Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta Tizagelan 2 mg tabletta Fehér vagy sárgásfehér színű, kerek, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán bemetszéssel. A tabletta átmérője körülbelül 8 mm. A tabletta egyenlő adagokra osztható. Tizagelan 4 mg tabletta Fehér vagy sárgásfehér színű, kerek, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán negyedelő bemetszéssel. A tabletta átmérője körülbelül 8 mm. A tabletta kettő vagy négy egyenlő adagra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Tizagelan 2 mg tabletta 2 mg tizanidint tartalmaz tablettánként (2,29 mg tizanidin-hidroklorid formájában). Ismert hatású segédanyagok: 106,79 mg laktóz-monohidrátot és 11,76 mg szacharózt tartalmaz tablettánként. Tizagelan 4 mg tabletta 4 mg tizanidint tartalmaz tablettánként (4,57 mg tizanidin-hidroklorid formájában). Ismert hatású segédanyagok: 104,51 mg laktóz-monohidrátot és 11,76 mg szacharózt tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Laktóz-monohidrát Hidegen duzzadó (kukorica) keményítő Makrogol 4000 Sztearinsav Szacharóz Magnézium-sztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok Vázizomgörcsök - a gerincoszlop statikai eredetű vagy funkcionális zavaraiban (cervicalis és lumbalis szindrómák); - vázizomrendszeri műtétek után, pl. discus hernia vagy csípő arthrosis miatt. Neurológiai eredetű megbetegedésekből adódó spaszticitás, például - sclerosis multiplex, krónikus myelopathia, degeneratív gerincvelői megbetegedések, cerebrovascularis kórképek, cerebralis bénulás. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Tizagelan terápiás indexe szűk és a tizanidin plazmakoncentráció a betegek között nagyfokú változatosságot mutat, ami fontossá teszi a dózisnak a betegek igényeihez való alakítását. Naponta háromszor 2 mg-os, alacsony kezdő dózis csökkentheti a mellékhatások kockázatát. Az adagot az adott beteg igényeinek és a terápiás válasznak megfelelően, körültekintően és fokozatosan kell emelni. Adagolás Vázizomgörcsök Az ajánlott adag naponta 3-szor 2-4 mg. Súlyos esetekben további 2-4 mg adható, a szedatív hatás minimálisra csökkentése érdekében lehetőleg késő este. Neurológiai eredetű megbetegedésekből adódó spaszticitás A kezdő adag nem haladhatja meg a napi 6 mg-ot, 3 részre elosztva. Ez 2-4 mg-os lépésekben emelhető fél hetenkénti vagy hetenkénti időközökkel. Az optimális terápiás hatás általában napi 12-24 mg-os adagolás között jelentkezik. A napi mennyiséget 3-4 egyenlő részletre elosztva kell bevenni. A teljes napi adag nem haladhatja meg a 36 mg-ot. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A tizanidin biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A tizanidin alkalmazása nem ajánlott gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.8 pont). Idősek A tizanidin időseknél történő alkalmazására vonatkozóan korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre. Ebben a betegcsoportban a kezelést a lehető legalacsonyabb dózissal kell kezdeni, és az emeléseket a tolerabilitástól és a hatásosságtól függően kis lépésekben kell végezni. Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 25 ml/perc) a kezelést naponta egyszer 2 mg-mal ajánlott kezdeni és lassú titrálással kell beállítani a hatásos dózist. A dózisemeléseket a tolerabilitástól és a hatásosságtól függően legfeljebb 2 mg-os lépésekben kell végezni. Ha a hatásosságot javítani kell, az adagolás gyakoriságának növelése előtt először a napi egyszeri dózis lassú emelése ajánlott. Szükség szerint monitorozni kell a vesefunkciót ezeknél a betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás A Tizagelan alkalmazása súlyos májkárosodásban ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Ezzel a betegcsoporttal kapcsolatban csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A tizanidin elsősorban a májban metabolizálódik (lásd 5.2 pont). Alkalmazása a májfunkció reverzíbilis zavaraival jár (lásd 4.4 és 4.8 pont). A tizanidint az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni, és minden kezelést a legalacsonyabb adaggal kell kezdeni. Ezután az adag emelését a beteg toleranciájától és a hatásosságtól függően kis lépésekben kell végezni. A kezelés abbahagyása Ha abba kell hagyni a kezelést, akkor a rebound hypertonia és tachycardia elkerülése vagy azok kockázatának csökkentése érdekében az adagot lassan kell csökkenteni, különösen az olyan betegeknél, akik magas dózisokat hosszabb időszakon keresztül kaptak (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja Oralis alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység * Súlyos májkárosodás * A tizanidin együttes alkalmazása a CYP1A2 erős inhibitoraival, pl. fluvoxaminnal vagy ciprofloxacinnal (lásd 4.5 pont) Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések CYP1A2-gátlók A lehetséges gyógyszerinterakciók miatt a tizanidin ellenjavallt erős CYP1A2 gátlókat, például fluvoxamint vagy ciprofloxacint alkalmazó betegeknél (lásd 4.3 pont). A tizanidin és egyéb CYP1A2-gátlók együttes alkalmazása esetén mellékhatások léphetnek fel, például hypotonia, bradycardia vagy nagyfokú szédülés (lásd 4.5 pont). Az egyidejű alkalmazás kerülendő, hacsak a tizanidin-kezelés klinikailag nem nélkülözhető. Ilyen esetben elővigyázatossággal kell alkalmazni a tizanidint. Hypotonia A tizanidin olyan ?2-adrenerg agonista, amely hypotoniát idézhet elő. A forgalomba hozatalt követően syncopéről számoltak be. A jelentős hypotonia veszélye minimálisra csökkenthető a dózis titrálásával, és azzal, ha a dózis emelése előtt odafigyelnek a hypotonia jeleire és tüneteire. A hanyatt fekvésből függőleges testhelyzetbe történő változáskor magasabb lehet a hypotonia és az orthostaticus hatások kockázata (lásd 4.5 pont) Megvonási szindróma A megvonással összefüggő mellékhatások többek között a rebound hypertonia, a tachycardia és a hypertonia. Az ilyen reakciók kockázatának minimálisra csökkentése érdekében, különösen a nagy (napi 20-28 mg) dózisokat hosszú ideig (9 hétig vagy tovább) kapó betegeknél, illetve az egyidejűleg kábító fájdalomcsillapítókkal kezelt betegeknél a dózist lassan kell csökkenteni (napi 2-4 mg-mal). Májkárosodás Mivel a tizanidin alkalmazása kapcsán májműködési zavarra vonatkozó bejelentés érkezett (12 mg napi adag alatt ritkán), ezért a kezelés első négy hónapjában havonta ajánlott májfunkciós vizsgálat végzése azon betegek körében, akik napi 12 mg vagy magasabb dózisban kapják a tizanidint, ill. akiknek májműködési zavarra utaló klinikai tünetei vannak, mint például tisztázatlan eredetű hányinger, étvágytalanság vagy fáradtság. Amennyiben a vizsgálatok során a szérum GPT (szérum glutamát-piruvát-transzamináz) vagy szérum GOT (szérum glutamát-oxálacetát-transzamináz) értékek tartósan 3 egymást követő méréskor a normál tartomány felső határa felett vannak, a tizanidin-kezelést fel kell függeszteni. A tizanidin alkalmazását akkor is abba kell hagyni, ha a betegnél hepatitisnek megfelelő tünetek alakulnak ki vagy ha sárgaság lép fel. Cardiovascularis, hepaticus vagy renalis rendellenességek Elővigyázatosság szükséges cardiovascularis rendellenességgel, koszorúér-betegséggel, illetve renalis vagy hepaticus rendellenességekkel érintett betegeknél. A tizanidin-kezelés során rendszeres klinikai laboratóriumi és EKG-monitorozás ajánlott. Vesekárosodás A tizanidint elővigyázatossággal kell alkalmazni veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (kreatinin clearance <25 ml/perc), ugyanis a clearance több mint 50%-kal csökken. Ezeknél a betegeknél a titrálás során csökkenteni kell az egyedi dózisokat. Ha magasabb dózisokra van szükség, az egyes adagokat kell növelni, nem pedig az adagolás gyakoriságát. Ezeket a betegeket