Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Törtfehér vagy sárgás színű por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóGilead Sciences Ireland UC Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 200 mg szacituzumab-govitekánt tartalmaz port tartalmazó injekciós üvegenként. Feloldás után az oldat egy millilitere 10 mg szacituzumab-govitekánt tartalmaz. A szacituzumab-govitekán egy Trop-2-t célzó antitest-gyógyszer konjugátum (antibody-drug conjugate, ADC). A szacituzumab humanizált monoklonális antitest (hRS7 IgG1?), amely felismeri a Trop-2-t. Az SN-38 kismolekula egy topoizomeráz-I gátló, amely egy hidrolizálható linkeren keresztül kovalensen kapcsolódik az antitesthez. Minden egyes antitest molekulához hozzávetőlegesen 7-8 db SN-38 molekula kapcsolódik. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása 2-(N-morfolino)-etán-szulfonsav (MES) poliszorbát 80 (E433) trehalóz-dihidrát Javallat4.1 Terápiás javallatok A Trodelvy monoterápiaként javallott olyan nem reszekálható vagy metasztatikus tripla-negatív emlőrákban (metastatic triple-negative breast cancer, mTNBC) szenvedő felnőtt betegek esetében, akik előzetesen kettő vagy több szisztémás terápiában részesültek, melyek közül legalább az egyik előrehaladott betegség kezelésére szolgált (lásd 5.1 pont). A Trodelvy monoterápiaként javallott olyan nem reszekálható vagy metasztatikus hormonreceptor (HR) -pozitív, HER2-negatív emlőrákban szenvedő betegek esetében, akik előzetesen endokrin alapú terápiában, valamint legalább két további szisztémás terápiában részesültek az előrehaladott betegség kezelésére (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Trodelvy-t kizárólag a daganatellenes terápiák alkalmazásában tapasztalt egészségügyi szakemberek írhatják fel és adhatják be a betegnek olyan környezetben, ahol az újraélesztéshez szükséges teljes felszerelés rendelkezésre áll. Adagolás A szacituzumab-govitekán ajánlott adagja 10 mg/ttkg intravénás infúzióként adva heti egyszeri alkalommal, a 21 napos kezelési ciklusok 1. és 8. napján. A kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitás jelentkezéséig kell folytatni. Megelőző kezelés A szacituzumab-govitekán minden adagja előtt javasolt az infúzióval összefüggő reakciók és a kemoterápia által kiváltott hányás és hányinger (chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV) megelőzésére irányuló kezelést végezni (lásd 4.4 pont). Dózismódosítás infúzióval összefüggő reakció esetén A szacituzumab-govitekán infúzió sebességét csökkenteni kell, vagy az infúziót meg kell szakítani, ha a betegnél infúzióval összefüggő reakciók alakulnak ki. A szacituzumab-govitekán alkalmazását végleg abba kell hagyni, ha infúzióval összefüggő életet veszélyeztető reakciók jelentkeznek (lásd 4.4 pont). Dózismódosítás mellékhatások esetén A szacituzumab-govitekán mellékhatásainak kezelésére irányuló dózismódosítások összefoglalása az 1. táblázatban látható. A szacituzumab-govitekán dózisát nem szabad ismét emelni mellékhatások miatti dóziscsökkentés után. 1. táblázat: Dózismódosítás mellékhatások esetére Mellékhatás Előfordulás Dózismódosítás Súlyos neutropenia 4. fokozatú neutropenia ? 7 vagy kevesebb nap, ahogy klinikailag indokolt VAGY 3-4. fokozatú lázas neutropenia VAGY A tervezett kezelés idején, 3-4. fokozatú neutropenia, amely az adagolást 2 vagy 3 héttel késlelteti, amíg a súlyossági fokozat 1. fokozatúra vagy az alá vissza nem áll. Első Granulocyta-kolónia stimuláló faktor adása (GCSF), ahogy klinikailag indokolt Második 25%-os dóziscsökkentés GCSF adása, ahogy klinikailag indokolt Harmadik 50%-os dóziscsökkentés GCSF adása, ahogy klinikailag indokolt Negyedik Kezelés abbahagyása GCSF adása, ahogy klinikailag indokolt A tervezett kezelés idején, 3-4. fokozatú neutropenia, amely az adagolást 3 hétnél tovább késlelteti, amíg a súlyossági fokozat 1. fokozatúra vagy az alá vissza nem áll. Első Kezelés abbahagyása GCSF adása, ahogy klinikailag indokolt Súlyos, nem neutropeniás toxicitás Bármilyen időtartamú 4. fokozatú nem hematológiai toxicitás VAGY A kezelés következtében kialakuló bármely olyan 3-4. fokozatú hányinger, hányás vagy hasmenés, amely nem kontrollálható hányás- vagy hasmenéscsillapító gyógyszerekkel VAGY Egyéb 3-4. fokozatú, az optimális orvosi kezelés ellenére 48 óránál hosszabban fennálló, nem hematológiai toxicitás. VAGY A tervezett kezelés idején, 3-4. fokozatú nem neutropeniás hematológiai vagy nem hematológiai toxicitás, amely az adagolást 2 vagy 3 héttel késlelteti, amíg a súlyossági fokozat 1. fokozatúra vagy az alá vissza nem áll. Első 25%-os dóziscsökkentés Második 50%-os dóziscsökkentés Harmadik Kezelés abbahagyása 3-4. fokozatú nem neutropeniás hematológiai vagy nem hematológiai toxicitás, 3. fokozatú hányinger vagy 34. fokozatú hányás, amely 3 héten belül nem áll vissza 1. fokozatúra vagy az alá. Első Kezelés abbahagyása Különleges betegcsoportok Idősek A 65 éves és annál idősebb betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. A szacituzumab-govitekán 75 éves és annál idősebb betegeknél történő alkalmazása tekintetében csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Májkárosodás A kiindulási dózis módosítása nem szükséges, ha a szacituzumab-govitekánt enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek adják (a bilirubin a normálérték felső határértékének [upper limit of normal, ULN] ? 