Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Az oldat színtelen vagy halványsárga színű, 5,7-es pH-jú, az ozmolalitása hozzávetőlegesen 310 mOsm/kg. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóJANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 50 mg amivantamabot tartalmaz 1 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátumban. 350 mg amivantamabot tartalmaz 7 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. Az amivantamab egy teljesen humán immunglobulin G1- (IgG1) alapú bispecifikus antitest, ami az epidermalis növekedési faktor (epidermal growth factor, EGF) és a mesenchymalis-epidermalis átmenet (mesenchymal-epidermal transition, MET) receptorai ellen irányul, és amit emlős sejtvonal (kínaihörcsög-ovarium [Chinese Hamster Ovary, CHO]) segítségével állítanak elő rekombináns DNStechnológiával. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása etilén-diamin-tetraecetsav (EDTA) dinátrium-sójának dihidrátja L-hisztidin L-hisztidin-hidroklorid-monohidrát L-metionin poliszorbát 80 (E433) szacharóz injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Rybrevant monoterápiaként a platinaalapú terápia sikertelenségét követően az aktiváló epidermalis növekedési faktor receptor (epidermal growth factor receptor, EGFR) Exon 20 inszerciós mutációval rendelkező, előrehaladott, nem kissejtes tüdőcarcinomában (non-small cell lung cancer, NSCLC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Rybrevant-kezelést a rákellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvosnak kell kezdeményeznie és felügyelnie. A Rybrevant-ot olyan egészségügyi szakembernek kell beadnia, aki megfelelő egészségügyi támogatással rendelkezik az esetlegesen jelentkező infúzióval kapcsolatos reakciók (IRR) kezeléséhez. A Rybrevant-terápia megkezdése előtt az EGFR Exon 20 inszerciós mutációs státuszt meg kell határozni egy validált vizsgálati módszerrel (lásd 5.1 pont). Adagolás A Rybrevant alkalmazásakor az infúzióval összefüggő reakciók (infusion-related reactions, IRR) kockázatának csökkentése érdekében premedikációt kell alkalmazni (lásd alább "A dózis módosítása" és az "Gyógyszerek, melyek egyidejű alkalmazása ajánlott" részt). A Rybrevant ajánlott dózisát az 1. táblázat, az adagolási rendet pedig a 2. táblázat tartalmazza (lásd alább "Infúziós sebesség" részt). 1. táblázat: A Rybrevant ajánlott dózisa A beteg testtömege (kiinduláskor*) Ajánlott dózis Injekciós üvegek száma Kevesebb mint 80 kg 1050 mg 3 80 kg vagy több 1400 mg 4 * A dózis módosítása a testtömeg későbbi változása esetén nem szükséges 2. táblázat: A Rybrevant adagolási rendje Hét Adagolási rend 1-4. hét Hetente (összesen 4 dózis) 5. héttől Az 5. héttől kezdődően kéthetente A kezelés időtartama A betegeket a betegség progressziójáig vagy tarthatatlan mértékű toxikus hatás fellépéséig ajánlott Rybrevant-tal kezelni. Kimaradt dózis Ha egy tervezett dózis kimarad, a dózist a lehető leghamarabb pótolni kell, és az előírt kezelési intervallumot betartva, az adagolási rendet ennek megfelelően módosítani kell. A dózis módosítása 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások esetén az adagolást addig meg kell szakítani, amíg a mellékhatás súlyosságának mértéke 1. fokozatúra vagy az alá, vagy a kiindulási állapotra nem mérséklődik. Ha a megszakítás 7 napig vagy annál rövidebb ideig tart, a kezelést az aktuális dózissal kell újraindítani. Ha a megszakítás 7 napnál hosszabb ideig tart, ajánlott a 3. táblázatban megadott csökkentett dózissal újraindítani. Lásd még a meghatározott mellékhatások esetén alkalmazandó specifikus dózismódosításokat a 3. táblázat alatt. 3. táblázat: Ajánlott dóziscsökkentések mellékhatások esetén Testtömeg (kiinduláskor) Kezdő dózis Mellékhatások esetén az adagolás 1. megszakítását követő dózis Mellékhatások esetén az adagolás 2. megszakítását követő dózis Mellékhatások esetén az adagolás 3. megszakításakor Kevesebb mint 80 kg 1050 mg 700 mg 350 mg A Rybrevant alkalmazásának abbahagyása 80 kg vagy több 1400 mg 1050 mg 700 mg Infúzióval összefüggő reakciók Az infúzió adását az IRR első jelénél meg kell szakítani. Támogató kezelésként - a klinikai indikációnak megfelelően - kiegészítő gyógyszereket (pl. kiegészítő glükokortikoidot, antihisztamint, láz- és hányáscsillapítót) kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). • 1-3. fokozat (enyhe-súlyos): A tünetek megszűnése után az infúzió adása a korábbi sebesség 50%-ával folytatandó. Ha nincsenek további tünetek, az infúziós sebesség az ajánlott mértékre növelhető (lásd 5. táblázat). Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket a következő dózisnál kell beadni (lásd 4. táblázat). • Visszatérő 3. vagy 4. fokozat (életet veszélyeztető): A Rybrevant alkalmazásának végleges abbahagyása szükséges. Bőr- és körömreakciók Ha a betegnél 2. fokozatú bőr- vagy körömreakció alakul ki, szupportív ellátást kell kezdeni; ha 2 hét elteltével nem tapasztalható javulás, meg kell fontolni a dózis csökkentését (lásd 3. táblázat). Ha a betegnél 3. fokozatú bőr- vagy körömreakció alakul ki, szupportív ellátást kell kezdeni, és meg kell fontolni a Rybrevant alkalmazásának felfüggesztését a mellékhatás javulásáig. Amint a bőr- vagy körömreakció 2. vagy annál alacsonyabb fokozatúvá mérséklődik, a Rybrevant alkalmazását csökkentett dózissal kell folytatni. Ha a betegnél 4. fokozatú bőrreakció alakul ki, a Rybrevant alkalmazását véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). Interstitialis tüdőbetegség A Rybrevant alkalmazását fel kell függeszteni, ha interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease, ILD) vagy ILD-szerű mellékhatások (pneumonitis) gyanúja merül fel. Ha a betegnek igazoltan ILD-je vagy ILD-szerű mellékhatásai (pl. pneumonitis) vannak, a Rybrevant alkalmazását véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). Gyógyszerek, melyek egyidejű alkalmazása ajánlott Az infúzió előtt (az 1. hét 1. és 2. napján) antihisztaminokat, lázcsillapítókat és glükokortikoidokat kell adni az IRR kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4. táblázat). Az ezt követő dózisoknál antihisztaminok és lázcsillapítók alkalmazandók. Szükség szerint hányáscsillapító szerek alkalmazandók. 4. táblázat: Premedikáció adagolási rendje Premedikáció Dózis Az alkalmazás módja A Rybrevant beadását megelőző javasolt adagolási idősáv Antihisztamin* Difenhidramin (25-50 mg) vagy azzal egyenértékű gyógyszer Intravénásan 15-30 perc Szájon át 30-60 perc Lázcsillapító* Paracetamol/acetaminofen (650- 1000 mg) Intravénásan 15-30 perc Szájon át 30-60 perc Glükokortikoid‡ Dexametazon (10 mg) vagy metilprednizolon (40 mg) vagy ezekkel egyenértékű gyógyszer Intravénásan 45-60 perc * Minden dózis esetén szükséges. ‡ A kezdeti dózis esetén szükséges (az 1. hét 1. és 2. napján); a további dózisok esetén opcionális. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Az amivantamab alkalmazásának gyermekek és serdülők esetében nincs relevanciája nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére. Idősek Nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.8, 5.1 és 5.2 pont). Vesekárosodás Az amivantamabbal kapcsolatban nem végeztek célzott vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegekkel. A populációs farmakokinetikai (pharmacokinetic, PK) elemzések alapján enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség a dózis módosítására. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél elővigyázatosság szükséges, mivel az amivantamabot nem vizsgálták ebben a betegpopulációban (lásd 5.2 pont). Ha a kezelés megkezdődik, a fenti ajánlások szerinti dózismódosítások mellett monitorozni kell a betegeket a mellékhatások tekintetében. Májkárosodás Az amivantamabbal kapcsolatban nem végeztek célzott vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegekkel. A populációs PK-elemzések alapján enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség a dózis módosítására. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél elővigyázatosság szükséges, mivel az amivantamabot nem vizsgálták ebben a betegpopulációban (lásd 5.2 pont). Ha a kezelés megkezdődik, a fenti ajánlások szerinti dózismódosítások mellett monitorozni kell a betegeket a mellékhatások tekintetében. Az alkalmazás módja A Rybrevant intravénás alkalmazásra szolgál. Steril, 5%-os glükózoldattal vagy 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldattal történő hígítást követően intravénás infúzió formájában alkalmazzák. A Rybrevant kizárólag beépített szűrővel ellátott szerelékkel alkalmazható. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Infúziós sebesség A hígítást követően az infúziót intravénásan kell beadni az alábbi, 5. táblázatban feltüntetett infúziós sebességekkel. Az IRR első dózisnál történő gyakori előfordulása miatt az amivantamabot az 1. és a 2. héten perifériás vénán keresztül kell infundálni; a következő hetekben, amikor az IRR kockázata kisebb, centrális vénás infúzióban is beadható (lásd 6.6 pont). Az első dózist lehetőség szerint közvetlenül a beadás előtt javasolt elkészíteni, hogy egy IRR esetleges kialakulása esetén minél nagyobb eséllyel kerülhessen a teljes infúzió beadásra. 