásuk ellenjavallt (lásd 4.3 pont, illetve a venetoklax alkalmazási előírását). Azon betegeknél, akik a dózisemelés fázisát befejezték, és már a venetoklax állandó napi dózisát kapják, erős CYP3A-gátlókkal együttesen alkalmazva a venetoklax dózisát legalább 75%-kal csökkenteni kell
(az adagolási utasításokért lásd a venetoklax alkalmazási előírását).
Véralvadásgátlók
^apixabán
A P-gp és az erős CYP3A4 gátlók kombinációja növeli az apixabán szintjét a vérben és növeli a vérzés kockázatát. Az apixabán és a Paxlovid együttes alkalmazására vonatkozó adagolási ajánlások az apixabán adagjától függnek. További információk az apixabán alkalmazási előírásában találhatók.
^dabigatrán (94%, 133%)*
A Paxlovid együttes alkalmazása várhatólag megnöveli a dabigatrán koncentrációját, aminek eredményeként fokozódik a vérzés kockázata. Csökkenteni kell a dabigatrán dózisát vagy el kell kerülni az együttes alkalmazást. További információk a dabigatrán alkalmazási előírásában találhatók.
^rivaroxaban (153%, 53%)
A CYP3A és P-gp gátlása emeli a rivaroxaban plazmakoncentrációját és fokozza a farmakodinámiás hatását, ami a vérzés fokozott kockázatához vezethet. Ezért a Paxlovid alkalmazása nem javallt rivaroxabant kapó betegeknél.
warfarin,
^ˇS-warfarin (9%, 9%),
ˇ-R-warfarin (33%)
A CYP1A2 és CYP2C9 indukciója csökkenti az R-warfarin koncentrációját, míg az S-warfarin esetében kismértékű farmakokinetikai hatásról számoltak be ritonavirral történő egyidejű alkalmazás esetén. Az R-warfarin csökkent koncentrációja csökkent mértékű véralvadásgátláshoz vezethet, ezért warfarin és ritonavir együttes
alkalmazásakor javasolt a véralvadásgátlás paramétereinek monitorozása.
Gyógyszercsoport
A kategóriába tartozó gyógyszer
(AUC-érték változása,
Cmax-érték változása)
Klinikai megjegyzések
Antikonvulzív szerek
karbamazepin*, fenobarbitál, fenitoin, primidon
A karbamazepin 55%-kal csökkenti a nirmatrelvir AUC-jét és 43%-kal csökkenti a Cmax-értékét. A fenobarbitál, a fenitoin és a primidon a CYP3A4 erős induktorai, amelyek a nirmatrelvir és a ritonavir csökkent expozícióját és a virológiai válasz potenciális elvesztését okozhatják. A karbamazepin, a fenobarbitál, a fenitoin, illetve a primidon és Paxlovid egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
^klonazepám
A klonazepám adagjának csökkentésére lehet szükség, ha a Paxlovid-dal együtt adják, és klinikai monitorozás ajánlott.
ˇdivalproex, lamotrigin
A ritonavir farmakokinetikai
hatásfokozóként történő adása mellett CYP2C9 általi oxidációt és glükuronidációt indukál, ami miatt várhatóan csökken az antikonvulzív szerek plazmakoncentrációja. Ezen gyógyszerek
ritonavirral történő együttes alkalmazásakor javasolt a
szérumkoncentrációk vagy a terápiás hatások szoros monitorozása.
Antikortikoszteroidok
^ketokonazol (3,4-szeres, 55%)
A ritonavir gátolja a ketokonazol CYP3A által mediált metabolizmusát. A gastrointestinalis és hepaticus
mellékhatások incidenciájának fokozódása miatt meg kell fontolni a ketokonazol dózisának csökkentését ritonavirrel való együttes alkalmazás esetén.
Antidepresszáns szerek
^amitriptilin, fluoxetin, imipramin,
nortriptilin, paroxetin, szertralin
Antiretrovirális szerként adva a ritonavir valószínűleg gátolja a CYP2D6-ot, ami miatt várhatóan emelkedik az imipramin,
amitriptilin, nortriptilin, fluoxetin, paroxetin vagy a szertralin koncentrációja. Ezen gyógyszereknek az antiretrovirális
szerként adott ritonavir melletti alkalmazásakor javasolt a terápiás és nemkívánatos hatások szoros monitorozása.
Köszvényellenes szerek
^kolchicin
A kolchicin koncentrációi várhatóan emelkednek ritonavirral történő együttes alkalmazás esetén. Életveszélyes és végzetes gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek kolchicinnel és ritonavirral (CYP3A4 és P-gp gátlása) kezelt betegeknél.
A kolchicin és a Paxlovid egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Gyógyszercsoport
A kategóriába tartozó gyógyszer
(AUC-érték változása,
Cmax-érték változása)
Klinikai megjegyzések
HCV elleni szerek
^glekaprevir/pibrentaszvir
A szérumkoncentrációk emelkedhetnek a ritonavir P-gp-t, BCRP-t és OATP1B-t
gátló hatása miatt. A
glekaprevir/pibrentaszvir és Paxlovid egyidejű alkalmazása nem javasolt a GPT[ALAT] emelkedés megnövekedett kockázata miatt, ami fokozott glekaprevirexpozícióval jár.
^szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir
A szérumkoncentrációk emelkedhetnek a ritonavir OATP1B-t gátló hatása miatt. A szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir és Paxlovid egyidejű alkalmazása nem javasolt. További információk a szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir alkalmazási előírásában találhatók
Antihisztaminok
^fexofenadin
Farmakokinetikai hatásfokozóként adva a ritonavir módosíthatja a P-gp által mediált fexofenadin-effluxot, ami növeli a fexofenadin koncentrációját.