1,5-szerese, és a glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT, ASAT]/glutamátpiruvát-transzamináz [GPT, ALAT] az ULN < 3-szorosa). A szacituzumab-govitekán biztonságosságát a közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem igazolták. A szacituzumab-govitekánt nem vizsgálták olyan, betegeknél, akiknél a következők bármelyike fennáll: májmetasztázist nem mutató betegeknél, akiknek szérumbilirubin-szintje > 1,5 ULN, illetve GOT (ASAT) vagy GPT (ALAT) értéke > 3 ULN volt, illetve olyan májmetasztázisos betegeknél, akiknek GOT (ASAT) vagy GPT (ALAT) értéke > 5 ULN volt. A szacituzumab-govitekán alkalmazását ezeknél a betegeknél kerülni kell. Vesekárosodás A kiindulási dózis módosítása nem szükséges, ha a szacituzumab-govitekánt enyhe vagy mérsékelt fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazzák. A szacituzumab-govitekánt súlyos fokú vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél (kreatinin clearance [CrCl] 15 ml/perc) nem vizsgálták. Gyermekek és serdülők A szacituzumab-govitekán biztonságosságát és hatásosságát gyermekek (0-18 év) esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A szacituzumab-govitekán kizárólag intravénás alkalmazásra való. A készítményt a daganatellenes terápia alkalmazásában jártas egészségügyi szakembernek kell feloldania és hígítania. Intravénás infúzióként kell beadni, és nem intravénás push vagy bolus injekció formájában. Első infúzió: az infúziót 3 óra alatt kell beadni. További infúziók: az infúziót 1-2 óra alatt kell beadni, ha az előző infúziókat a beteg megfelelően tolerálta. A betegeket minden infúzió alatt és az infúzió után legalább további 30 percig megfigyelés alatt kell tartani az infúzióval összefüggő reakciók jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében (lásd 4.4 pont). A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Neutropenia A szacituzumab-govitekán súlyos vagy akár életet veszélyeztető neutropeniát okozhat (lásd 4.8 pont). A szacituzumab-govitekánnal végzett klinikai vizsgálatok során neutropeniás betegeknél halálos kimenetelű fertőzéseket figyeltek meg. A szacituzumab-govitekánt nem szabad beadni, ha az abszolút neutrophilszám alacsonyabb 1500/mm3-nél bármely kezelési ciklus 1. napján, vagy ha a neutrophilszám alacsonyabb 1000/mm3-nél bármely ciklus 8. napján. Ezért, ha klinikailag indokolt, a betegek vérképét a kezelés során monitorozni kell. A szacituzumab-govitekánt nem szabad beadni neutropeniás láz esetén. A súlyos neutropenia esetén granulocyta-kolónia stimuláló faktorral történő kezelés vagy dózismódosítás válhat szükségessé (lásd 4.2 és 4.8 pont). Hasmenés A szacituzumab-govitekán súlyos hasmenést okozhat (lásd 4.8 pont). Néhány esetben megfigyelték, hogy a hasmenés dehidratációhoz és azt követően akut vesekárosodáshoz vezetett. A szacituzumabgovitekánt nem szabad alkalmazni a tervezett kezelés idején fennálló 3-4. fokozatú hasmenés esetén és a kezelést csak akkor szabad folytatni, ha a súlyossági fokozat 1. fokozatúra vagy az alá csökkent (lásd 4.2 és 4.8 pont). A hasmenés jelentkezésekor, és ha fertőzést, mint okot nem lehet azonosítani, loperamid-kezelést kell elkezdeni. További támogató intézkedéseket (pl. folyadék- és elektrolitpótlást) lehet alkalmazni, ha klinikailag indikált. Azok a betegek, akik túlzott kolinerg választ mutatnak a szacituzumab-govitekánnal történő kezelésre (pl. hasi görcsök, hasmenés, nyálképződés stb.), megfelelő kezelést kaphatnak (pl. atropin) a szacituzumab-govitekánnal történő további kezelések mellett. Túlérzékenység A szacituzumab-govitekán súlyos és életet veszélyeztető túlérzékenységet okozhat (lásd 4.8 pont). Anaphylaxiás reakciókat figyeltek meg a szacituzumab-govitekánnal végzett klinikai vizsgálatokban, ezért a szacituzumab-govitekán alkalmazása ellenjavallt olyan betegek esetében, akik ismerten túlérzékenységben szenvednek a szacituzumab-govitekánnal szemben (lásd 4.3 pont). A szacituzumab-govitekán-kezelésben részesülő betegeknek az infúziót megelőző kezelésként javasolt többek között antipiretikumot, H1- és H2-blokkolót (pl. 50 mg hidrokortizont vagy azzal egyenértékű hatóanyagot, per os vagy intravénásan) adni. A betegeket minden infúzió alatt és az infúzió után legalább további 30 percig megfigyelés alatt kell tartani az infúzióval összefüggő reakciók jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében. A szacituzumab-govitekán infúzió adagolásának sebességét csökkenteni kell vagy az infúzió adagolását fel kell függeszteni, ha a betegnél infúzióval összefüggő reakció alakul ki. A szacituzumab-govitekán alkalmazását véglegesen abba kell hagyni, ha az infúzióval összefüggő, életet veszélyeztető reakciók jelentkeznek (lásd 4.2 pont). Hányinger és hányás A szacituzumab-govitekán emetogén (lásd 4.8 pont). Javasolt a megelőző antiemetikus gyógyszeres kezelés két vagy három gyógyszerrel (pl. dexametazon-kezelés kiegészítve vagy egy 5hidroxitriptamin 3-as típusú [5-HT3] receptor antagonistával, vagy neurokinin-1- [NK-1] receptor antagonistával, valamint egyéb gyógyszerek alkalmazása az állapottól függően) a kemoterápia által kiváltott hányinger és hányás (CINV) megelőzése érdekében. A szacituzumab-govitekánt nem szabad a tervezett kezelés idején fennálló 3. fokozatú hányinger vagy 3-4. fokozatú hányás esetén beadni, és a terápiát - kiegészítő támogató kezelésekkel együtt - csak akkor szabad folytatni, ha a súlyossági fokozat 1. fokozatúra vagy az alá csökkent (lásd 4.2 pont). További antiemetikumokat és egyéb támogató kezeléseket lehet alkalmazni, ha klinikailag indikált. Minden beteget el kell látni otthoni alkalmazásra szolgáló gyógyszerekkel és a hányinger és hányás megelőzésére és kezelésére vonatkozó egyértelmű utasításokkal. Alkalmazás csökkent UGT1A1 aktivitással rendelkező betegeknél Az SN-38 (a szacituzumab-govitekán kismolekulájú része) az uridin-difoszfát-glükuronoziltranszferáz (UGT1A1) enzimen keresztül metabolizálódik. Az UGT1A1 gén bizonyos genetikai változatai, pl. az UGT1A1*28 allél az UGT1A1 enzim csökkent aktivitását okozzák. Az UGT1A1*28 allélra homozigóta egyéneknél fennáll a neutropenia, lázas neutropenia és anaemia fokozott kockázata és más mellékhatások kialakulásának is nagyobb a kockázata a szacituzumab-govitekán-kezelés megkezdését követően (lásd 4.8 pont). A fekete bőrű népesség körülbelül 20%-a, a fehér bőrű népesség körülbelül 10%-a, a kelet-ázsiai népesség körülbelül 2%-a homozigóta az UGT1A1*28 allélra. Bizonyos populációkban az UGT1A1*28-tól eltérő, szintén csökkent működésű allélok is előfordulhatnak. Az ismert csökkent UGT1A1-aktivitással rendelkező betegeket gondosan meg kell figyelni a mellékhatások tekintetében. Amennyiben nem ismert az UGT1A1 státusz, megállapítására nem szükséges külön vizsgálatot elvégezni, mivel a mellékhatások kezelése, beleértve a dózis ajánlott módosítását, minden beteg esetében ugyanúgy történik. Embryo-foetalis toxicitás Hatásmechanizmusa alapján a szacituzumab-govitekán teratogén hatást fejthet ki és/vagy embryo- foetalis elhalást okozhat, ha terhes nőnél alkalmazzák. A szacituzumab-govitekán tartalmaz egy genotoxikus összetevőt, az SN-38-at, amely a gyorsan osztódó sejteket célozza meg. A terhes nőket, illetve akiknél fennáll a terhesség lehetősége, tájékoztatni kell a magzatot érintő potenciális veszélyről. A fogamzóképes nők esetében a szacituzumab-govitekán-kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell, hogy fennáll-e terhesség (lásd 4.6 pont). Nátrium A gyógyszernek a beadáshoz történő további előkészítése során nátriumtartalmú oldatot kell használni (lásd 6.6 pont), és ezt figyelembe kell venni a beteg napi, minden forrásból származó teljes nátriumbevitelének vonatkozásában. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A szacituzumab-govitekán kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, például szédülést, kimerültséget okozva (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A klinikai vizsgálatokban a 18 mg/ttkg-ot meg nem haladó dózisok (ami körülbelül 1,8-szorosa a 10 mg/ttkg-os maximális ajánlott dózisnak) a súlyos neutropenia megnövekedett előfordulási gyakoriságához vezettek. Túladagolás esetén a betegeket szigorúan obszerválni kell a mellékhatásokra, különösen a súlyos neutropeniára jellemző jelek és tünetek mielőbbi felismerése érdekében, és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. UGT1A1-inhibitorok A szacituzumab-govitekán és az UGT1A1-inhibitorok egyidejű alkalmazása megnövelheti a mellékhatások előfordulási gyakoriságát az SN-38 szisztémás expozíciójának lehetséges megemelkedése miatt. A szacituzumab-govitekán alkalmazását óvatosan kell végezni azon betegeknél, akik UGT1A1-inhibitorokkal (pl. propofol, ketokonazol, EGFR tirozin-kináz-gátlók) történő kezelés alatt állnak. UGT1A1-induktorok Az SN-38 expozíció csökkenhet azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg UGT1A1 enziminduktorral történő kezelésben részesülnek. A szacituzumab-govitekán alkalmazását óvatosan kell végezni azon betegeknél, akik UGT1A1-induktorokkal (pl. karbamazepin, fenitoin, rifampicin, ritonavir, tipranavir) történő kezelés alatt állnak. Azon betegek korlátozott adatai alapján, akik UGT1A1-inhibitorokat (n = 16) vagy -induktorokat (n = 5) kaptak a szacituzumab-govitekán-kezelés ideje alatt, a szabad SN-38 expozíció ezeknél a betegeknél hasonló volt, mint azoknál a betegeknél, akik nem kaptak UGT1A1-inhibitort vagy -induktort. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A szacituzumab-govitekán-kezelésben részesült betegeknél jelentett leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: neutropenia (67,6%), hányinger (62,6%), hasmenés (62,5%), kimerültség (61,5%), hajhullás (45,6%), anaemia (40,7%), székrekedés (36,2%), hányás (33,6%), csökkent étvágy (25,7%), dyspnoe (22,1%), és hasi fájdalom (20,2%). A leggyakoribb 3-as vagy súlyosabb fokú mellékhatások a következők voltak: neutropenia (50,7%), leukopenia (10,5%), hasmenés (10,3%), anaemia (9,3%), kimerültség (6,8%), lázas neutropenia (6,1%), hypophosphataemia (4,2%). %), dyspnoe (3,1%), lymphopenia (2,9%), hasi fájdalom (2,8%), hányinger (2,8%), hányás (2,5%), hypokalaemia (2,5%), tüdőgyulladás (2,3%) és az aszpartátaminotranszferázszint növekedése 2,2%). A szacituzumab-govitekán-kezelésben részesült betegeknél jelentett leggyakoribb súlyos mellékhatások a következők voltak: lázas neutropenia (4,8%), hasmenés (3,9%), neutropenia (2,6%) és pneumonia (2%). Mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások gyakorisága három klinikai vizsgálatból származó, összesített adatokon alapul, amelyekben összesen 688 beteg kapott 10 mg/ttkg szacituzumab-govitekánt metasztatikus TNBC és HR+/HER2- emlőrák kezelésére. A szacituzumab-govitekán medián expozíciója ebben az adatkészletben 4,63 hónap volt. A mellékhatások gyakorisága a bármilyen okból bekövetkező nemkívánatos események gyakoriságán alapul, ahol az események egy részénél a mellékhatásnak a szacituzumab-govitekántól eltérő egyéb oka is lehet, például maga a betegség, egyéb gyógyszerek vagy ezektől független okok. A gyógyszermellékhatások súlyossága a nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumok (common terminology criteria for adverse events, CTCAE) alapján került felmérésre, ahol a meghatározások szerint: 1. fokozat = enyhe, 2. fokozat = közepesen súlyos, 3. fokozat = súlyos, 4. fokozat = életet veszélyeztető, és 5. fokozat = halálos. A mellékhatások az alábbiakban szervrendszer és gyakorisági kategória szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100-< 1/10); nem gyakori (? 1/1000-< 1/100); ritka (? 1/10 000-< 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Minden egyes gyakorisági csoportban a mellékhatások a súlyossági fokozataik csökkenő sorrendjében kerülnek felsorolásra. 2. táblázat: Mellékhatások felsorolása Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Húgyúti fertőzések Felső légúti fertőzések Gyakori Sepsis Pneumonia Influenza Bronchitis Nasopharyngitis Sinusitis Oralis herpes Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Neutropenia1 Anaemia2 Leukopenia3 Lymphopenia4 Gyakori Lázas neutropenia Thrombocytopenia5 Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hiperszenzitivitás6 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Csökkent étvágy Hypokalaemia Hypomagnesaemia Gyakori Dehydratio Hyperglycaemia Hypophosphataemia Hypocalcaemia Hyponatraemia Pszichiátriai kórképek Nagyon gyakori Insomnia Gyakori Szorongás Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Szédülés Gyakori Ízérzés zavara Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatások Érrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hipotenzió Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Dyspnoe7 Köhögés Gyakori Epistaxis Produktív köhögés Rhinorrhoea Orrdugulás Felső légúti köhögés szindróma Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Diarrhoea Hányás Hányinger Székrekedés Hasi fájdalom Gyakori Neutropeniás colitis8 Colitis Stomatitis Felhasi fájdalom Emésztési zavar Gastrooesophagealis reflux betegség Abdominális distensio Nem gyakori Enteritis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Alopecia Bőrkiütés Viszketés Gyakori Maculopapulosus kiütés Bőr hiperpigmentációja Acneiform dermatitis Száraz bőr A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Hátfájás Arthralgia Gyakori Musculoskeletalis mellkasi fájdalom Izomgörcsök Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori Haematuria Proteinuria Dysuria Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Kimerültség9 Gyakori Fájdalom Hidegrázás Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Testtömegcsökkenés Emelkedett alkalikus-foszfatáz vérszint Megnyúlt aktivált parciális thromboplasztinidő Emelkedett laktát-dehidrogenáz vérszint Sérülés, mérgezés és az eljárással kapcsolatos komplikációk Nem gyakori Infúzióval összefüggő reakció 1: A következő preferált kifejezéseket is magában foglalja: neutropenia, csökkent neutrophilszám. 