Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A lokális tolerancia meghatározása végett a lokális bőrreakciókat (például: erythema, pikkelyesedés, szárazság és szúró/égő érzés) az egyéb nemkívánatos eseményektől elkülönítve gyűjtötték. Ezek a bőrreakciók nagyon gyakoriak, intenzitásuk az arcon a betegek legfeljebb 39%-ánál enyhe, legfeljebb 29,7%-ánál közepesen súlyos és legfeljebb 6,2%-ánál súlyos. A törzsön a betegek legfeljebb 32,9%-ánál enyhe, legfeljebb 18,9%-ánál közepesen súlyos és legfeljebb 5,2%-ánál súlyos reakciók léptek fel. A súlyosság maximumát jellemzően az 1. héten érte el az arcon és a 2-4. héten érte el a törzsön, majd a gyógyszer alkalmazásának folytatásával enyhült (lásd 4.4 pont).
Az alábbi, 1. táblázatban ismertetett, leggyakrabban jelentett mellékhatások az irritáció az alkalmazás helyén, a pruritus az alkalmazás helyén és a napégés, amelyek a klinikai vizsgálatokban Aklief krémmel kezelt betegek 1,2-6,5%-ánál fordultak elő.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
Az 1. táblázat mutatja be az Aklief krémmel kezelt 1220 beteg 12 hetes, vivőanyagkontrollos III. fázisú vizsgálataiban jelentett mellékhatásokat (amelyeket gyakrabban jelentettek Aklief krémmel, mint vivőanyag krémmel).
A mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint lettek csoportosítva; az előfordulási gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat: Mellékhatások
Szervrendszer
Gyakoriság
Mellékhatások
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori
Irritáció az alkalmazás helyén
Pruritus az alkalmazás helyén
Nem gyakori
Fájdalom az alkalmazás helyén
Szárazság az alkalmazás helyén
Elszíneződés az alkalmazás helyén
Erosio az alkalmazás helyén
Kiütés az alkalmazás helyén
Duzzanat az alkalmazás helyén
Ritka
Erythema az alkalmazás helyén
Urticaria az alkalmazás helyén
Vesicula az alkalmazás helyén
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Gyakori
Napégés
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nem gyakori
Bőrirritáció
Acne
Allergiás dermatitis
Erythema
Ritka
Asteatoticus eczema
Seborrhoeás dermatitis
Égő érzés a bőrön
Fissurák a bőrön
A bőr hiperpigmentációja
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Ritka
Hámló szemhéj
Szemhéjödéma
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Ritka
Cheilitis
Érbetegségek és tünetek
Ritka
Kipirulás
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Retinoidok az acne lokális kezeléséhez, ATC kód: D10AD06
Hatásmechanizmus
Az Aklief krém 50 mikrogramm (mikrogramm/gramm) (m/m%) trifarotént tartalmaz, amely egy retinoidszerű hatással rendelkező, kémiailag stabil terfenil-karbonsav-származék. A trifarotén potens RAR?-agonista (retinsavreceptor-?-agonista), amely nagyon specifikusan (a RAR?-ra 50-szer szelektívebb, mint a RAR?-ra, és 8-szor szelektívebb, mint RARß-ra; a retinoid X receptoron (RXR) pedig egyáltalán nem fejt ki aktivitást) hat erre a receptorra.
Továbbá a trifarotén modulálja a retinoid célgéneket (differenciálódás és gyulladásos folyamatok) immortalizált keratinocitákban és rekonstruált epidermisben.
Farmakodinámiás hatások
Az orrszarvúhoz hasonlóan ráncos, szőrtelen bőrű "Rhino-mouse" egérmodellen a trifarotén kifejezett comedolyticus aktivitást fejtett ki, csökkentette a comedók számát és számottevően növelte az epidermis vastagságát. Ebben a modellben a trifarotén más ismert retinoidokkal megegyező comedolyticus hatást váltott ki, körülbelül tizedakkora dózisban.
Emellett a trifaroténnél gyulladáscsökkentő és depigmentáló aktivitást is kimutattak.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az Aklief krém naponta egyszeri, esti alkalmazását 12 hét során értékelték 2 azonos elrendezésű randomizált, multicentrikus, párhuzamos csoportos, kettős vak, vivőanyagkontrollos vizsgálatban. Ezekben összesen 2420 olyan beteg vett részt, akik legalább 9 évesek voltak és akiknél közepesen súlyos acne vulgaris állt fenn az arcon vagy a törzsön.
Az acne súlyosságát a vizsgálóorvos általi általános értékelés 5 pontos IGA (Investigator's Global Assessment) skálájával mérték fel az arcon, illetve az orvos általi általános értékelés PGA (Physician's Global Assessment) skálájával mérték fel a törzsön. Közepesen súlyos acne vulgaris alatt 3. fokú - közepesen súlyos pontszámot értettek (lásd 2. táblázat).
2. táblázat: A vizsgálóorvos általi általános értékelés és az orvos általi általános értékelés skálája
0
Tiszta
Tiszta bőr, gyulladásos vagy nem gyulladásos laesiók nélkül.