^loratadin
Farmakokinetikai hatásfokozóként adva a ritonavir gátolja a CYP3A-t, ami várhatóan a loratadin emelkedett
plazmakoncentrációját eredményezi. A terápiás és nemkívánatos hatások szoros monitorozása javasolt a loratadin ritonavirral történő együttes alkalmazásakor.
^terfenadin
A terfenadin emelkedett
plazmakoncentrációja. Ennélfogva, ez a szer fokozza a súlyos arrhythmiák kockázatát, ezért Paxlovid-dal történő együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
HIV-ellenes szerek
^biktegravir/
-emtricitabin/
^tenofovir
A ritonavir a CYP3A gátlása révén jelentősen megnövelheti a biktegravir plazmakoncentrációját. A ritonavir a P-gp gátlása révén várhatóan növeli a tenofoviralafenamid felszívódását, ezáltal növelve a tenofovir szisztémás koncentrációját.
^efavirenz (21%)
Az efavirenz és ritonavir együttes alkalmazásakor a mellékhatások (pl. szédülés, hányinger, paraesthesia) és laboratóriumi rendellenességek
(emelkedett májenzimszintek) fokozott előfordulási gyakoriságát figyelték meg.
Gyógyszercsoport
A kategóriába tartozó gyógyszer
(AUC-érték változása,
Cmax-érték változása)
Klinikai megjegyzések
^maravirok (161%, 28%)
A ritonavir a CYP3A gátlása következtében emeli a maravirok szérumkoncentrációját. A maravirok alkalmazható együtt ritonavirral a maravirok-expozíció növelése céljából. További információért lásd maravirok alkalmazási előírását.
ˇraltegravir (16%, 1%)
A ritonavir és raltegravir együttes alkalmazása kismértékben csökkenti a raltegravir koncentrációját.
ˇzidovudin (25%, NA)
A ritonavir a zidovudin glükuronidációját indukálhatja, ami enyhén csökkentheti a zidovudin koncentrációját. Nincs szükség dózismódosításra.
Fertőzésellenes szerek
ˇatovakon
Farmakokinetikai hatásfokozóként adva a ritonavir glükuronidációt indukál, ami várhatóan az atovakon csökkent plazmakoncentrációját eredményezi. A szérumszintek vagy a terápiás hatások szoros monitorozása javasolt az atovakon
ritonavirral történő együttes alkalmazásakor.
^bedakvilin
Nem végeztek interakciós vizsgálatot ritonavirral önmagában. A bedakvilinnel összefüggő nemkívánatos események kockázata miatt az együttes alkalmazás kerülendő. Amennyiben az előny meghaladja a kockázatot, a bedakvilin és a ritonavir együttes alkalmazása során elővigyázatossággal kell eljárni. Javasolt az elektrokardiogram és a transzaminázok gyakoribb monitorozása (lásd a bedakvilin alkalmazási előírását).
^klaritromicin (77%, 31%),
ˇ14-OH klaritromicin metabolit
(100%, 99%)
A klaritromicin széles terápiás tartománya következtében nincs szükség a dózis csökkentésére normális vesefunkciójú betegeknél. A klaritromicin napi 1 g-ot meghaladó adagokban nem adható együtt farmakokinetikai hatásfokozóként adott ritonavirral. Vesekárosodással érintett betegeknél megfontolandó a klaritromicin dózisának csökkentése: 30 és 60 ml/perc közötti kreatinin-clearance értékű betegeknél az adagot 50%-kal csökkenteni kell (súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan lásd a 4.2 pontot).
delamanid
Nem végeztek interakciós vizsgálatot ritonavirral önmagában. Egy egészséges önkéntesekkel végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatban naponta
Gyógyszercsoport
A kategóriába tartozó gyógyszer
(AUC-érték változása,
Cmax-érték változása)
Klinikai megjegyzések
kétszer 100 mg delamanid és naponta kétszer 400/100 mg lopinavir/ritonavir 14 napig tartó alkalmazása esetén a delamanid DM-6705 metabolitjának expozíciója 30%-kal nőtt. A DM-6705 miatt fennáll a QTc-megnyúlás kockázata, emiatt ha szükségessé válik a delamanid és a ritonavir együttes alkalmazása, rendkívül gyakori EKG-monitorozás javasolt a teljes Paxlovid-kezelési időszak során (lásd 4.4 pont, valamint olvassa el a delamanid alkalmazási előírását).
^eritromicin,
^itrakonazol*
Az itrakonazol 39%-kal növeli a nirmatrelvir AUC-jét és 19%-kal növeli a Cmax-értékét. Farmakokinetikai hatásfokozóként adva a ritonavir gátolja a CYP3A4-et, ami várhatóan az itrakonazol
és az eritromicin emelkedett
plazmakoncentrációját okozza. A terápiás és nemkívánatos hatások szoros monitorozása javasolt az eritromicin vagy az itrakonazol ritonavirral történő együttes alkalmazásakor.
^fuzidinsav (szisztémás alkalmazás)
Tekintettel a fuzidinsav-expozíció és így a vele kapcsolatos nemkívánatos események jelentős növekedésének kockázatára (szisztémás alkalmazás), kerülni kell az együttes alkalmazást, kivéve, ha multidiszciplináris konzultációra van lehetőség a biztonságos kezelés érdekében.
^rifabutin (4-szeres, 2,5-szeres), ^25-O-dezacetil-rifabutin metabolit (38-szoros, 16-szoros)
A rifabutin AUC-értékének nagymértékű emelkedése miatt a rifabutin dózisának heti 3-szor 150 mg-ra történő csökkentése lehet
javallott a farmakokinetikai
hatásfokozóként adott ritonavirral történő együttes alkalmazás esetén.