2: A következő preferált kifejezéseket is magában foglalja: anaemia, csökkent hemoglobinszint, csökkent vörösvértestszám. 3: A következő preferált kifejezéseket is magában foglalja: leukopenia, csökkent fehérvérsejtszám. 4: A következő preferált kifejezéseket is magában foglalja: lymphopenia, csökkent lymphocytaszám. 5: A következő preferált kifejezéseket is magában foglalja: thrombocytopenia, csökkent vérlemezkeszám. 6: Hiperszenzitivitásos eseményeket a kezelés beadása utáni nap végéig bezárólag jelentettek. Köztük a következő preferált kifejezésekre kódolható eseményeket: dyspnoe, hypotensio, kipirulás, erythema, mellkasi diszkomfort, allergiás rhinitis, sípoló légzés, oedema, urticaria, anaphylaxiás reakció, szájüregi fekély, bőrhámlás, duzzadt nyelv, szorító érzés a torokban. 7: A következő preferált kifejezéseket is magában foglalja: dyspnoe, terheléskor fellépő dyspnoe. 8: A következő preferált kifejezéseket is magában foglalja: neutropeniás colitis és typhlitisként jelentett esetek. 9: A következő preferált kifejezéseket is magában foglalja: kimerültség, asthenia. Kiválasztott mellékhatások leírása Neutropenia Az első kezelési ciklus megkezdését követően a neutropenia (beleértve a lázas neutropeniát) kialakulásáig eltelt idő medián értéke 16 nap volt. A neutropenia medián időtartama 8 nap volt. Neutropenia a szacituzumab-govitekán-kezelésben részesülő betegek 67,6%-ánál (465/688) alakult ki, beleértve a betegek 50,7%-ánál kialakuló 3-4. fokozatú neutropeniát. A neutropenia volt a dóziscsökkentés oka a betegek 12,4%-ánál. Neutropeniás colitist a betegek 1%-ánál (7/688) figyeltek meg. Lázas neutropenia a szacituzumab-govitekánnal kezelt betegek 6,1%-ánál (42/688 fordult elő. A lázas neutropenia volt a dóziscsökkentés oka a betegek 2,9%-ánál. Alkalmazás csökkent UGT1A1-aktivitással rendelkező betegeknél A 3-4. fokozatú neutropenia előfordulási gyakorisága 60,6% (43/71) volt az UGT1A1*28 allélra homozigóta betegeknél, 52,9% (144/272) az UGT1A1*28 allélra heterozigóta betegeknél és 49,1% (140/285) a vad típusú allélra homozigóta betegeknél. A 3-4. fokozatú lázas neutropenia előfordulási gyakorisága 14,1% (10/71) volt az UGT1A1*28 allélra homozigóta betegeknél, 5,9% (16/272) az UGT1A1*28 allélra heterozigóta betegeknél és 4,6% (13/285) a vad típusú allélra homozigóta betegeknél. A 3-4. fokozatú anaemia előfordulási gyakorisága 15,5% (11/71) volt az UGT1A1*28 allélra homozigóta betegeknél, 7,4% (20/272) az UGT1A1*28 allélra heterozigóta betegeknél és 8,1% (23/285) a vad típusú allélra homozigóta betegeknél. A neutropenia és az anaemia megjelenéséig eltelt idő medián értékét rövidebbnek találták az UGT1A1*28 allélra homozigóta, illetve az UGT1A1*28 allélra heterozigóta betegeknél a vad típusú allélra homozigóta betegekhez képest. Hasmenés Az első kezelési ciklus megkezdését követően a hasmenés jelentkezéséig eltelt idő medián értéke 13 nap volt. A hasmenés medián időtartama 8 nap volt. Hasmenés a szacituzumab-govitekánnal kezelt betegek 62,5%-ánál (430/688) fordult elő. Hármas fokozatú események a betegek 10,3%-ánál (71/688) fordult elő. A 688 beteg közül három (< 1%) hagyta abba a kezelést hasmenés miatt. Hiperszenzitivitás Hiperszenzitivitási reakciók, amiket a beadás utáni nap végéig bezárólag jelentettek, a szacituzumabgovitekán-kezelésben részesülő betegek 33%-ánál (227/688) fordultak elő. Hármas fokozatú és annál súlyosabb hiperszenzitivitás a szacituzumab-govitekán-kezelésben részesülő betegek 1,7%-ánál (12/688) fordult elő. A szacituzumab-govitekán-terápia végleges beszüntetéséhez vezető hiperszenzitivitási reakciók előfordulási gyakorisága 0,1% (1/688) volt. Immunogenitás A szacituzumab-govitekánnal kezelt betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során 785 beteg közül 9 betegnél (1,1%) termelődött antitest a szacituzumab-govitekánnal szemben. Ezek közül 6 betegnél (a szacituzumab-govitekánnal kezelt összes beteg 0,8%-ánál) alakultak ki neutralizáló antitestek a szacituzumab-govitekánnal szemben. Különleges betegcsoportok A mTNBC-ben szenvedő betegek körében a kezelés mellékhatások miatt történő abbahagyásának arányában nem volt különbség a 65 éves és annál idősebb betegeknél a fiatalabb betegekhez képest. A kezelés mellékhatások miatt történő abbahagyását nagyobb arányban figyelték meg a 65 éves vagy annál idősebb (14%) HR+/HER2- metasztatikus emlőrákban szenvedő betegeknél, mint a fiatalabb betegeknél (3%). A HR+/HER2- metasztatikus emlőrákban szenvedő betegeknél súlyos mellékhatásokat nagyobb arányban figyeltek meg a 75 éves vagy annál idősebb betegeknél (67%) a 65 éves vagy annál idősebb (43%) és a 65 évesnél fiatalabb (24%) betegekhez képest. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antineoplasztikus szerek, monoklonális antitestek és antitest-gyógyszer konjugátumok, egyéb monoklonális antitestek, ATC kód: L01FX17. Hatásmechanizmus A szacituzumab-govitekán a Trop-2-t expresszáló rákos sejtekhez kötődik, majd az SN-38-nak egy hidrolizálható linkerről való felszabadulását követően internalizálódik. Az SN-38 kölcsönhatásba lép a topoizomeráz I-gyel és megakadályozza a topoizomeráz által indukált egyszálú törések újrakötését. Az ennek eredményeként létrejövő DNS-károsodás apoptózishoz és sejthalálhoz vezet. Klinikai hatásosság és biztonságosság Nem reszekálható vagy metasztatikus tripla-negatív emlőrák (ASCENT) A szacituzumab-govitekán hatásosságát és biztonságosságát az ASCENT (IMMU-132-05) vizsgálatban értékelték, ami egy nemzetközi, III. fázisú, multicentrumos, nyílt, randomizált vizsgálat volt 529 beteg részvételével, akik nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus tripla negatív emlőrákban (mTNBC) szenvedtek, és akik legalább két (nem volt felső határ) előzetes, emlőrákra adott kemoterápiás kezelés után relabáltak. A korlátozottabb betegségre adott korábbi adjuváns vagy neoadjuváns terápiát a szükséges előzetes terápiák egyikének minősítették, ha a nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy a metasztatikus betegség a kemoterápia befejezését követő 12 hónapon belül jelentkezett. Az összes beteg előzetesen taxán-kezelésben részesült vagy az adjuváns, a neoadjuváns vagy pedig az előrehaladott stádiumban, kivéve, ha náluk a kezelés ellenjavallt volt vagy intoleránsak voltak a taxánokra. A poli-ADP-ribóz-polimeráz-(PARP) gátlók alkalmazása megengedett volt a két előzetes terápia egyikeként a dokumentált BRCA1/BRCA2 csíravonal-mutációval rendelkező betegek esetében. A betegeket randomizálták (1:1) vagy a szacituzumab-govitekánt kapó csoportba, ahol a betegek a 21 napos kezelési ciklus 1. és 8. napján, 10 mg/ttkg adagban, intravénás infúzióban kapták a kezelést, vagy a kezelőorvos választása szerinti (treatment of physician's choice, TPC) kezelést kapó csoportba, ahol a dózist a testfelszín alapján adták és az elfogadott alkalmazási előírás alapján alkalmazták. A TPC-t a vizsgálóorvos a randomizáció előtt határozta meg a következő, egyetlen hatóanyagot tartalmazó terápiák közül: eribulin (n=139), kapecitabin (n=33), gemcitabin (n=38) vagy vinorelbin (kivéve, ha a betegnek 2. fokozatú vagy súlyosabb neuropátiája volt, n=52). A stabil agyi metasztázisos (előzetes kezelésen átesett, nem progresszív, rohamellenes gyógyszert nem szedő, és legalább két héten keresztül stabil kortikoszteroid dózissal kezelt) betegek beválaszthatók voltak. Mágneses rezonanciás képalkotó vizsgálatra (MRI) - az agyi metasztázisok meghatározásához - csak az ismert vagy feltételezett agyi metasztázistól szenvedő betegek esetében volt szükség. Azokat a betegeket kizárták a vizsgálatból, akik ismerten Gilbert-kórban szenvedtek, akiknél a metasztázis csak a csontra lokalizálódott (bone-only disease), akiknek a kórelőzményében ismerten instabil angina, myocardialis infarctus vagy pangásos szívelégtelenség szerepelt, akik aktív krónikus gyulladásos bélbetegségben vagy gastrointestinális (GI) perforációban vagy humán immundeficiencia vírus- (HIV), aktív hepatitis B- vagy C- fertőzésben szenvedtek, akiket 30 napon belül élő vakcinával oltottak vagy akik előzetesen irinotekán-kezelésben részesültek. A betegeket a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan mértékű toxicitás jelentkezéséig kezelték. Az elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt a kiinduláskor agyi metasztázis nélküli betegekben (vagyis: BMNeg, brain metastases negative), amit a kódolást nem ismerő, független, centralizált, radiológiai szakemberekből álló felülvizsgáló csoport (blinded, independent, centralised review, BICR) a válaszértékelési kritériumok szolid tumorokban (response evaluation criteria in solid tumours, RECIST) v1.1 kritériumai alapján mért. A másodlagos hatásossági végpontok között szerepelt a BICR által meghatározott PFS a teljes betegpopulációra vonatkozóan, beleértve az összes agyi metasztázisos és agyi metasztázis nélküli beteget, a teljes túlélés (overall survival, OS), az objektív válaszarány (objective response rate, ORR) és a válasz időtartama (duration of response, DOR). Az elsődleges elemzés 235 BMNeg beteget vont be a szacituzumab-govitekán-csoportból és 233 BMNeg beteget a TPC-csoportból. A teljes populáció elemzésébe 267 beteget vontak be a szacituzumab-govitekán-csoportból és 262 beteget a TPC-csoportból. A teljes populáció demográfiai és a kiinduláskori jellemzői (n=529) a következők voltak: medián kor: 54 év (27 és 82 év közötti tartományban) és 81% 65 évnél fiatalabb; 99,6% nő; 79% fehér bőrű, 12% fekete bőrű, az előzetes szisztémás terápiák medián száma 4 volt; 69% részesült előzetesen 2-3 kemoterápiában; 31% részesült előzetesen 3-nál több kemoterápiában; 42%-nál alakult ki májmetasztázis; 12%-nál volt aktuálisan fennálló vagy a kórelőzményben szereplő agyi metasztázis, 8% volt BRCA1/BRCA2 mutációs státuszra pozitív; a BRCA státusz 339 betegnél állt rendelkezésre. A vizsgálatba való belépéskor az összes beteg ECOG teljesítménystátusza 0 (43%) vagy 1 (57%) volt. A 4. stádium diagnózisának felállításától a vizsgálatba való belépésig eltelt medián idő 16,2 hónap volt (-0,4-től 202,9 hónapig terjedő tartományban). A leggyakoribb előzetes kemoterápiák a következők voltak: ciklofoszfamid (83%), antraciklin (83%), beleértve a doxorubicint (53%), paklitaxel (78%), karboplatin (65%), kapecitabin (67%), gemcitabin (36%), docetaxel (35%) és eribulin (33%). Összességében, a betegek 29%-a részesült előzetesen PD-1/PD-L1 terápiában. A teljes populációban, a szacituzumab-govitekán-csoportba tartozó betegek 13%-a csak 1 előzetes szisztémás kezelést kapott a metasztázisos betegségre. A BMNeg-populáció hatásossági eredményei a szacituzumab-govitekán esetében statisztikailag szignifikáns javulást mutattak ki a TPC-hez képest a PFS és az OS tekintetében, az előbbi esetben 0,41-es (n=468; 95%-os CI:0,32; 0,52; p-érték: <0,0001), az utóbbi esetben 0,48-as (n=468; 95%-os CI: 0,38; 0,59; p-érték: <0,0001) relatív hazárd (HR) értékek mellett. A medián PFS a szacituzumabgovitekánnal kezelt betegeknél 5,6 hónap, a TCP-kezelésben részesülőknél pedig 1,7 hónap volt; a medián OS pedig a szacituzumab-govitekánnal kezelt betegeknél 12,1 hónap, míg a TCP-kezelést kapóknál 6,7 hónap volt. A teljes populációban a hatásossági eredmények az előre meghatározott végső elemzésben (2020. március 11-i záró dátummal) konzisztensek voltak a BMNeg-populációban tapasztaltakkal, és a 3. táblázatban vannak összefoglalva. 