szorosan monitorozni kell, hogy kialakulnak-e vagy súlyosbodnak-e a gyakori nemkívánatos események (szájszárazság, aluszékonyság, erőtlenség és szédülés), ezek ugyanis a potenciális túladagolást jelzik (lásd 4.2 pont). Szedáció A tizanidin szedációt okozhat, amely megzavarhatja a mindennapi tevékenységeket. Többszörös adagolású vizsgálatokban a szedációt tapasztaló betegek prevalenciája a dózis beállításának első hete után érte el a maximumát, majd stabil maradt a vizsgálat fenntartó szakasza során. Hallucináció/pszichotikus jellegű tünetek A tizanidin alkalmazását hallucinációkkal hozták összefüggésbe. Megformált, vizuális hallucinációkról vagy téveszmékről 170-ből 5 betegnél (3%) számoltak be két észak-amerikai kontrollos vizsgálatban. A betegek többsége tisztában volt azzal, hogy az események nem valósak. Egy betegnél pszichózis lépett fel a hallucinációkkal összefüggésben. Az 5-ből 1 betegnek továbbra is problémái voltak legalább 2 hétig a tizanidin abbahagyása után. Meg kell fontolni a szer elhagyását azoknál a betegeknél, akiknél hallucinációk lépnek fel. Túlérzékenységi reakciók A tizanidin anaphylaxiát okozhat. Ennek jelei és tüneteiként a kompromittált légzésről, urticariáról, valamint a torok és a nyelv angiooedemájáról számoltak be. A betegeket tájékoztatni kell a súlyos allergiás reakciók jeleiről és tüneteiről, és fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy ezek fellépésekor hagyják abba a tizanidin alkalmazását és haladéktalanul forduljanak orvoshoz. A Tizagelan laktózt tartalmaz Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A Tizagelan szacharóz tartalmaz Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában, glükóz galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban ez a gyógyszer nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A tizanidin csekély vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az álmosságot vagy szédülést tapasztaló betegeket el kell tanácsolni a nagyfokú éberséget igénylő tevékenységek végzésétől. 4.9 Túladagolás Klinikai tapasztalatok korlátozottan állnak rendelkezésre. Egy esetben egy felnőtt beteg 400 mg tizanidint vett be, majd esemény nélkül felépült. Tünetek Hányinger, hányás, hypotonia, bradycardia, QT-megnyúlás, szédülés, pupillaszűkület, respiratorikus distressz, kóma, nyugtalanság és aluszékonyság fordulhat elő. Kezelés Általános támogató intézkedések ajánlottak, valamint meg kell próbálni eltávolítani a bevett gyógyszert a gastronintestinalis traktusból. Ehhez gyomormosás vagy nagy mennyiségű aktív szén ismételt adása ajánlott. A beteget megfelelő hidráltsági állapotban kell tartani, ugyanis a forszírozott diurézis várhatóan meggyorsítja a tizanidin eliminációját. A továbbiakban tüneti kezelés alkalmazandó. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók CYP1A2-inhibitorok A tizanidin egyidejű alkalmazása potens CYP1A2-inhibitorokkal - például fluvoxaminnal vagy ciprofloxacinnal - ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A fluvoxamin vagy a ciprofloxacin átlagosan 10-, illetve 33-szorosára növeli a tizanidin-expozíciót. Jelentősen megnőhet a tizanidin vérnyomáscsökkentő és szedatív hatása. A tizanidin egyidejű alkalmazása egyéb CYP1A2-inhibitorokkal a tizanidin szérumszintjének jelentős emelkedéséhez vezethet (lásd 4.4 és 5.2 pont). Emiatt kerülendő a tizanidin egyidejű alkalmazása egyéb CYP1A2-inhibitorokkal, például egyes antiaritmiás gyógyszerekkel (amiodaron, mexiletin, propafenon és verapamil), cimetidinnel, famotidinnel, egyes fluorokinolonokkal (enoxacin, pefloxacin, norfloxacin), rofekoxibbal, aciklovirrel és tiklopidinnel. Ha az alkalmazásuk klinikailag szükséges, a beteget szorosan monitorozni kell. Mellékhatások, például hypotonia, bradycardia vagy nagy fokú álmosság fellépése esetén a tizanidin-kezelést mérsékelni kell vagy abba kell hagyni. Orális