Rifampicin, rifapentin
A rifampicin és a rifapentin a CYP3A4 erős induktorai, és a nirmatrelvir/ritonavir csökkent expozícióját, a virológiai válasz elvesztését és a rezisztencia esetleges kialakulását okozhatják. A rifampicin vagy rifapentin és Paxlovid egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
szulfametoxazol/trimetoprim
Nincs szükség a
szulfametoxazol/trimetoprim dózisának módosítására együttesen alkalmazott ritonavir-kezelés során.
Gyógyszercsoport
A kategóriába tartozó gyógyszer
(AUC-érték változása,
Cmax-érték változása)
Klinikai megjegyzések
ˇvorikonazol (39%, 24%)
A vorikonazol és a farmakokinetikai hatásfokozóként adott ritonavir együttes alkalmazása kerülendő, kivéve, ha a beteg előny/kockázat becslése a vorikonazol alkalmazását támogatja.
Antipszichotikumok
^klozapin
Tekintettel a klozapin-expozíció és így a vele kapcsolatos nemkívánatos események jelentős növekedésének kockázatára, kerülni kell az együttes alkalmazást, kivéve, ha multidiszciplináris
konzultációra van lehetőség a biztonságos kezelés érdekében.
^haloperidol,
^riszperidon,
^tioridazin
A ritonavir valószínűleg gátolja a
CYP2D6-ot, és ennek következményeként várhatóan emeli a haloperidol, riszperidon és tioridazin koncentrációját. A terápiás és nemkívánatos hatások szoros monitorozása javasolt, amikor ezeket a gyógyszereket az antiretrovirális szerként adott ritonavirral együtt alkalmazzák.
^lurazidon
A ritonavir CYP3A-t gátló hatása miatt a lurazidon koncentrációja várhatóan emelkedik. A lurazidonnal való együttes alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
^pimozid
A ritonavirral történő együttes alkalmazás valószínűleg a pimozid emelkedett plazmakoncentrációját okozza, ezért ez a kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
^kvetiapin
A ritonavir CYP3A-t gátló hatása miatt a kvetiapin koncentrációja várhatóan emelkedik. A Paxlovid és kvetiapin egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel ez fokozhatná a kvetiapinhez köthető toxicitást (lásd 4.3 pont).
Benignus prostata hyperplasia elleni szerek
^szilodoszin
Az együttes alkalmazás ellenjavallt a posturalis hypotensio lehetősége miatt (lásd 4.3 pont).
ß2-agonista (hosszú hatású)
^szalmeterol
A ritonavir gátolja a CYP3A4-et, és ennek következtében a szalmeterol plazmakoncentrációjának kifejezett emelkedése várható, ami a szalmeterollal összefüggő kardiovaszkuláris nemkívánatos események - beleértve a QT-meghosszabbodást, a palpitációt és a sinus tachycardiát - fokozott kockázatát eredményezi. Ezért kerülni kell az egyidejű alkalmazását a Paxlovid-dal.
Gyógyszercsoport
A kategóriába tartozó gyógyszer
(AUC-érték változása,
Cmax-érték változása)
Klinikai megjegyzések
Kalciumcsatornagátlók
^amlodipin,
^diltiazem,
^felodipin
^nikardipin
^nifedipin
^verapamil
A farmakokinetikai hatásfokozóként vagy antiretrovirális szerként adott ritonavir gátolja a CYP3A4-et, és ennek következtében várhatóan emeli a kalciumcsatorna-gátlók
plazmakoncentrációját. A terápiás és nemkívánatos hatások szoros monitorozása
javasolt, amikor az amlodipint, a diltiazemet, a felodipint, a nikardipint, a nifedipint vagy a verapamilt ritonavirral együtt alkalmazzák.
^lerkanidipin
A lerkanidipin és a Paxlovid együttes alkalmazása kerülendő.
Cardiovascularis hatású szerek
^aliszkirén
Kerülni kell az együttes alkalmazást Paxlovid-dal.
^cilosztazol
A cilosztazol adagolásának módosítása ajánlott. További információk a cilostazol alkalmazási előírásában találhatók.
klopidogrel
A klopidogrellel való együttes alkalmazás csökkentheti a klopidogrel aktív metabolitjának szintjét. Kerülni kell az együttes alkalmazást Paxlovid-dal.
^eplerenon
Az együttes alkalmazás eplerenonnal ellenjavallt a hyperkalaemia lehetősége miatt (lásd 4.3 pont).
^ivabradin
Az együttes alkalmazás ivabradinnal ellenjavallt a bradycardia vagy
ingerületvezetési zavarok lehetősége miatt (lásd 4.3 pont).
^tikagrelor
Tekintettel a tikagrelor-expozíció és így a vele kapcsolatos nemkívánatos események jelentős növekedésének kockázatára, kerülni kell az együttes alkalmazást, kivéve, ha multidiszciplináris
konzultációra van lehetőség a biztonságos kezelés érdekében.
Cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia szabályozó potenciátorok
^elexakaftor/ tezakaftor/ivakaftor,
^ivakaftor,
^tezakaftor/ivakaftor
Paxlovid-dal való együttes alkalmazás esetén csökkenteni kell az adagot. További információk az egyes alkalmazási előírásokban találhatók.
lumakaftor/ivakaftor
Együttes alkalmazása ellenjavallt a virológiai válasz elvesztésének lehetősége és a rezisztencia esetleges kialakulása miatt (lásd 4.3 pont)
Dipeptidil-peptidáz 4
(DPP4) gátlók
^szaxagliptin
A szaxagliptin adagolásának módosítása ajánlott. További információk a szaxagliptin alkalmazási előírásában találhatók.