3. táblázat: Hatásossági végpontok (teljes betegpopuláció) - Előre meghatározott végső elemzés Előre meghatározott végső elemzés (2020. március 11-ei záró dátummal) Szacituzumab-govitekán n=267 A kezelőorvos választása szerinti kezelés (TPC) n=262 Progressziómentes túlélés1 Eseményszám (%) 190 (71,2) 171 (65,3) Medián PFS hónapokban kifejezve (95%os CI) 4,8 (4,1; 5,8) 1,7 (1,5; 2,5) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,43 (0,35; 0,54) p-érték2 <0,0001 Teljes túlélés (OS) Halálesetek száma (%) 179 (67,0) 206 (78,6) Medián OS hónapokban kifejezve (95%os CI) 11,8 (10,5; 13,8) 6,9 (5,9; 7,7) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,51 (0,41; 0,62) p-érték2 <0,0001 Teljes válaszarány (ORR) Kezelésre reagálók száma (%) 83 (31) 11 (4) Esélyhányados (95%-os CI) 10,99 (5,66; 21,36) p-érték2 <0,0001HR Komplett válasz, n (%) 10 (4) 2 (1) Részleges válasz, n (%) 73 (27) 9 (3) Terápiás válasz időtartama (DOR) Medián DOR hónapokban kifejezve (95%-os CI) 6,3 (5,5; 9,0) 3,6 (2,8; nem becsülhető) 1 A PFS a definíció szerint a randomizáció napjától a betegség első radiológiailag igazolt progressziójáig vagy a beteg bármilyen okból bekövetkező haláláig eltelt idő, bármelyik is következzen be előbb. 2 A rétegzési faktorokhoz igazított rétegzett log-rank teszt: előzetes kemoterápiák száma, az ismert metasztázisok jelenléte a vizsgálatba való belépéskor, és az agyi régió. 3 A Cochran-Mantel-Haenszel teszt alapján. CI = konfidenciaintervallum Egy frissített hatásossági elemzésben (2021. február 25-i végleges adatok) az eredmények konzisztensek voltak az előre meghatározott végső elemzés eredményeivel. A BIRC által meghatározott PFS medián értéke 4,8 hónap volt a szacituzumab-govitekán-kezelésben részesült betegeknél, szemben a TPC-kezeléssel kapott 1,7 hónapos értékkel (a HR 0,41; 95%-os CI: 0,33; 0,52). A medián OS 11,8 hónap volt a szacituzumab-govitekán-kezelésben részesült betegeknél, szemben a TPC-kezeléssel kapott 6,9 hónapos értékkel (a HR 0,51; 95%-os CI: 0,42; 0,63). A BIRC által meghatározott PFS és az OS frissített értékeire vonatkozó Kaplan-Meier-görbék az 1. és 2. ábrán láthatók. 1. ábra: Progressziómentes túlélés (teljes populáció; 2021. február 25-i végleges adatok) a BICR szerint Idő (hónap) Kockázatnak kitett betegek száma Trodelvy 267 184 135 82 55 34 23 17 11 8 5 1 0 TPC 262 86 36 12 6 3 1 1 0 0 0 0 0 2. ábra: Teljes túlélés (teljes populáció; 2021. február 25-i végleges adatok) Idő (hónap) Kockázatnak kitett betegek száma Trodelvy 267 250 232 209 178 152 125 108 79 62 49 37 25 14 7 2 0 TPC 262 222 174 132 101 66 54 45 34 31 26 12 7 3 2 0 0 Alcsoportelemzés Az alcsoportelemzésben, a PFS és az OS tekintetében a javulás a szacituzumab-govitekán-kezelésben részesült betegeket a TPC szerint kezelt betegekkel összehasonlítva konzisztens volt a betegalcsoportokban, függetlenül a kortól, rassztól, BRCA-státusztól, az összességében kapott (2 és >2, 2-3 és >3) és a metasztázisos vizsgálati elrendezésben kapott (1 és >1) előzetes szisztémás terápiák számától, az antraciklinnel vagy PDL1-gyel végzett előzetes kezeléstől és a májmetasztázisoktól. Agyi metasztázisok A PFS és az OS feltáró elemzése alapján azoknál a betegeknél, akiknek előzetesen kezelt, stabil agyi metasztázisai voltak, a rétegzett HR a PFS esetében 0,65 (n=61; 95%-os CI: 0,35; 1,22), míg az OS esetében 0,87 (n=61; 95%-os CI: 0,47; 1,63) volt. A medián PFS a szacituzumab-govitekánnal kezelt betegeknél 2,8 hónap, a TCP-kezelésben részesülőknél pedig 1,6 hónap volt; a medián OS pedig a szacituzumab-govitekánnal kezelt betegeknél 6,8 hónap, míg a TCP-kezelést kapóknál 7,5 hónap volt. Trop-2 expresszió További alcsoportelemzéseket végeztek a hatásosság értékelésére a tumor Trop-2 expressziós szintjei szerint, és az eredmények konzisztensek voltak a különböző alkalmazott értékelő rendszerekben. Az alacsony Trop-2 szinttel rendelkező betegeknél - a membrán H-pontszám (szöveti pontszám) kvartilisek alkalmazásával - a szacituzumab-govitekán terápiás előnyét mutatták ki a TPC-vel szemben mind a PFS (HR 0,64; 95%-os CI: 0,37; 1,11), mind az OS (HR 0,71; 95%-os CI: 0,42; 1,21) tekintetében. Nem reszekálható vagy metasztatikus hormonreceptor (HR)-pozitív/humán epidermális növekedési faktor-receptor 2 (HER2)-negatív emlőrák (TROPiCS-02) A szacituzumab-govitekán hatásosságát a TROPiCS-02 (IMMU-132-09) vizsgálatban értékelték, ami egy multicentrikus, nyílt, randomizált vizsgálat volt 543 beteg részvételével, akik nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus HR-pozitív, HER2-negatív (IHC 0, IHC 1+ vagy IHC 2+/ISH-) emlőrákban szenvedtek, és akiknél a betegség progrediált bármelyik, alábbi kezelést tartalmazó terápiát követően: CDK 4/6-inhibitor, endokrin terápia és taxán-kezelés. A betegek legalább két korábbi kemoterápiában részesültek a metasztatikus betegség kezelésére (amelyek közül az egyik lehetett neoadjuváns vagy adjuváns kezelés, ha a betegség progressziója vagy kiújulása a kemoterápia befejezését követő 12 hónapon belül következett be). Azokat a betegeket kizárták a vizsgálatból, akiknél a metasztázis csak a csontra lokalizálódott, akik aktív krónikus gyulladásos bélbetegségben szenvedtek és akiknek a kórtörténetében bélelzáródás, instabil angina, szívinfarktus vagy pangásos szívelégtelenség szerepelt, illetve, akik aktív hepatitis B- vagy C-fertőzésben szenvedtek. A betegeket 1:1arányban randomizálták vagy a szacituzumab-govitekánt kapó csoportba, ahol a betegek a 21 napos ciklus 1. és 8. napján intravénás infúzióban 10 mg/ttkg dózisban kapták a kezelést (n = 272) vagy a TPC-kezelést kapó csoportba (n = 271). A TPC-t a vizsgálóorvos a randomizáció előtt határozta meg a következő, egyetlen hatóanyagot tartalmazó kezelési protokollok közül: eribulin (n = 130), vinorelbin (n = 63), gemcitabin (n = 56) vagy kapecitabin (n = 22). A randomizációt a korábbi, a metasztatikus betegségre kapott kemoterápiás kezelések száma (2 vs. 3-4), a visceralis metasztázis jelenléte (igen vagy nem) és a metasztatikus betegségre kapott, legalább 6 hónapig tartó endokrin terápia (igen vagy nem) szerint rétegezték. A betegeket a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan mértékű toxicitás jelentkezéséig kezelték. Az elsődleges hatásossági végpont a BICR által a RECIST v.1.1. szerint meghatározott PFS volt. A további végpontok a BICR által meghatározott OS, ORR és DOR voltak. A vizsgált populációban a medián életkor 56 év volt (tartomány: 27-86 év), és a betegek 26%-a 65 éves vagy annál idősebb volt. Szinte minden beteg nő volt (99%). A betegek többsége fehér bőrű (67%), 4%-uk fekete bőrű, 3%-uk ázsiai volt és 26%-uk ismeretlen rasszhoz tartozott. A betegek medián 7 (tartomány: 3-17) korábbi szisztémás kezelést kaptak bármilyen elrendezésben, és 3 (tartomány: 0-8) korábbi szisztémás kemoterápiás kezelést metasztatikus betegségre. A betegek hozzávetőleg 42%-a kapott korábban 2 kemoterápiás kezelést metasztatikus betegsége miatt, szemben a betegek 58%-ával, akik 3-4 korábbi kemoterápiás kezelést kaptak. A legtöbb beteg endokrin terápiában részesült a metasztatikus betegség kezelésére ?6 hónapig (86%). A betegek ECOG teljesítménystátusza 0 (44%) vagy 1 (56%) volt. A betegek 95%-ának volt visceralis metasztázisa. A betegek 4,6%-ának volt stabil, előzetesen kezelt agyi áttétje. A szacituzumab-govitekán statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a BICR által meghatározott PFS és OS tekintetében a TPC-hez képest. A BICR által meghatározott PFS és OS javulása általában konzisztens volt az előre meghatározott alcsoportokban. A hatásossági eredmények a 4. táblázatban vannak összefoglalva. 4. táblázat Hatásossági végpontok - Előre meghatározott végső elemzés Szacituzumab-govitekán n=272 TPC n=271 Progressziómentes túlélés a BICR szerint1 Eseményszám (%) 170 (62,5%) 159 (58,7%) Medián PFS hónapokban kifejezve (95%-os CI) 5,5 (4,2; 7,0) 4,0 (3,1; 4,4) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,661 (0,529; 0,826) p-érték2 0,0003 PFS aránya a 12. hónapban, % (95%-os CI) 21,3 (15,2; 28,1) 7,1 (2,8; 13,9) Teljes túlélés3 Eseményszám (%) 191 (70,2%) 199 (73,4%) Medián OS hónapokban kifejezve (95%-os CI) 14,4 (13,0; 15,7) 11,2 (10,1; 12,7) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,789 (0,646; 0,964) p-érték2 0,0200 Objektív válaszarány a BICR szerint3 Kezelésre reagálók száma (%) 57 (21,0%) 38 (14,0%) Esélyhányados (95%-os CI) 1,625 (1,034; 2,555) p-érték 0,0348 1 A PFS a definíció szerint a randomizáció napjától a betegség első radiológiailag igazolt progressziójáig vagy a beteg bármilyen okból bekövetkező haláláig eltelt idő, amelyik előbb következik be (adatlezárás 2022. január 3.). 2 A rétegzési faktorokhoz igazított rétegzett log-rank teszt: előzetes kemoterápiák száma a metasztatikus betegségre (2 vagy 3-4), visceralis metasztázisok jelenléte (igen vagy nem) és endokrin terápia a metasztatikus betegség kezelésére legalább 6 hónapon át (igen vagy nem). 3 Az OS második időközi elemzése alapján (adatlezárás: 2022. július 1.). BICR = Kódolást nem ismerő, független központi felülvizsgálat; CI = konfidenciaintervallum Egy frissített hatásossági elemzésben, amelynek medián utánkövetési időtartama 12,8 hónap volt (adatlezárás: 2022. december 1.), az eredmények konzisztensek voltak az előre meghatározott végső elemzés eredményeivel. A BICR által meghatározott medián PFS a szacituzumab-govitekánnal és a TPC-vel kezelt betegeknél 5,5 hónap, illetve 4,0 hónap volt (HR 0,65; 95%-os CI: 0,53; 0,81). A medián OS 14,5 és 11,2 hónap volt (HR 0,79; 95%-os CI: 0,65; 0,95). A BIRC által meghatározott PFS és az OS frissített értékeire vonatkozó Kaplan-Meier-görbék a 3. és 4. ábrán láthatók. 3. ábra: Progressziómentes túlélés BICR szerint (adatlezárás: 2022. december 21.) 4. ábra: Teljes túlélés (adatlezárás: 2022. december 21.) Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztályánál eltekint a szacituzumabgovitekán vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az emlőrák kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A szacituzumab-govitekán és az SN-38 szérum farmakokinetikáját az ASCENT vizsgálatban olyan mTNBC-ben szenvedő betegek populációján értékelték, akik szacituzumab-govitekánt monoterápiaként, 10 mg/ttkg-os dózisban kapták. A szacituzumab-govitekán és a szabad SN-38 farmakokinetikai paraméterei az 5. táblázatban láthatók. 5. táblázat: A szacituzumab-govitekán és a szabad SN-38 átlagos PK paramétereinek (variációs együttható %, CV%) összefoglalása Szacituzumab-govitekán Szabad SN-38 Cmax [ng/ml] 242 000 (22%) 91 (65%) AUC0-168 [ng×óra/ml] 5 560 000 (24%) 2730 (41%) Cmax: maximális szérumkoncentráció AUC0-168: a szérumkoncentráció-idő görbe 0 és 168 óra közötti területe Eloszlás Populációs farmakokinetikai elemzések alapján, a szacituzumab-govitekán eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban 3,58 liter volt. Elimináció A szacituzumab-govitekán medián eliminációs felezési ideje (t1/2) 23,4 óra, míg a szabad SN-38 medián eliminációs felezési ideje 17,6 óra volt metasztatikus tripla-negatív emlőrákban szenvedő betegeknél. Populációs farmakokinetikai elemzések alapján, a szacituzumab-govitekán clearance értéke 0,128 liter/óra. Metabolizmus A szacituzumab-govitekán metabolizmusára vonatkozóan nem végeztek vizsgálatokat. Az SN-38 (a szacituzumab-govitekán kismolekulájú része) az UGT1A1 enzimen keresztül metabolizálódik. Különleges betegcsoportok A szacituzumab-govitekánnal kezelt betegekkel (n=789) végzett farmakokinetikai elemzés nem igazolta a kor, a rassz és az enyhe vagy mérsékelt fokú vesekárosodás hatását a szacituzumabgovitekán farmakokinetikájára. Vesekárosodás A renális elimináció ismerten hozzájárul kis mértékben az SN-38, a szacituzumab-govitekán kismolekulájú részének kiválasztásához. Nem állnak rendelkezésre adatok a szacituzumab-govitekán farmakokinetikájára vonatkozóan súlyos fokú vesekárosodásban és végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek (CrCl ?15 ml/perc) esetében. Májkárosodás A szacituzumab-govitekán expozíciója enyhe fokú májkárosodásban (bilirubin ?ULN és GOT [ASAT] > ULN, vagy bilirubin >1,0 - ?1,5 ULN és bármely szintű GOT [ASAT]; n=257) szenvedő betegeknél hasonló az ép májfunkciójú (bilirubin és GOT [ASAT] ?ULN; n=526) betegekéhez. A szacituzumab-govitekán és a szabad SN-38 expozíciója a közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem ismert. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az SN-38 klasztogén hatást mutatott egy kínai hörcsög ováriumsejtekkel végzett in vitro emlős sejt mikronukleusz tesztben, illetve nem volt mutagén egy in vitro bakteriális reverz mutációs tesztben (Ames-teszt). Egy közönséges makákókon végzett, ismételt dózisú toxicitási vizsgálatban a szacituzumab-govitekán intravénás beadása endometrialis atrophyát, méhvérzést, a petefészkek emelkedett follicularis atresiáját és a vaginalis epithelialis sejtek atrophiáját okozta ?60 mg/ttkg dózisokban (1,9-szerese a javasolt 10 mg/ttkg-os humán dózisnak a testtömeg allometrikus skálája alapján). A hagyományos ismételt dózisú toxicitási és genotoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok szerint az új segédanyag, a MES nem jelent különösebb veszélyt az emberre. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése I-es típusú, színtelen, víztiszta, 200 mg szacituzumab-govitekánt tartalmazó 50 ml-es injekciós üveg, elasztomer butil dugóval és lepattintható alumínium kupakkal lezárva. Minden csomag egy injekciós üveget tartalmaz. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A Trodelvy citotoxikus gyógyszer. A megfelelő speciális kezelési és ártalmatlanítási eljárásokat kell alkalmazni. Feloldás • A Trodelvy szükséges dózisát (mg) a beteg testtömege alapján kell kiszámolni minden kezelési ciklus kezdetén (vagy ennél gyakrabban, ha a beteg testtömege több mint 10%-kal változott a legutóbbi beadás óta). • A szükséges számú injekciós üveget hagyja szobahőmérsékletűre (20 °C-25 °C) felmelegedni. • Steril fecskendőt használva lassan fecskendezzen be 20 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldatot minden injekciós üvegbe. A kialakuló koncentráció 10 mg/ml lesz. • Óvatosan forgassa az injekciós üveget és hagyja, amíg fel nem oldódik, ami akár15 percig is tarthat. Tilos rázni! A készítményt a beadás előtt szabad szemmel meg kell vizsgálni, hogy nem tartalmaz-e részecskéket és nem színeződött-e el. Az oldatnak a látható részecskéktől mentesnek, víztisztának és sárgás színűnek kell lennie. A feloldás után ne használja az oldatot, ha az zavaros vagy elszíneződött. • Használja fel azonnal egy hígított oldatos infúzió készítéséhez. Hígítás • A megfelelő dózishoz szükséges hígítatlan oldat mennyiségét a beteg testtömegének megfelelően számítsa ki. • Határozza meg az infúziós oldat végső térfogatát a megfelelő dózis beadásához úgy, hogy a szacituzumab-govitekán koncentrációja az 1,1 mg/ml és 3,4 mg/ml közötti tartományba essen. • A végső infúziós zsákból szívjon ki és öntsön ki a 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldatból akkora térfogatnak megfelelő mennyiséget, amely egyenértékű a hígítatlan oldat szükséges térfogatával. • Egy fecskendővel szívja ki a hígítatlan oldat kiszámolt mennyiségét az injekciós üveg(ek)ből. A fel nem használt, az injekciós üveg(ek)ben maradt oldatot semmisítse meg. • A habosodás minimálisra csökkentése érdekében lassan fecskendezze be a hígítatlan oldat szükséges térfogatának megfelelő mennyiségét egy polivinil-klorid, egy poliolefin (polipropilén és/vagy polietilén) vagy egy etilén-vinil-acetát infúziós zsákba. Ne rázza fel a zsák tartalmát. • Ha szükséges, az infúziós zsákban lévő térfogatot 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldat hozzáadásával módosítsa úgy, hogy a koncentráció 1,1-3,4 mg/ml legyen. Csak 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldatot szabad használni, mert a feloldott készítmény stabilitását más alap infúziós oldatokkal nem határozták meg. • Ha nem kerül azonnal felhasználásra, a hígított oldatot tartalmazó infúziós zsákot hűtőben (2 °C-8 °C között), fénytől védve, legfeljebb 24 órán át lehet tárolni. Nem fagyasztható. A hűtés után a hígított oldatot szobahőmérsékleten, legfeljebb 25 °C-on, 8 órán belül adja be (beleértve az infúzió beadásához szükséges időt is). Az infúzió beadása • A Trodelvy-t intravénás infúzióban adja be. Az infúziós zsákot tartsa fénytől védve. Mialatt a gyógyszert a betegnek beadják, az infúziós zsákot le kell takarni - egészen az infúzió beadásának befejezéséig. Az infúzió alatt nem szükséges az infúziós szereléket eltakarni vagy fényvédős szereléket alkalmazni. • Infúziós pumpát lehet használni. • A Trodelvy-t ne keverje vagy adja be infúzióként más gyógyszerekkel együtt. • Az infúzió befejeztével öblítse át az infúziós szereléket 20 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátriumklorid injekciós oldattal. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan injekciós üveg 3 év Feloldás után A feloldás után az oldatot azonnal fel kell használni a hígított oldatos infúzió elkészítésére. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, a hígított oldatot tartalmazó infúziós zsákot hűtőben (2 °C-8 °C között), fénytől védve, legfeljebb 24 órán át lehet tárolni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill Co. Cork, T45 DP77 Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/21/1592/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. november 22. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és a kezelés utolsó dózisa utáni 6 hónapon keresztül. Férfi betegek fogamzóképes korban lévő nőpartnereinek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a szacituzumab-govitekán-kezelés ideje alatt és a kezelés utolsó dózisa utáni 3 hónapon keresztül. Terhesség A szacituzumab-govitekán terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. A hatásmechanizmusa alapján azonban a szacituzumab-govitekán teratogén hatást fejthet ki és/vagy embryo-foetalis elhalást okozhat, ha terhes nőknél alkalmazzák. A szacituzumab-govitekán tartalmaz egy genotoxikus összetevőt, az SN-38-at, amely a gyorsan osztódó sejteket célozza meg. A szacituzumab-govitekánt nem szabad terhesség alatt alkalmazni, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a szacituzumab-govitekánnal történő kezelést. A fogamzóképes nők esetében a szacituzumab-govitekán-kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell, hogy fennáll-e terhesség. Amennyiben a nő teherbe esik, azonnal forduljon kezelőorvosához. Szoptatás Nem ismert, hogy a szacituzumab-govitekán vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A szoptatást a szacituzumab-govitekán alkalmazásának idejére és a kezelés utolsó dózisát követő 1 hónapra fel kell függeszteni. Termékenység Állatkísérletek eredményei alapján a szacituzumab-govitekán ártalmas lehet a fogamzóképes korban lévő nők termékenységére (lásd 5.3 pont). A szacituzumab-govitekánnak a termékenységre kifejtett hatásával kapcsolatosan nem állnak rendelkezésre humán adatok. | 