fogamzásgátlók A kombinált hormonális fogamzásgátlók mérsékelten emelik a tizanidin szintjét és hozzájárulhatnak a tizanidin nemkívánatos hatásaihoz. Ha az egyidejű alkalmazás klinikailag szükséges, és mellékhatások - például hypotonia, bradycardia vagy nagy fokú álmosság - lépnek fel, a tizanidin-kezelést mérsékelni kell vagy abba kell hagyni. CYP1A2-induktorok A CYP1A2-inhibitorokkal ellentétben a CYP1A2-induktorok csökkenthetik a tizanidin szérumszintjét. Rifampicin A rifampicin csupán enyhe vagy közepes CYP1A2-induktornak tűnik. Ennek klinikai jelentősége nem tisztázott. A dózis csekély emelésére lehet szükség, ha rifampicint adnak beállított tizanidin-kezelésben részesülő betegnek. A QT-szakasz megnyúlását előidéző gyógyszerek Több mint egy QT-intervallumot megnyújtó hatású gyógyszer alkalmazása növeli a torsades de pointes kockázatát. Ezért elővigyázatosság szükséges a tizanidin együttes alkalmazása esetén. Vérnyomáscsökkentők A tizanidin hypotoniát válthat ki, ezért felerősítheti a vérnyomáscsökkentő készítmények, köztük a diuretikumok hatását, emiatt elővigyázatosság szükséges a vérnyomáscsökkentő gyógyszereket kapó betegeknél. Elővigyázatosságra van szükség akkor is, ha a tizanidint ß-blokkolókkal vagy digoxinnal egyidejűleg alkalmazzák, ugyanis a kombináció fokozhatja a hypotoniát vagy a bradycardiát (lásd 4.4 pont). Egyéb központi idegrendszeri-depresszánsok A tizanidin szedatív hatása hozzáadódhat a CNS-depresszánsok (például benzodiazepinek, opioidok, triciklusos antidepresszánsok) ilyen hatásához. A tizanidint egyéb CNS-depresszánssal együtt alkalmazó betegeknél a túlzott mértékű szedáció tüneteire irányuló monitorozást kell végezni. Alkohol Az alkohol növeli a vérben megjelenő gyógyszer mennyiségét a tizanidin adagját követően. Ez a tizanidin mellékhatásainak fokozódásával járt. A tizanidin és az alkohol CNS-depresszáns hatása összeadódik. Dohányzás A dohányzás csökkenti a tizanidin plazmaszintjét. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások a. A biztonságossági profil összefoglalása Számos nemkívánatos hatás bizonyult dózisfüggőnek, és úgy tűnik, a lassú dózisbeállítás mérsékeli az előfordulás gyakoriságát. A fájdalmas izomgörcsök kezelésére ajánlott alacsony adagok alkalmazása esetén, az alábbi, többnyire enyhe és átmeneti mellékhatások jelentkeztek: aluszékonyság, kimerültség, szédülés, szájszárazság, vérnyomáscsökkenés, hányinger, emésztőrendszeri panaszok és emelkedett májenzimszintek. A spaszticitás kezelésére ajánlott magasabb adagok alkalmazása esetén, az alacsony dózisoknál említett mellékhatások gyakoribbak és kifejezettebbek, de ritkán válnak annyira súlyossá, hogy a kezelést fel kell függeszteni. b. A nemkívánatos hatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások gyakoriságát mutatja be. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1 000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg a gyakoriság). Minden gyakorisági csoportban a nemkívánatos hatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek felsorolásra. Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések Fertőzések Rhinitis Pharyngitis Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakciók, beleértve az anaphylaxiát, az angiooedemát és az urticariát(1) Pszichiátriai kórképek Alvászavarok álmatlanság, Zavartság(1) Idegesség Hallucinációk(1) Idegrendszeri betegségek és tünetek Aluszékonyság Álmosság(2) Szédülés(2) Kimerültség(2) Fejfájás Ataxia Dyskinesia Dysarthria Syncope(1) Vertigo(1) Szembetegségek és szemészeti tünetek Akkomodációs zavar Homályos látás(1) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Bradycardia Tachycardia QT-megnyúlás(1) Érbetegségek és tünetek Hypotonia(2) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Szájszárazság(2) Emésztőrendszeri panaszok(2) Hányinger(2) Hányás Abdominalis fájdalom