Gyógyszercsoport
A kategóriába tartozó gyógyszer
(AUC-érték változása,
Cmax-érték változása)
Klinikai megjegyzések
Endothelinantagonisták
^bozentán
A bozentán és ritonavir együttes alkalmazása emelheti a bozentán egyensúlyi állapotban mérhető maximális koncentrációját (Cmax) és az AUC.
^riociguát
A szérumkoncentrációk emelkedhetnek a ritonavir CYP3A-t és P-gp-t gátló hatása miatt. A riociguát és Paxlovid együttes alkalmazása nem javasolt (lásd a riociguát alkalmazási előírását).
Ergot-származékok
^dihidroergotamin,
^ergonovin, ^ergotamin,
^metilergonovin
A ritonavirral történő együttes alkalmazás valószínűleg az ergot-származékok emelkedett plazmakoncentrációját okozza, ezért ez a kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
A gyomor-bél rendszer motilitására ható szerek
^ciszaprid
A ciszaprid emelkedett
plazmakoncentrációja. Ennélfogva, fokozza a súlyos arrhythmiák kockázatát, ezért Paxlovid-dal történő együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Gyógynövénykészítmények
közönséges orbáncfű
A közönséges orbáncfüvet (Hypericum
perforatum) tartalmazó
gyógynövénykészítmények alkalmazásakor
fennáll a nirmatrelvir és a ritonavir csökkent plazmakoncentrációjának és csökkent klinikai hatásának kockázata, ezért Paxlovid-dal történő egyidejű alkalmazásuk ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
HMG-CoA-reduktázinhibitorok
^atorvasztatin, fluvasztatin, lovasztatin, pravasztatin, rozuvasztatin, szimvasztatin
A CYP3A metabolizmusától
nagymértékben függő HMG-CoA-
reduktáz-inhibitorok, mint a lovasztatin és szimvasztatin, plazmakoncentrációja a farmakokinetikai hatásfokozóként vagy antiretrovirális szerként adott ritonavirral történő együttes alkalmazás esetén várhatóan jelentősen emelkedik. Mivel a lovasztatin és szimvasztatin emelkedett koncentrációja a betegeket hajlamosíthatja myopathiák kialakulására, ideértve a rhabdomyolysist, ezen gyógyszerek ritonavirral kombinált alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az
atorvasztatin metabolizmusa kevésbé függ a CYP3A-tól. Míg a rozuvasztatin eliminációja a CYP3A-tól független,
ritonavirral történő együttes
alkalmazásakor emelkedett roszuvasztatinexpozíciót figyeltek meg. Ezen interakció mechanizmusa nem tisztázott, de talán transzportergátlás következménye lehet. A ritonavir farmakokinetikai hatásfokozóként
Gyógyszercsoport
A kategóriába tartozó gyógyszer
(AUC-érték változása,
Cmax-érték változása)
Klinikai megjegyzések
vagy antiretrovirális szerként történő adása mellett az atorvasztatin vagy rozuvasztatin lehető legalacsonyabb dózisát kell alkalmazni. A pravasztatin és fluvasztatin metabolizmusa független a CYP3A-tól, ezért nem várható kölcsönhatás a ritonavirral. Ha HMG-CoA-reduktázinhibitorral történő kezelésre van szükség, a pravasztatin vagy a fluvasztatin alkalmazása javasolt.
Hormonális fogamzásgátló
ˇetinilösztradiol (40%, 32%)
Az antiretrovirális szerként vagy farmakokinetikai hatásfokozóként adott ritonavir egyidejű alkalmazása esetén az etinil-ösztradiol csökkent koncentrációja miatt megfontolandó barrier elvű vagy egyéb, nem hormonális fogamzásgátló módszer alkalmazása. A ritonavir valószínűleg megváltoztatja a méh vérzési profilját, és csökkenti az ösztradioltartalmú fogamzásgátlók hatékonyságát.
Immunszuppresszáns ok
^voklosporin
Az együttes alkalmazás ellenjavallt az akut és/vagy krónikus nefrotoxicitás lehetősége miatt (lásd 4.3 pont).
Immunszuppresszáns ok
kalcineurin-gátlók:
^ciklosporin, ^takrolimusz
mTOR-gátlók: ^everolimusz,
^szirolimusz
A farmakokinetikai hatásfokozóként adott ritonavir gátolja a CYP3A4-et, és ennek következtében várhatóan emeli a ciklosporin, everolimusz, szirolimusz és takrolimusz plazmakoncentrációját. Ezt az együttadást csak az immunszuppresszív gyógyszer szérumkoncentrációjának szoros és rendszeres monitorozása mellett szabad megfontolni az immunszuppresszív gyógyszer dózisának legfrissebb irányelvek szerinti csökkentése érdekében, valamint, hogy elkerülhető legyen az immunszuppresszív gyógyszer túlzott expozíciója, és az ebből eredő súlyos mellékhatások gyakoribbá válása. Fontos, hogy a szoros és rendszeres ellenőrzést ne csak a Paxlovid-dal történő együttadás során végezzék, hanem a Paxlovid-kezelést követően is. A gyógyszerinterakciók kezelésére általánosan javasolt módon egy multidiszciplináris csoport konzultációja szükséges az együttadás összetettségének kezelésére (lásd 4.4 pont).
Janus-kináz- (JAK) inhibitorok
^tofacitinib
A tofacitinib adagolásának módosítása ajánlott. További információk a tofacitinib alkalmazási előírásában találhatók.