5. táblázat: A Rybrevant beadásánál alkalmazott infúziós sebességek 1050 mg-os dózis Hét Dózis (250 ml-es zsákonként) Kezdeti infúziós sebesség Későbbi infúziós sebesség‡ 1. hét (osztott dózisú infúzió) 1. hét 1. napja 350 mg 50 ml/óra 75 ml/óra 1. hét 2. napja 700 mg 50 ml/óra 75 ml/óra 2. hét 1050 mg 85 ml/óra További hetek* 1050 mg 125 ml/óra 1400 mg-os dózis Hét DózisKezdeti infúziós Későbbi infúziós (250 ml-es zsákonként)sebességsebesség‡ 1. hét (osztott dózisú infúzió) 1. hét 1. napja 350 mg 50 ml/óra 75 ml/óra 1. hét 2. napja 1050 mg 35 ml/óra 50 ml/óra 2. hét 1400 mg 65 ml/óra 3. hét 1400 mg 85 ml/óra További hetek* 1400 mg 125 ml/óra * Az 5. hét után a betegek kéthetente kapják meg a szükséges dózist. ‡ Ha 2 óra elteltével sem lép fel IRR, a kezdeti infúziós sebesség a következő fokozatra növelhető. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Az infúzióval kapcsolatos reakciók Az amivantamabbal kezelt betegeknél gyakran fordultak elő infúzióval összefüggő reakciók (lásd 4.8 pont). Az első infúzió előtt (az 1. héten) az IRR kockázatának csökkentése érdekében antihisztamint, lázcsillapítót és glükokortikoidot kell alkalmazni. Az ezt követő dózisoknál antihisztamin és lázcsillapító alkalmazandó. Az első infúziót osztott dózisokban kell beadni az 1. héten az 1. és 2. napon. A betegeket olyan környezetben kell kezelni, ahol megfelelő egészségügyi támogatás áll rendelkezésre az IRR kezelésére. Az infúziót bármilyen súlyosságú IRR első jelére meg kell szakítani, és a klinikai indikációnak megfelelően posztinfúziós gyógyszereket kell alkalmazni. A tünetek megszűnése után az infúzió adása a korábbi dózis 50%-ával folytatandó. Visszatérő 3. vagy 4. fokozatú IRR esetén a Rybrevant alkalmazását véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.2 pont). Interstitialis tüdőbetegség Az amivantamabbal kezelt betegeknél ILD-ről vagy ILD-szerű mellékhatásokról (pl. pneumonitis) számoltak be (lásd 4.8 pont). A betegeket ILD-re/pneumonitisre utaló tünetek (pl. dyspnoea, köhögés, láz) vonatkozásában monitorozni kell. Ha tünetek jelentkeznek, a Rybrevant-tal végzett kezelést a tünetek kivizsgálásáig meg kell szakítani. Az ILD vagy az ILD-szerű mellékhatások gyanúját ki kell vizsgálni, és szükség szerint megfelelő kezelést kell indítani. A Rybrevant alkalmazását igazoltan ILD-ben vagy ILD-szerű mellékhatásokban szenvedő betegeknél véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.2 pont). Bőr- és körömreakciók Az amivantamabbal kezelt betegeknél bőrkiütés (beleértve az acne jellegű dermatitist), viszketés és bőrszárazság előfordulását figyelték meg (lásd 4.8 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a Rybrevant-tal végzett kezelés alatt és azt követően 2 hónapig kerüljék a napon való tartózkodást. Védőruházat viselése és széles spektrumú, UVA/UVB-szűrős fényvédő krém használata ajánlott. A száraz területeken alkoholmentes bőrpuhítókrém használata javasolt. Bőrreakciók kialakulásakor topikális kortikoszteroidokat, valamint topikális és/vagy orális antibiotikumokat kell alkalmazni. 3. fokozatú vagy rosszul tolerált 2. fokozatú reakciók kialakulásakor szisztémás antibiotikumokat és orális szteroidokat is alkalmazni kell. Azokat a betegeket, akiknél súlyos, atípusos megjelenésű vagy eloszlású kiütés jelentkezik, vagy a reakció 2 héten belül nem javul, azonnal bőrgyógyászhoz kell irányítani. A Rybrevant dózisát a reakció súlyosságától függően csökkenteni kell, illetőleg a kezelést meg kell szakítani vagy véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.2 pont). Beszámoltak toxicus epidermalis necrolysisről (TEN) is. Ha a TEN diagnózisa megerősítést nyer, a gyógyszerrel való kezelést abba kell hagyni. Szembetegségek és szemészeti tünetek Az amivantamabbal kezelt betegeknél szembetegségek fordultak elő, beleértve a keratitist is (lásd 4.8 pont). A szemészeti tünetek súlyosbodásával jelentkező betegeket azonnal szemészhez kell irányítani, és a tünetek kiértékeléséig fel kell függeszteni a kontaktlencsék használatát. A 3. vagy 4. fokozatú szembetegségek és szemészeti tünetek esetén alkalmazandó dózismódosításokért lásd a 4.2 pontot. Nátriumtartalom Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". Ez a gyógyszer 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid infúziós oldattal hígítható. Ezt figyelembe kell venni azon betegek esetében, akiknek alacsony nátriumtartalmú étrendet kell követniük (lásd 6.6 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Rybrevant közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Lásd a 4.8 pontot (pl. szédülés, fáradtság, látáskárosodás). Ha a betegek a kezeléssel kapcsolatos tüneteket tapasztalnak, beleértve a látással kapcsolatos mellékhatásokat, amelyek befolyásolják koncentrációs- és reakcióképességüket, ajánlott, hogy a tünetek megszűnéséig ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket. 4.9 Túladagolás Nem határoztak meg maximálisan tolerálható dózist abban a klinikai vizsgálatban, amelyben a betegek legfeljebb 1750 mg gyógyszert kaptak intravénásan. Az amivantamab túladagolására nincs ismert specifikus ellenszer. Túladagolás esetén a Rybrevant-kezelést le kell állítani, a beteget rendszeresen ellenőrizni kell a nemkívánatos események bármely jelére vagy tünetére, és azonnal megfelelő általános szupportív kezelést kell alkalmazni a klinikai toxicitás csökkenéséig vagy megszűnéséig. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mivel az intakt amivantamab egy IgG1 monoklonális antitest, így a fő kiürülési útvonala valószínűleg nem a vesén keresztüli kiürülés vagy a májenzimek által mediált metabolizmus. Éppen ezért, a gyógyszer-metabolizáló enzimek eltérései várhatóan nem befolyásolják az amivantamab kiürülését. Az EGFR és a MET egy egyedi epitópjához való nagyfokú affinitása miatt az amivantamab várhatóan nem változtatja meg a gyógyszermetabolizáló enzimeket. Vakcinák Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a vakcinák hatásosságával és biztonságosságával kapcsolatban amivantamabot kapó betegek esetében. Az amivantamab-kezelésben részesülő betegeknél kerülendő az élő, illetve élő-attenuált vakcinák alkalmazása. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások az összes fokozatban a bőrkiütés (76%), az infúzióval kapcsolatos reakciók (67%), a körömtoxicitás (47%), a hypoalbuminaemia (31%), az ödéma (26%), a kimerültség (26%), a stomatitis (24%), a hányinger (23%) és a székrekedés (23%) volt. A súlyos mellékhatások közé tartozott az ILD (1,3%), az IRR (1,1%) és a bőrkiütés (1,1%). A betegek 3%-a hagyta abba a mellékhatások miatt a Rybrevant alkalmazását. A kezelés megszakításához vezető leggyakoribb mellékhatás az IRR (1,1%), az ILD (0,5%) és a körömtoxicitás (0,5%) volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 6. táblázat foglalja össze az amivantamab-kezelésben részesülő betegeknél fellépő mellékhatásokat. Az adatok 380, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegnek a platinaalapú kemoterápia sikertelenségét követő amivantamab-expozícióját tükrözik. A betegek (kevesebb mint 80 kg testtömegű beteg esetében) 1050 mg vagy (80 kg-os vagy azt meghaladó testtömegű beteg esetében) 1400 mg amivantamabot kaptak. Az amivantamab-expozíció mediánja 4,1 hónap volt (tartomány: 0,0-39,7 hónap). A klinikai vizsgálatok során megfigyelt mellékhatások az alábbiakban gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriákat a következők szerint határozták meg: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek bemutatásra. 6. táblázat: Mellékhatások amivantamabot kapó betegeknél Szervrendszeri kategóriák Mellékhatás Gyakorisági kategória Bármilyen fokozatú (%) 3-4. fokozatú (%) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hypoalbuminaemiaa (lásd 5.1 pont) Nagyon gyakori 31 2* csökkent étvágy 16 0,5* hypocalcaemia 10 0,3* hypokalaemia Gyakori 9 2 hypomagnesaemia 8 0 Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülésb Nagyon gyakori 13 0,3* Szembetegségek és szemészeti tünetek látáskárosodásc Gyakori 3 0 szempilla-növekedésd 1 0 egyéb szembetegségeke 6 0 keratitis Nem gyakori 0,5 0 uveitis 0,3 0 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek interstitialis tüdőbetegségf Gyakori 3 0,5* Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenés Nagyon gyakori 11 2* stomatitisg 24 0,5* hányinger 23 0,5* székrekedés 23 0 hányás 12 0,5* hasi fájdalomh Gyakori 9 0,8* Máj- és epebetegségek, illetve tünetek emelkedett glutamát-piruváttranszaminázszint Nagyon gyakori 15 2 emelkedett glutamát-oxálacetáttranszaminázszint 13 1 emelkedett alkalikus-foszfatázszint a vérben 12 0,5* A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütési Nagyon gyakori 76 3* körömtoxicitásj 47 2* bőrszárazságk 19 0 viszketés 18 0 toxicus epidermalis necrolysis Nem gyakori 0,3 0,3* A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei myalgia Nagyon gyakori 11 0,3* Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók ödémal Nagyon gyakori 26 0,8* kimerültségm 26 0,8* Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődménye k infúzióval összefüggő reakciók Nagyon gyakori 67 2 * Csak 3. fokozatú események a Hypoalbuminaemia: csökkent véralbuminszint, hypoalbuminaemia b Szédülés: szédülés, fokozott terheléskor fellépő szédülés, vertigo c Látáskárosodás: homályos látás, csökkent látásélesség, látáskárosodás d Szempilla-növekedés: szempilla-növekedés, trichomegalia e Más szembetegségek: blepharitis, kötőhártya-hyperaemia, szaruhártya-irritáció, száraz szem, episcleritis, szembetegség, szemviszketés, nem fertőző kötőhártya-gyulladás, ocularis hyperaemia f Interstitialis tüdőbetegség: interstitialis tüdőbetegség, pneumonitis g Stomatitis: aftás fekély, cheilitis, glossitis, ajkak kifekélyesedése, szájnyálkahártya