Székrekedés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Hepatitis(1) Májelégtelenség(1) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Pruritus(1) Kiütés(1) Dermatitis(1) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgyengeség Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Pollakisuria Húgyúti fertőzés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Anorexia Asthenia(1) Megvonási szindróma(1) Influenzaszerű betegség Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Csökkent vérnyomás Emelkedett májenzimszintek (1) A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások (2) A tizanidin dózisának lassú emelése esetén ezek a hatások általában nem annyira súlyosak, hogy meg kelljen szakítani miattuk a kezelést. c. Kiválasztott mellékhatások ismertetése Hallucinációk A hallucinációk önmagukat korlátozó jelenségek pszichózisra utaló bizonyíték nélkül, amelyek mindig olyan betegeknél léptek fel, akik potenciálisan hallucinogén szereket, például antidepresszánsokat is szedtek párhuzamosan. Megvonási szindróma Rebound hypertoniát és tachycardiát figyeltek meg a tizanidin hirtelen elvonása után, amikor a tizanidint krónikusan és/vagy nagy napi dózisokban, és/vagy vérnyomáscsökkentőkkel együttesen alkalmazták. Extrém esetekben a rebound hypertonia cerebrovascularis történéshez vezethet (lásd 4.4 és 4.5 pont). d. Gyermekek és serdülők Egy klinikai nemkívánatos esemény-adatbázisban összehasonlították a spontán nemkívánatos esemény-jelentéseket gyermekeknél és 16 évesnél fiatalabb serdülőknél (?16 évesek; n=99), valamint felnőtteknél (>16 évesek; n=1153). A tizanidin általános biztonságossága a gyermekgyógyászati csoportban kedvezőnek tűnt, azonban a nemkívánatos esemény-profil különbözött a felnőttekétől. A nemkívánatos események leggyakoribb kategóriái gyermekeknél a következők voltak: pszichiátriai kórképek (52,5%), majd idegrendszeri betegségek és tünetek (29,3%) és emésztőrendszeri betegségek és tünetek (16,2%), míg a nemkívánatos események leggyakoribb kategóriái felnőtteknél a következők voltak: idegrendszeri betegségek és tünetek (42,4%), általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók (28,6%) és emésztőrendszeri betegségek és tünetek (21,3%). A súlyos nemkívánatos események számottevően ritkábbak voltak gyermekeknél, mint felnőtteknél (19,2% ill. 45,9%). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: vázizomrendszer; izomrelaxánsok; központi hatású szerek; egyéb központi hatású szerek ATC kód: M03BX02 A tizanidin pontos hatásmechanizmusa még nincs tisztázva. Feltételezik, hogy a tizanidin farmakodinámiás hatásai elsősorban a hatóanyag ?2-adrenerg agonista hatásaival függenek össze, noha az imidazolin-receptorhoz való kötődése is szerepet játszhat. Úgy tűnik, hogy a tizanidin fő hatása preszinaptikusan alakul ki a gerincvelőn a glutaminát és az aszpartát excitatorikus aminosavak felszabadulásával a spinalis interneuronok preszinaptikus végkészülékéből. Rendelkezésre áll némi bizonyíték az excitatorikus aminosavak receptorain kifejtett posztszinaptikus hatásról. Embernél a tizanidin mérsékeli a kórosan megemelkedett izomtónust, beleértve a passzív mozgatással szembeni ellenállást is, és enyhíti a fájdalmas spasmust és clonust. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A tizanidin gyorsan és csaknem teljesen felszívódik, maximális koncentrációját a plazmában megközelítőleg 1 órán belül éri el. Kifejezett first-pass metabolizmusa miatt a tabletta biohasznosulásának mértéke kb. 34%-os. A tizanidin átlagos maximális plazmakoncentrációja (Cmax) 4 mg-os dózisok egyszeri és ismételt alkalmazását követően sorrendben 12,3 ng/ml és 15,6 ng/ml. Az egyidejű ételfogyasztás nincs releváns hatással a tizanidin farmakokinetikai profiljára. Az étel körülbelül harmadával növeli a Cmax értékét, viszont nincs hatással a felszívódás