Gyógyszercsoport
A kategóriába tartozó gyógyszer
(AUC-érték változása,
Cmax-érték változása)
Klinikai megjegyzések
^upadacitinib
Az upadacitinib és a Paxlovid együttes alkalmazására vonatkozó adagolási ajánlások az upadacitinib javallatától függenek. További információk az upadacitinib alkalmazási előírásában találhatók.
Lipidszintet módosító szerek
^lomitapid
A CYP3A4-inhibitorok növelik a lomitapid-expozíciót, az erős inhibitorok körülbelül 27-szeres expozíciófokozódást okoznak. A ritonavir CYP3A-t gátló hatása miatt a lomitapid koncentrációja várhatóan emelkedik. A Paxlovid és lomitapid egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd a lomitapid alkalmazási előírását) (lásd 4.3 pont).
Migrén elleni gyógyszerek
^eletriptán
Az eletriptán együttes alkalmazása a Paxlovid beadása előtti legalább 72 órán belül ellenjavallt a súlyos mellékhatások, köztük cardiovascularis és
cerebrovascularis események lehetősége miatt (lásd 4.3 pont).
^rimegepánt
Kerülni kell a Paxlovid-dal való együttes alkalmazást.
Mineralokortikoidrec eptor-antagonisták
^finerenon
Együttes alkalmazása ellenjavallt a súlyos mellékhatások, köztük a hyperkalaemia, hypotensio és hyponatraemia lehetősége miatt (lásd 4.3 pont).
Muszkarinreceptorantagonisták
^darifenacin
Tekintettel a darifenacin-expozíció és így a vele kapcsolatos nemkívánatos események jelentős növekedésének kockázatára, kerülni kell az együttes alkalmazást, kivéve, ha multidiszciplináris
konzultációra van lehetőség a biztonságos kezelés érdekében.
^szolifenacin
Tekintettel a szolifenacin-expozíció és így
a vele kapcsolatos nemkívánatos események jelentős növekedésének kockázatára, kerülni kell az együttes alkalmazást, kivéve, ha multidiszciplináris konzultációra van lehetőség a biztonságos kezelés érdekében.
Neuropszichiátriai szerek
^aripiprazol,
^brexpiprazol,
^kariprazin
Az aripiprazol, a brexpiprazol és a kariprazin adagolásának módosítása ajánlott. További információk az egyes alkalmazási előírásokban találhatók.
Opioid-antagonisták
^naloxegol
Az együttes alkalmazás ellenjavallt az opioidelvonási tünetek lehetősége miatt (lásd 4.3 pont).
Gyógyszercsoport
A kategóriába tartozó gyógyszer
(AUC-érték változása,
Cmax-érték változása)
Klinikai megjegyzések
Foszfodiészteráz-
(PDE5-) inhibitorok
^avanafil (13-szoros, 2,4-szeres)
^szildenafil (11-szeres, 4-szeres)
^tadalafil (124%, -) ^vardenafil (49-szeres, 13szoros)
Az avanafil, szildenafil, tadalafil és vardenafil egyidejű alkalmazása Paxloviddal ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Nyugtató-
/altatószerek
^alprazolám (2,5-szeres, -)
Az alprazolám metabolizmusa a ritonavir bevezetését követően gátlódik. Elővigyázatosságra van szükség az alprazolám és az antiretrovirális szerként vagy farmakokinetikai hatásfokozóként adott ritonavir együttes alkalmazásának első néhány napjában, mielőtt az alprazolám metabolizmusának indukciója bekövetkezik.
^buspiron
A farmakokinetikai hatásfokozóként vagy antiretrovirális szerként adott ritonavir gátolja a CYP3A-t, és ennek következtében várhatóan emeli a buspiron plazmakoncentrációját. A terápiás és nemkívánatos hatások szoros monitorozása javasolt, amikor a buspiront ritonavirral egyidejűleg alkalmazzák.
^klorazepát,
^diazepám,
^esztazolám,
^flurazepám,
A ritonavirral történő együttes alkalmazás valószínűleg a klorazepát, diazepám, esztazolám és flurazepám emelkedett plazmakoncentrációját okozza, ezért ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Gyógyszercsoport
A kategóriába tartozó gyógyszer
(AUC-érték változása,
Cmax-érték változása)
Klinikai megjegyzések
^szájon át alkalmazott midazolám (1330%, 268%)* és
parenterálisan alkalmazott
midazolám
A midazolám nagymértékben metabolizálódik a CYP3A4 által. A Paxlovid-dal történő együttes alkalmazás a midazolám koncentrációjának nagyfokú emelkedéséhez vezethet. A midazolám plazmakoncentrációja várhatóan magasabb a midazolám szájon át történő alkalmazása esetében. Emiatt, a Paxlovid szájon át alkalmazott midazolámmal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd
4.3 pont), míg a Paxlovid és a parenterálisan alkalmazott midazolám egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. A parenterálisan adott midazolám és egyéb proteázinhibitorok egyidejű alkalmazásából származó adatok arra utalnak, hogy a midazolám
plazmakoncentrációja akár 3-4-szeresére is emelkedhet. A Paxlovid és a parenterálisan adott midazolám együttes alkalmazását az intenzív terápiás osztályon vagy hasonló ellátást nyújtani képes helyszínen kell elvégezni, ahol biztosított a beteg szoros klinikai megfigyelése és a megfelelő orvosi ellátás légzésdepresszió és/vagy elhúzódó sedatio előfordulása esetén. A midazolám dózismódosítása mérlegelhető, különösen akkor, ha a beteg több mint egy adag midazolámot kap.
^triazolám (> 20-szoros, 87%)
A ritonavirral történő együttes alkalmazás valószínűleg emeli a triazolám plazmakoncentrációját, ezért ez a kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Altató hatású szerek
^zolpidem (28%, 22%)
A zolpidem és ritonavir alkalmazható kombináltan a túlzott szedatív hatás szoros monitorozása mellett.