kifekélyesedése, nyálkahártyagyulladás, stomatitis h Hasi fájdalom: hasi diszkomfort, hasi fájdalom, alhasi fájdalom, felhasi fájdalom, epigastrialis diszkomfort, gyomorbélrendszeri fájdalom i Bőrkiütés: acne, dermatitis, acne jellegű dermatitis, erythema, erythema multiforme, folliculitis, impetigo, palmoplantaris erythrodysaesthesia-szindróma, perinealis bőrkiütés, perioralis dermatitis, pustula, bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, maculosus bőrkiütés, maculo-papulosus bőrkiütés, papulosus bőrkiütés, pruriticus bőrkiütés, pustulosus bőrkiütés, vesicularis bőrkiütés, bőrhámlás, bőrlézió j Körömtoxicitás: benőtt köröm, körömágy-fertőzés, a körömágybőr berepedezése, köröm-rendellenesség, körömbarázdálódás, onychoclasia, körömleválás, körömágygyulladás k Bőrszárazság: bőrszárazság, ekcéma, asteatoticus ekcéma, a bőr berepedezése, xeroderma l Ödéma: szemödéma, szemhéjödéma, arcödéma, generalizált ödéma, lokalizált ödéma, ödéma, perifériás ödéma, periorbitalis ödéma, periorbitalis duzzanat, perifériás duzzanat, arcduzzanat m Kimerültség: asthenia, kimerültség Kiválasztott mellékhatások leírása Az infúzióval kapcsolatos reakciók Az amivantamabbal kezelt betegek 67%-ánál fordultak elő infúzióval kapcsolatos reakciók. Az IRResemények 98%-a 1-2. fokozatú volt. Az IRR-események 99%-a az első infúziónál következett be, 60 perces medián megjelenési idővel, és a többségük az infúzió elindítását követő 2 órán belül jelentkezett. A leggyakoribb jelek és tünetek közé tartozik a hidegrázás, nehézlégzés, hányinger, kipirulás, mellkasi diszkomfortérzés és hányás (lásd 4.4 pont). Interstitialis tüdőbetegség Interstitialis tüdőbetegségről vagy ILD-szerű mellékhatásokról számoltak be az amivantamab és más EGFR-gátlók alkalmazásával kapcsolatban. Interstitialis tüdőbetegségről vagy pneumonitisről a betegek 2,6%-ánál számoltak be. A klinikai vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek kórtörténetében bizonyíthatóan előfordult ILD, gyógyszer okozta ILD, szteroidkezelést igénylő, sugárkezelés okozta pneumonitis vagy klinikailag aktív ILD (lásd 4.4 pont). Bőr- és körömreakciók Az amivantamabbal kezelt betegek 76%-ánál bőrkiütés (beleértve az acne jellegű dermatitist), viszketés és bőrszárazság előfordulását figyelték meg. A legtöbb eset 1. vagy 2. fokozatú volt; 3. fokozatú bőrkiütések a betegek 3%-ánál fordultak elő. Az amivantamab-kezelés megszakításához vezető bőrkiütés a betegek 0,3%-ánál fordult elő. A bőrkiütések általában a terápia első 4 hetében alakultak ki, a megjelenés medián ideje 14 nap volt. Az amivantamabbal kezelt betegeknél körömtoxicitás lépett fel. A legtöbb eset 1. vagy 2. fokozatú volt; 3. fokozatú körömtoxicitás a betegek 1,8%-ánál fordult elő (lásd 4.4 pont). Szembetegségek és szemészeti tünetek Az amivantamabbal kezelt betegek 9%-ánál szembetegségek fordultak elő, beleértve a keratitist is (a betegek 0,5%-ánál). Az egyéb bejelentett mellékhatások közé tartozott a szempilla-növekedés, látáskárosodás és egyéb szembetegségek. Minden eset 1-2. fokozatú volt (lásd 4.4 pont). Egyéb különleges betegcsoportok Idősek A 75 éves, illetve annál idősebb betegek esetében korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre az amivantamabbal kapcsolatban (lásd 5.1. pont). A ? 65 éves, illetve 65 évnél fiatalabb betegek között nem figyeltek meg általános eltéréseket a biztonságosság tekintetében. Immunogenitás Mint minden terápiás fehérje esetében, ez esetben is fennáll az immunogenitás lehetősége. Az amivantamabbal kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegek klinikai vizsgálatában a 347 értékelhető beteg közül 3 (0,9%) beteg eredménye pozitív volt amivantamab-ellenes antitestekre. Nem volt bizonyíték arra, hogy az amivantamab elleni antitestek miatt megváltozott volna a farmakokinetikai, hatásossági vagy biztonságossági profil. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Monoklonális antitestek és antitest-gyógyszer-konjugátumok, ATC-kód: L01FX18. Hatásmechanizmus Az amivantamab egy alacsony fukoziláltságú, teljesen humán IgG1-alapú EGFR-MET bispecifikus antitest, mely immunsejt-irányító hatással rendelkezik, és az aktiváló EGFR Exon 20 inszerciós mutációval bíró daganatokat célozza. Az amivantamab az EGFR és a MET extracelluláris doménjeihez kötődik. Az amivantamab megszakítja az EGFR és a MET jelátviteli funkcióit azáltal, hogy blokkolja a ligandok kötődését, és fokozza az EGFR és a MET degradációját, ezáltal megakadályozza a tumor növekedését és progresszióját. Az EGFR és a MET jelenléte a tumorsejtek felszínén lehetővé teszi azt is, hogy ezeket a sejteket az immun-effektor sejtek, például a természetes ölősejtek (natural killer cells) és a makrofágok antitestfüggő celluláris cytotoxicitás (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), illetve trogocitózis mechanizmusok révén elpusztítsák. Farmakodinámiás hatások Albumin Az amivantamab - a MET-gátlás farmakodinámiás hatásaként - csökkentette a szérumalbumin koncentrációját, jellemzően az első 8 hét során (lásd 4.8 pont); ezt követően az amivantamab-kezelés hátralévő részében az albuminkoncentráció stabilizálódott. Klinikai hatásosság és biztonságosság A CHRYSALIS egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, multikohorsz vizsgálat, melynek célja a Rybrevant biztonságosságának és hatásosságának értékelése lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknél. A hatásosságot 114, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő, EGFR Exon 20 inszerciós mutációval rendelkező betegnél értékelték, akiknek a betegsége platinaalapú kemoterápia közben vagy azt követően progrediált és a medián utánkövetési idő 12,5 hónap volt. Valamennyi betegnél lokálisan vizsgálták a daganatszövet- (93%) és/vagy a plazmamintákat (10%), hogy meghatározzák az EGFR Exon 20 inszerciós mutációs státuszt, a betegek 46%-ánál új generációs szekvenálással (next generation sequencing, NGS) és/vagy a betegek 41%-ánál polimeráz-láncreakció (polymerase chain reaction, PCR) segítségével; a betegek 4%-ánál a vizsgálati módszer nem került megadásra. Azokat a betegeket, akiknek kezeletlen agyi metasztázisa volt, illetve azokat az ILDkórtörténettel rendelkező betegeket, akiknél hosszú távon szteroid vagy egyéb immunszuppresszív szerrel történő kezelésre volt szükség a vizsgálatot megelőző két évben, nem választották be a vizsgálatba. A Rybrevant-ot a betegek 1050 mg-os (kevesebb mint 80 kg testtömegű beteg esetében) vagy 1400 mg-os dózisban (80 kg-os vagy azt meghaladó testtömegű beteg esetében), 4 héten át hetente egyszer, intravénásan kapták, majd az 5. héttől kezdődően kéthetente, a klinikai előny elvesztéséig vagy tarthatatlan mértékű toxicitás fellépéséig. Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgáló által értékelt teljes válaszarány (overall response rate, ORR) volt, melyet a RECIST v1.1 alapján bizonyítottan komplett válaszként (complete response, CR) vagy részleges válaszként (partial response, PR) határoztak meg. Ezenkívül az elsődleges végpontot vak elrendezésű, független központi felülvizsgálatban (blinded independent central review, BICR) értékelték. A másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a válasz időtartama (duration of response, DOR). A medián életkor 62 év volt (tartomány: 36-84), a betegek 41%-a ?65 éves volt; 61%-uk volt nő; 52%-uk ázsiai és 37%-uk fehér bőrű. A korábbi terápiák számának mediánja 2 volt (tartomány: 1- 7 terápia). A kiinduláskor 29%-uknak az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) szerinti teljesítménystátusza 0, 70%-uknak pedig 1 volt; 57%-uk soha nem dohányzott; 100%-uknak IV. stádiumú rákja volt; és 25%-uknak volt korábbi kezelése agyi metasztázisok miatt. Exon 20 inszerciókat 8 különböző maradvány esetében figyeltek meg; a leggyakoribb maradvány az A767 (22%), az S768 (16%), a D770 (12%) és az N771 (11%) volt. A hatásossági eredményeket a 7. táblázat foglalja össze. 7. táblázat: Hatásossági eredmények a CHRYSALIS viszgálatban Vizsgáló általi értékelés (N = 114) Teljes válaszaránya, b (95%-os CI) 37% (28%; 46%) Komplett válasz 0% Részleges válasz 37% A válasz időtartama Mediánc (95%-os CI), hónap 12,5 (6,5; 16,1) Legalább 6 hónapos DOR-t elérő betegek 64% CI = Konfidenciaintervallum a Megerősített válasz b A vizsgáló által felmért ORR és DOR eredmények egybevágtak a kezelési besorolást nem ismerő központi értékelő által jelentett eredményekkel; a kezelési besorolást nem ismerő központi értékelő által felmért ORR 43% volt (34%, 53%) 3%-os CR és 40%-os PR arány mellett, a kezelési besorolást nem ismerő központi értékelő által felmért DOR mediánja 10,8 hónap (95%-os CI: 6,9; 15,0), a kezelési besorolást nem ismerő központi értékelő által felmért legalább 6 hónapos DOR-t elérő betegek aránya pedig 55% volt. c Kaplan-Meier becslés alapján. Daganatellenes aktivitást figyeltek meg a vizsgált mutáció-altípusokban. éves, illetve 65 évnél fiatalabb betegek körében nem figyeltek meg általános eltéréseket a hatásosság tekintetében. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Rybrevant vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől nem kissejtes tüdőcarcinomában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Feltételes jóváhagyás Ezt a gyógyszert "feltételes jóváhagyással" engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az amivantamab koncentráció-idő-görbéje alatti terület (AUC1 hét) arányosan nő a 350 és 1750 mg közötti dózistartományban. A Rybrevant ajánlott dózisban és ütemezésben történő beadását követően az átlag szérumszint AUC 1 hét értéke körülbelül 2,9-szer magasabb volt a heti adagolást követő ötödik dózis után, mint az első dózis után. A dinamikus egyensúlyi állapotot körülbelül 2 hónappal a kéthetes adagolási időszak után (a kilencedik infúzióra) érték el 1050 mg-os adagolással, és az átlagos szérum AUC1 hét érték 2,4-szer magasabb volt a dinamikus egyensúlyi állapotban, mint az első dózist követően. Eloszlás Az amivantamab teljes eloszlási térfogatának geometriai átlaga (CV%, coefficient of variation [variációs együttható]) a populációs PK paraméterek alapján becsülve 5,37 l (21%) volt a Rybrevant ajánlott dózisának beadását követően. Elimináció Az amivantamab-clearance kis dózisok (< 350 mg) esetén magasabb, de a klinikai dózistartományon belül lineáris. A geometriai átlag (CV%) lineáris clearance-ét 225 ml/napra (25%) becsülték a populációs PK modellezés alapján. A geometriai átlag (CV%) lineáris clearance-hez kapcsolódó terminális felezési idő, amit a populációs PK paraméterbecslések alapján becsültek 15,7 nap (26%) volt a Rybrevant ajánlott dózisának monoterápiaként történő beadását követően. Különleges betegcsoportok Idősek Az amivantamab farmakokinetikájára vonatkozóan nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket az életkor (32-87 év) alapján. Vesekárosodás Enyhe (60 ? kreatinin-clearance [CrCl] < 90 ml/perc) és közepesen súlyos (29 ? CrCl < 60 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem figyeltek meg klinikailag jelentős hatást az amivantamab farmakokinetikájára vonatkozóan. A súlyos vesekárosodás (15 ? CrCl < 29 ml/perc) hatása az amivantamab farmakokinetikájára nem ismert. Májkárosodás A májfunkció változásai valószínűleg nem befolyásolják az amivantamab kiválasztását, mivel az IgG1-alapú molekulák, köztük az amivantamab nem hepatikus útvonalakon metabolizálódnak. Az amivantamab farmakokinetikájára vonatkozóan nem figyeltek meg klinikailag jelentős hatást enyhe májkárosodás [(teljes bilirubin ? a normálérték felső határa {upper limit of normal, ULN} és GOT > ULN) vagy (ULN < teljes bilirubin ? 1,5 × ULN)] esetén. A közepesen súlyos (teljes bilirubin az ULN 1,5-3-szorosa) és a súlyos (teljes bilirubin az ULN több mint 3-szorosa) májkárosodás hatása az amivantamab farmakokinetikájára nem ismert. Gyermekek és serdülők A Rybrevant farmakokinetikáját gyermek-, illetve serdülőkorú betegek esetén nem vizsgálták. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokból származó, nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Karcinogenitás és mutagenitás Az amivantamabbal nem végeztek állatkísérleteket a karcinogenitási potenciál megállapítására. A rutin genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatok általában nem alkalmazhatók a biológiai gyógyszerekre, mivel a nagyméretű fehérjék nem tudnak a sejtekbe diffundálni, és nem tudnak kölcsönhatásba lépni a DNS-sel vagy a kromoszomális anyaggal. Reprodukciós toxikológia Nem végeztek állatkísérleteket a reprodukcióra és a magzati fejlődésre gyakorolt hatások értékelésére; hatásmechanizmusa alapján azonban az amivantamab magzati károsodást vagy fejlődési rendellenességeket okozhat. A szakirodalom szerint az embrionális és magzati vagy anyai EGFRjelátvitel csökkentése, megszüntetése vagy megszakítása megakadályozhatja a beágyazódást, a terhesség különböző szakaszaiban (a placenta fejlődésére gyakorolt hatások miatt) embrionális és magzati veszteséget okozhat, fejlődési rendellenességeket okozhat több szervben vagy korai elhalást a túlélő magzatokban. Hasonlóképpen, a MET vagy ligandja, a hepatocyta növekedési faktor (HGF) kiütése az embrióra nézve halálos volt a méhlepény fejlődésének súlyos rendellenességei miatt, és a magzatok több szervében is izomfejlődési rendellenesség volt megfigyelhető. A humán IgG1-ről ismert, hogy átjut a méhlepényen, ezért az amivantamab potenciálisan átkerülhet az anyából a fejlődő magzatba. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 7 ml koncentrátum egy 1-es típusú, elasztomer záróelemmel, alumínium kupakkal és lepattintható védőlappal ellátott injekciós üvegben, ami 350 mg amivantamabot tartalmaz. Csomagolási egység: 1 injekciós üveg. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az intravénás infúzióhoz való oldatot aszeptikus technikával, az alábbiak szerint készítse el: Előkészítés • Határozza meg a szükséges dózist (a 80 kg alatti betegek esetében 1050 mg, a legalább 80 kg tömegű betegek esetében 1400 mg) és a szükséges Rybrevant injekciós üvegek számát a beteg kiindulási testtömege alapján (lásd 4.2 pont). Minden injekciós üveg 350 mg amivantamabot tartalmaz. • Győződjön meg arról, hogy a Rybrevant-oldat színtelen vagy halványsárga. Ne használja fel, ha elszíneződés vagy látható részecskék figyelhetők meg. • Szívjon fel, majd öntsön ki annyi 5%-os glükózoldatot vagy 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) injekcióhoz való nátrium-klorid oldatot a 250 ml-es infúziós zsákból, amennyi megegyezik a hozzáadandó Rybrevant-oldat szükséges térfogatával (öntsön ki annyiszor 7 ml hígító folyadékot az infúziós zsákból, ahány darab injekciós üveget felhasznál). Az infúziós zsákok anyaga polivinil-klorid (PVC), polipropilén (PP), polietilén (PE) vagy poliolefin keverék (PP+PE) kell, hogy legyen. • Szívjon fel minden egyes szükséges injekciós üvegből 7 ml Rybrevant-ot, majd adja hozzá az infúziós zsák tartalmához. Minden egyes injekciós üveg 0,5 ml túltöltést tartalmaz a megfelelő extrahálható térfogat biztosítása érdekében. Az infúziós zsák végső térfogatának 250 ml-nek kell lennie. Dobja ki a készítménynek az injekciós üvegben maradt, fel nem használt részét. • Óvatosan fordítsa meg a zsákot, hogy az oldat összekeveredjen. Ne rázza. • A beadás előtt szemrevételezéssel ellenőrizze, nincs-e látható részecske vagy elszíneződés. Ne használja, ha elszíneződés vagy látható részecskék figyelhetők meg. Beadás • Adja be a hígított oldatot intravénás infúzióval, egy áramlásszabályozóval és beépített, steril, pirogénmentes, alacsony fehérjekötő-képességű poliéterszulfon (PES) szűrővel ellátott infúziós készlettel (pórusméret 0,22 vagy 0,2 mikrométer). A beadáshoz használt eszközök anyaga poliuretán (PU), polibutadién (PBD), PVC, PP vagy PE kell, hogy legyen. • Tilos a Rybrevant-ot ugyanazon az infúziós szereléken keresztül más gyógyszerrel együtt beadni. • A hígított oldatot 10 órán belül (beleértve az infúzió beadásának idejét is), szobahőmérsékleten (15 °C és 25 °C között), szobai fényviszonyok mellett kell beadni. • Az IRR első dózisnál történő gyakori előfordulása miatt az amivantamabot az 1. és a 2. héten perifériás vénán keresztül kell infundálni; a következő hetekben, amikor az IRR kockázata kisebb, centrális vénás infúzióban is beadható. Az infúzió sebességére vonatkozó adatokat lásd a 4.2 pontban. Megsemmisítés Ez a gyógyszer kizárólag egyszeri használatra szolgál, és bármilyen fel nem használt, 10 órán belül be nem adott gyógyszert a helyi követelményeknek megfelelően kell megsemmisíteni. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C-8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer hígítása utáni tárolási feltételeket lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan injekciós üveg 3 év Hígítás után A kémiai és fizikai stabilitás a használat során 15 °C és 25 °C között, szobai fényviszonyok mellett, 10 órán át bizonyított. Mikrobiológiai szempontokat mérlegelve, hacsak a hígítási módszer nem zárja ki a mikrobiális szennyeződés kockázatát, a készítményt azonnal fel kell használni. Ha a gyógyszert nem használják fel azonnal, a használat közbeni tárolási idő és feltételek betartásáért a felhasználó felel. 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás A fogamzóképes nőknek az amivantamab-kezelés alatt és a kezelés befejezését követő 3 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Terhesség Nincsenek humán adatok arra vonatkozóan, mennyire kockázatos az amivantamab terhesség alatti alkalmazása. Nem végeztek reprodukciós állatkísérleteket a gyógyszerrel kapcsolatos kockázatról való tájékozódás céljából. Az EGFR- és MET-gátló molekulák vemhes állatokban történő alkalmazása az embrionális-magzati fejlődés károsodásának, az embrió elhalásának és a vetélés fokozott előfordulásával járt. Hatásmechanizmusa és az állatmodellekben végzett vizsgálatok alapján tehát az amivantamab terhes nőknél való alkalmazása magzati károsodást okozhat. Az amivantamab nem adható terhesség alatt, kivéve, ha a kezelés előnyei az anyára nézve meghaladják a magzatot érintő lehetséges kockázatokat. Ha a beteg e gyógyszerrel való kezelés alatt teherbe esik, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatokról (lásd 5.3 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy az amivantamab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A humán IgG-ről ismert, hogy a születést követő első napokban kiválasztódik az anyatejbe, majd a koncentrációja hamar alacsony szintre csökken. Ebben a születést közvetlenül követő rövid időszakban a szoptatott csecsemőkre gyakorolt kockázatot nem lehet kizárni, bár valószínűleg az IgG a szoptatott csecsemő gasztrointesztinális rendszerében lebomlik, és nem szívódik fel. Az amivantamab alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok az amivantamab termékenységre gyakorolt hatásaival kapcsolatban embereknél. A készítmény hímek és nőstények termékenységére gyakorolt hatásait állatvizsgálatokban nem értékelték. | 