mértékére (AUC). A Cmax növekedését nem tekintik klinikailag relevánsnak. Eloszlás Az átlagos dinamikus egyensúlyi megoszlási térfogat iv. alkalmazást követően 2,6 l/ttkg. A tizanidin 83%-ban kötődik plazmafehérjékhez. A tizanidin farmakokinetikája lineáris az 1 és 20 mg közötti dózistartományban. Biotranszformáció A tizanidin gyors és kifejezett metabolizmuson (kb. 95%) megy keresztül a májban. A tizanidin főként a CYP1A2-n keresztül metabolizálódik in vitro. A metabolitok farmakológiailag inaktívnak tűnnek. Elimináció A tizanidin eliminációs felezési ideje a vérplazmából 2-4 óra. A metabolitok elsősorban a vesén keresztül ürülnek ki a szervezetből (körülbelül a dózis 70%-a). A hatóanyag csak kis mennyiségben (körülbelül 4,5%-ban) ürül változatlan formában a vizelettel. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <25 ml/perc) az egészséges önkéntesekhez viszonyítva a tizanidin maximális plazmaszintjei átlagosan a kétszeresére növekedtek. Emellett a terminális felezési idő is megnyúlt körülbelül 14 órára, aminek következtében a biohasznosulás (AUC) lényegesen megnőtt (átlagosan körülbelül 6-szorosára). Májkárosodás Ebben a betegcsoportban nem végeztek specifikus vizsgálatokat. Mivel a tizanidin elsősorban a CYP1A2 enzimen keresztül a májban metabolizálódik, a májkárosodás növelheti a gyógyszer szisztémás expozícióját. A tizanidin alkalmazása a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Nem vizsgálták, hogy a májkárosodás hogyan befolyásolja a tizanidin farmakokinetikáját. A tizanidin kiterjedt mértékben metabolizálódik a májban, ezért a májkárosodás várhatóan jelentős hatással van a tizanidin farmakokinetikájára. Gyermekek és serdülők A tizanidint nem vizsgálták gyermekeknél és serdülőknél. Idősek (65 évesek vagy annál idősebbek) Nem végeztek farmakokinetika vizsgálatot kifejezetten az életkor hatásának tanulmányozására. A tizanidin egyszeri 6 mg-os adagjának alkalmazását követő farmakokinetikai adatok vizsgálatok közötti összehasonlítása rámutatott, hogy a fiatalabb résztvevők szervezetéből 4-szer gyorsabban ürül ki a gyógyszer, mint az idősebbekéből. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A tizanidin átjut a szoptató patkányok anyatejébe, koncentrációja az anyatejben a vérhez viszonyítva 1,8:1. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Átlátszatlan PVC/PVdC/PVC//Al buborékcsomagolás, amely 10, 30, 60, 90, 100 vagy 120 db tablettát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Megjegyzés ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Nincsenek különleges tárolási előírások. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA G.L. Pharma GmbH A-8502 Lannach, Schlossplatz 1 Ausztria 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23962/01 Tizagelan 2 mg tabletta 30 × OGYI-T-23962/02 Tizagelan 4 mg tabletta 30 × 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. november 2. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. augusztus 3. 10 OGYÉI/39133/2023 OGYÉI/39134/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A tizanidin biztonságosságát terhességben nem állapították meg. Emiatt a tizanidin terhes nőknél csak akkor alkalmazható, ha a kezelés nyújtotta előnyök egyértelműen meghaladják a kockázatot. Szoptatás Tizanidinnel kezelt anyák szoptatott csecsemőinél nem ismert a tizanidin biztonságossága. Rágcsálók anyatejében kimutattak tizanidint és/vagy annak metabolitjait (lásd 5.3 pont). Emiatt a tizanidin szoptató anyáknál csak akkor alkalmazható, ha a kezelés nyújtotta előnyök egyértelműen meghaladják a kockázatot. Termékenység Patkányokkal és nyulakkal végzett reprodukciós vizsgálatok alapján a tizanidinnek nincs embrióra kifejtett vagy teratogén potenciálja, azonban napi 10-100 mg/ttkg anyai toxikus dózisok késleltethetik a magzati fejlődést a farmakodinámiás hatások következtében. | 