Dohányzásról való leszokást támogató szerek
ˇbupropion (22%, 21%)
A bupropiont elsősorban a CYP2B6 metabolizálja. A bupropiont a ritonavir ismételt dózisaival egyidejűleg alkalmazva várhatóan csökken a bupropion
koncentrációja. Ezek a hatások a bupropion metabolizmusának indukcióját jelenthetik. Mivel azonban a ritonavirről megállapították, hogy in vitro gátolja a CYP2B6-ot, ezért a bupropion ajánlott dózisát nem szabad túllépni. A ritonavir hosszú távú alkalmazásával ellentétben, a ritonavir alacsony dózisban, rövid távon adva (naponta kétszer 200 mg 2 napon keresztül) nem mutatott jelentős interakciót
Gyógyszercsoport
A kategóriába tartozó gyógyszer
(AUC-érték változása,
Cmax-érték változása)
Klinikai megjegyzések
a bupropionnal, ami arra utal, hogy a bupropionkoncentráció csökkenése néhány nappal a ritonavirral való együttadás megindítása után kezdődhet.
Szteroidok
budezonid,
inhalációs, injekció formájában adott vagy intranasalis flutikazon-propionát, triamcinolon
A kortikoszteroidok szisztémás hatásairól, beleértve a Cushing-szindrómát és mellékvese-alulműködést (a kortizol plazmakoncentrációjának 86%-os csökkenését figyelték meg) számoltak be ritonavirt és inhalációs vagy intranasalis flutikazon-propionátot kapó betegeknél; hasonló hatás előfordulhat a CYP3A által metabolizált egyéb kortikoszteroidok, pl. a budezonid és triamcinolon esetében is. Ebből következőleg, az antiretrovirális szerként vagy farmakokinetikai hatásfokozóként adott ritonavir és ezen glükokortikoidok egyidejű alkalmazása nem javasolt, kivéve, ha a kezelés potenciális előnyei meghaladják a szisztémás kortikoszteroidhatás kockázatát. A lokális és szisztémás hatások szoros monitorozása mellett mérlegelni kell a glükokortikoid dózisának csökkentését vagy egy olyan glükokortikoidra való áttérést, amely nem szubsztrátja a
CYP3A4-nek (pl. beklometazon). Továbbá, a glükokortikoidok megvonásakor hosszabb ideig tartó, fokozatos dóziscsökkentésre lehet szükség.
^dexametazon
A farmakokinetikai hatásfokozóként vagy antiretrovirális szerként adott ritonavir gátolja a CYP3A-t, és ennek következtében várhatóan emeli a dexametazon plazmakoncentrációját. A terápiás és nemkívánatos hatások szoros monitorozása
javasolt, amikor a dexametazont ritonavirral egyidejűleg alkalmazzák.
^prednizolon (28%, 9%)
A terápiás és nemkívánatos hatások szoros monitorozása javasolt, amikor a prednizolont ritonavirral egyidejűleg alkalmazzák. A prednizolon metabolitjának AUC-értéke a ritonavirral való együttadás után 4 nappal 37%-kal, 14 nap után pedig 28%-kal emelkedett.
Pajzsmirigyhormonpótló terápia
levotiroxin
A forgalomba hozatalt követően beszámoltak olyan esetekről, amelyek a ritonavirt tartalmazó termékek és a
Rövidítések: GPT=glutamát-piruvát transzamináz (ALAT); AUC = görbe alatti terület.
* A Paxlovid-dal végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatokból származó eredmények.
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírusellenes szerek, proteáz inhibitorok, ATC kód: J05AE30
Hatásmechanizmus
A nirmatrelvir a SARS-CoV-2 fő proteázának (Mpro) peptidomimetikus inhibitora, amelyet 3C-szerű proteáznak (3CLpro) vagy nsp5 proteáznak is neveznek. A SARS-CoV-2 Mpro gátlása miatt a fehérje nem képes a poliprotein prekurzorok feldolgozására, ami a vírusreplikáció akadályozottságához vezet.
A ritonavir gátolja a nirmatrelvir CYP3A általi metabolizmusát, ezáltal növelve a nirmatrelvir plazmakoncentrációját.
Antivirális hatás
A nirmatrelvir a gyógyszerexpozíciót követő 3. napon antivirális hatást mutatott a differenciált normál humán bronchialis epithelialis (dNHBE) sejtek (primer humán tüdő alveolaris epithelialis sejtvonal) SARS-CoV-2 általi fertőzése ellen (EC50: 61,8 nM; EC90: 181 nM).
A nirmatrelvir BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1, és XBB.1.5 omikron-szubvariánsokkal szembeni antivirális aktivitását Vero E6-TMPRSS2 sejtekben értékelték P-gp-inhibitor jelenlétében. A nirmatrelvir medián EC50-étéke 83 nM (39-146 nM között) volt az omikron-szubvariánsokkal szemben, az EC50 érték ? 1,5-szeres változást mutatott az USA WA1/2020 izolátumhoz viszonyítva.
Továbbá a nirmatrelvir SARS-CoV-2 alfa, béta, gamma, delta, lambda, mű és omikron BA.1 variánsaival szembeni antivirális aktivitását Vero E6 P-gp- génkiütött (knockout) sejtekben értékelték. A nirmatrelvir medián EC50-értéke 25 nM (16-141 nM között) volt. A béta variáns volt a legkevésbé érzékeny a vizsgált variánsok közül: az EC50-értéke 3,7-szeresére változott az USA-WA1/2020 izolátumhoz viszonyítva. A többi variáns EC50-értéke ? 1,1-szeresére változott az USA-WA1/2020 izolátumhoz viszonyítva.
Antivirális rezisztencia a sejttenyészetekben és a biokémiai vizsgálatok során
A nirmatrelvir-rezisztenciával potenciálisan összefüggő SARS-CoV-2 Mpro maradványokat mutattak ki különféle módszerekkel, beleértve a SARS-CoV-2 rezisztencia szelektálást, az Mpro szubsztitúcióval rendelkező rekombináns SARS-CoV-2 vírusok tesztelését és az aminosav-szubsztitúciókat tartalmazó rekombináns SARS-CoV-2 Mpro biokémiai vizsgálatát. A 3. táblázat tartalmazza azokat az Mpro szubsztitúciókat és Mpro szubsztitúció kombinációkat, amelyeket a nirmatrelvir szelektált SARS-CoV2 sejttenyészetekben figyeltek meg. Az egyes Mpro szubsztitúciók attól függetlenül vannak felsorolva, hogy önmagukban vagy más Mpro szubsztitúciókkal kombináltan fordultak-e elő. Megjegyzendő, hogy az Mpro S301P és T304I szubsztitúciók átfedésben vannak az Mpro C-terminusánál levő nsp5/nsp6 hasítási hely P6 és P3 pozíciójával. A más Mpro hasítási helyen levő szubsztitúciókat nem hozták összefüggésbe a nirmatrelvir-rezisztenciával a sejttenyészetekben. Ezeknek a szubsztitúcióknak a klinikai szignifikanciája nem ismert.
3. táblázat:A nirmatrelvir által szelektált SARS-CoV-2 Mpro aminosav-szubsztitúciók a sejttenyészetekben (> 5-szörös EC50 változással)
S144A (2,2-5,3), E166V (25-288), P252L (5,9), T304I (1,4-5,5), T21I+S144A (9,4), T21I+E166V
(83), T21I+T304I (3,0-7,9), L50F+E166V (34-175), L50F+T304I (5,9), F140L+A173V (10,1),
A173V+T304I (20,2), T21+L50F+A193P+S301P (28,8), T21I+S144A+T304I (27,8),
T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28,5), T21I+A173V+T304I (15), L50F+F140L+L167F+T304I (54,7)
A legtöbb azonosított egyszeri és néhány kettős Mpro aminosav-szubsztitúció, amelyek csökkentették a
SARS-CoV-2 nirmatrelvirral szembeni érzékenységét < 5-szörös EC50-eltolódást okozott a vad típusú
SARS-CoV-2-höz viszonyítva. Általánosságban, a tripla és néhány dupla Mpro aminosav-szubsztitúció > 5-szörös EC50 eltolódást okozott a vad típushoz képest. Ezen szubsztitúciók klinikai szignifikanciáját tovább kell kutatni.
A vírusterhelés újbóli megnövekedése
A nazális virális-RNS-értékek kezelés utáni újbóli megnövekedését figyelték meg a 10. napon és/vagy a 14. napon a Paxlovidot és placebót kapók egy alcsoportjánál az EPIC-HR vizsgálatban, a COVID19-tünetektől függetlenül. A virális értékek újbóli megnövekedése az EPIC-HR vizsgálatban előfordult a Paxloviddal kezelt résztvevőknél és a kezeletlen (placebót kapó) résztvevőknél egyaránt, de számszerűsíthetően magasabb arányban fordult elő a Paxlovid-csoportban (6,3% vs. 4,2%). A virális értékek újbóli megnövekedését és a COVID-19 tünetek kiújulását nem hozták összefüggésbe a betegség súlyosbodásával, mely akár hospitalizációhoz vagy halálhoz, illetve rezisztencia kialakulásához is vezethet.
Klinikai hatásosság
A Paxlovid hatásossága az időközi elemzés és az azt támogató EPIC-HR vizsgálat - nem hospitalizált, tüneteket mutató, laboratórium által igazoltan SARS-CoV-2-fertőzésben szenvedő felnőtt résztvevők körében végzett, II/III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat - végső elemzésén alapul. A résztvevők 18 évesek vagy annál idősebbek voltak, és a betegség súlyossá válásának szempontjából a következő kockázati tényezők közül legalább 1 fennállt náluk: diabetes, túlsúly (BMI > 25 kg/m2), krónikus tüdőbetegség (beleértve az asthmát), krónikus vesebetegség, aktuális dohányzás, immunszuppresszív betegség vagy immunszuppresszív kezelés, cardiovascularis betegség, hypertonia, sarlósejtes vérszegénység, idegrendszeri fejlődési rendellenességek, aktív daganatos betegség, gyógyszerhez vagy orvostechnikai eszközhöz kötött állapot ("technológiai függőség"), vagy pedig legalább 60 éves életkor, függetlenül a társbetegségektől. A vizsgálatba azon résztvevőket vonták be, akiknél a COVID-19 tünetei ? 5 napon belül jelentkeztek. A vizsgálatból kizárták azokat a személyeket, akik kórtörténetében korábbi COVID-19-fertőzés vagy -védőoltás szerepelt.
A résztvevőket úgy randomizálták (1:1 arányban), hogy oralisan 12 óránként 5 napon keresztül Paxlovid-ot (300 mg nirmatrelvir és 100 mg ritonavir) vagy placebót kapjanak. Az elsődleges hatásossági végpont azon résztvevők aránya volt, akiknél a COVID-19-hez kapcsolódó hospitalizációra volt szükség, illetve akik bármilyen okból elhunytak a 28. napig. Az elemzést a módosított beválasztás szerinti (modified intent-to-treat, mITT) elemzési csoportban (minden olyan résztvevő, akiknél a tünetek a kezelés megkezdése előtt legfeljebb 3 napon belül jelentkeztek, és akik kiinduláskor még nem kaptak és nem is volt várható, hogy kapni fognak COVID-19 elleni terápiás, mAb-kezelést), az mITT1 elemzési csoportban (minden olyan résztvevő, akiknél a tünetek a kezelés megkezdése előtt legfeljebb 5 napon belül jelentkeztek, és akik kiinduláskor még nem kaptak és nem is volt várható, hogy kapni fognak COVID-19 elleni terápiás, mAb-kezelést) és az mITT2 elemzési csoportban (minden olyan résztvevő, akiknél a tünetek a kezelés megkezdése előtt legfeljebb 5 napon belül jelentkeztek) végezték el.
Összesen 2113 résztvevőt randomizáltak Paxlovid- vagy placebokezelésre. Kiinduláskor az átlagos életkor 45 év volt, a résztvevők 12%-a 65 éves vagy idősebb volt (3%-uk 75 éves vagy idősebb); 51% volt férfi; 71% fehér bőrű, 4% fekete bőrű vagy afroamerikai, 15% ázsiai és 41% hispán vagy latinamerikai. A résztvevők 67%-ánál a tünetek a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legfeljebb 3 napon belül jelentkeztek; a résztvevők 80%-ának BMI-értéke > 25 kg/m2 volt (36%-uknál a
BMI > 30 kg/m2); a résztvevők 11%-a diabetes mellitusban szenvedett; a vizsgált populáció kevesebb mint 1%-a volt immunhiányos, a résztvevők 49%-a a kiinduláskor szerológiailag negatív volt és 49%-a volt szerológiailag pozitív. Az átlagos kiindulási vírusterhelés 4,71 log10 kópia/ml (szórás 2,89) volt; a résztvevők 27%-ánál a kiindulási vírusterhelés > 10^7 (kópia/ml) volt; a résztvevők 6,0%-a kapott, vagy várható volt, hogy kapni fog COVID-19 elleni terápiás mAb-kezelést a randomizáció időpontjában, ezért őket kizárták az mITT és mITT1 elemzési csoportokból. Az elsődleges SARSCoV-2 variáns mindkét kezelési karon Delta (99%) volt, többnyire 21J kládú.
A Paxlovid-ot és a placebót kapó csoport kiinduláskori demográfiai és betegségjellemzői kiegyenlítettek voltak.
Az elsődleges hatásosság meghatározása az mITT populáció 754 résztvevőjének tervezett időközi elemzésén alapult. A becsült kockázatcsökkenés -6,5% volt, nem korrigált 95%-os CI-vel (-9,3%, - 3,7%) és (-10,92%, -2,09%) 95%-os CI-vel a multiplicitással korrigálva. A kétoldalas p-érték < 0,0001 volt, 0,002-es kétoldalas szignifikanciaszint mellett.
A 4. táblázat az elsődleges végpont mITT1 elemzési populációban mért eredményeit ismerteti az összes rendelkezésre álló adatra vonatkozóan a vizsgálat végső befejezésekor.
4. táblázat:A hatásossági eredmények azon COVID-19-ben szenvedő, nem hospitalizált felnőtteknél, akiket a tünetek megjelenésétől számított 5 napon belül kezeltek, és akik a kiinduláskor nem részesültek COVID-19 mAb-kezelésben (mITT1 elemzési csoportb)
Paxlovid
(N = 977)
Placebo
(N = 989)
COVID-19-hez kapcsolódó hospitalizáció vagy halál bármilyen okból kifolyólag a 28. napig
n (%)
9 (0,9%)
64 (6,5%)
A placebóhoz képest mért csökkenésa
(95%-os CI), %
-5,64 (-7,31, -3,97)
p-érték
< 0,0001
Bármely okból bekövetkező halál a
28. napig, %
0
12 (1,2%)
Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; COVID-19 = koronavírus betegség 2019; mAb = monoklonális antitest; mITT1 = módosított beválasztás szerinti populáció 1 (a vizsgálati kezelésekre randomizáltan beosztott valamennyi résztvevő, aki legalább 1 adag vizsgálati kezelést kapott, és legalább 1 kiindulás utáni viziten részt vett a 28. napig; a kiinduláskor nem kapott még COVID-19 elleni terápiás monoklonálisantitest-kezelést, és nem is volt várható, hogy kapni fog; és ? 5 nappal a COVID-19 tüneteinek megjelenése után már kezelésben részesült).
a. A 28. napig hospitalizált vagy elhalálozott résztvevők becsült kumulatív arányát minden kezelési csoport esetén a Kaplan-Meier-módszerrel számították ki, ahol a 28. napig nem hospitalizált és nem elhalálozott státuszú résztvevőket a vizsgálat abbahagyásakor cenzúrázták.
b. GCP minőségi problémák miatt 133 résztvevőre vonatkozó adatok utólagos eltávolítását követően frissítették az adatelemzési csoportot.
A becsült kockázatcsökkenés -6,1% volt 95%-os CI (-8,2%, -4,1%) mellett azoknál a résztvevőknél, akik a tünetek megjelenésétől számított 3 napon belül kaptak kezelést, és -4,6% 95%-os CI mellett (-7,4%, -1,8%) az mITT1 alcsoportban, akik a tünetek megjelenésétől több mint 3 nappal kaptak kezelést.
A végső mITT és mITT2 elemzési populációkban konzisztens eredményeket figyeltek meg. Az mITT elemzési populációban összesen 1318 résztvevő szerepelt. Az események aránya 5/671 (0,75%) volt a Paxlovid-csoportban és 44/647 (6,80%) volt a placebocsoportban.
5. táblázat:A COVID-19 progressziója (hospitalizáció vagy halál) a 28. napig olyan tüneteket mutató fe