1
Majdnem tiszta
Elszórtan csekély számú comedo és csekély számú kicsiny papula.
2
Enyhe
Könnyen felismerhető; a felület kevesebb mint fele érintett. Néhány comedo és néhány papula és pustula.
3
Közepesen súlyos
A felület több mint fele érintett. Számos comedo, papula és pustula. Jelen lehet egy nodus is.
4
Súlyos
A teljes felület érintett. Comedók, sok papula és pustula borítja. Jelen lehet néhány nodus is.
Mindkét kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban három azonos elsődleges hatásossági társvégpontot határoztak meg: 1) a sikeresség aránya az IGA és a PGA kimenetel alapján (a "tiszta" és "majdnem tiszta" állapotú, a kiinduláshoz képest legalább 2 fokozatot változott betegek százalékos aránya), valamint a 2) gyulladásos és a 3) nem gyulladásos laesiók számának abszolút és százalékos változása a kiinduláshoz képest a 12. héten.
Összesen a résztvevők 87%-a volt fehér bőrű és 55%-uk volt nő. Harmincnégy résztvevő (1,4%) 9-11 éves, 1128 résztvevő (47%) 12-17 éves, 1258 résztvevő (52%) pedig 18 éves vagy idősebb volt. Minden betegnél közepesen súlyos acne vulgaris állt fenn az arcon, 99%-uknál pedig a törzsön is. Kiinduláskor a résztvevőknél 7 és 200 közötti (átlagosan 36) gyulladásos laesio volt jelen az arcon, míg számuk 0 és 220 közötti (átlagosan 38) volt a törzsön. Továbbá a résztvevőknél 21 és 305 közötti (átlagosan 52) nem gyulladásos laesio volt jelen az arcon, míg számuk 0 és 260 közötti (átlagosan 46) volt a törzsön.
A következő táblázatok ismertetik az IGA és PGA sikeresség arányát, az acnés laesiók számában bekövetkezett abszolút csökkenés átlagát és annak százalékban kifejezett mértékét a kiinduláshoz képest, 12 hetes kezelést követően:
3. táblázat: Az arcon jelentkező acne javulása a vizsgálóorvos általi általános értékelés szerint, valamint a laesiók számának változása a 12. héten (beválasztás szerinti populáció; többszörös imputáció)
Elsődleges hatásossági végpontok
18251. vizsgálat
18252. vizsgálat
AKLIEF krém
Vivőanyag krém
AKLIEF krém
Vivőanyag krém
N=612
N=596
N=602
N=610
IGA sikeresség aránya (%)
(Legalább 2 fokozatnyi javulás és "tiszta" (0) vagy "majdnem tiszta" (1) IGA minősítés)
29,4
19,5
42,3
25,7
Százalékos különbség a vivőanyaghoz képest (95%-os CI)
9,8 (4,8, 14,8), p?0,001
-
16,6 (11,3, 22,0)
p<0,001
-
Gyulladásos laesiók
A kiinduláshoz képest bekövetkezett abszolút változás átlaga
Legkisebb négyzetek (least squares, LS) átlaga (standard hiba [standard error, SE])
-19,0 (0,50)
-15,4 (0,51)
-24,2 (0,51)
-18,7 (0,51)
LS átlagának különbsége a vivőanyaghoz képest (95%-os CI)
-3,6 (-4,9, -2,2), p?0,001
-
-5,6 (-6,9, -4,3)
p<0,001
-
A kiinduláshoz képest bekövetkezett százalékos változás átlaga (%)
Átlag (SE)
15,7 (0,52)
19,3 (0,64)
12,0 (0,51)
17,6 (0,58)
A kiinduláshoz képest bekövetkezett százalékos változás átlaga
-54,4
p<0,001 a vivőanyaghoz képest
-44,8
-66,2
p<0,001 a vivőanyaghoz képest
-51,2
Nem gyulladásos laesiók
A kiinduláshoz képest bekövetkezett abszolút változás átlaga
LS átlaga (SE)
-25,0 (0,87)
-17,9 (0,87)
-30,1 (0,71)
-21,6 (0,71)
LS átlagának különbsége a vivőanyaghoz képest (95%-os CI)
-7,1 (-9,4, -4,8), p?0,001
-
-8,5 (-10,3, -6,6), p?0,001
-
A kiinduláshoz képest bekövetkezett százalékos változás átlaga (%)
Átlag (SE)
28,0 (1,08)
34,5 (1,22)
20,6 (0,71)
28,9 (0,97)
A kiinduláshoz képest bekövetkezett százalékos változás átlaga
-49,7
p<0,001 a vivőanyaghoz képest
-35,7
-57,7
p<0,001 a vivőanyaghoz képest
-43,9
4. táblázat: A törzsön jelentkező acne javulása az orvos általi általános értékelés szerint, valamint a laesiók számának változása a 12. héten (beválasztás szerinti populációban, a törzsön jelentkező acne tekintetében; többszörös imputáció)
Másodlagos végpontok
18251. vizsgálat
18252. vizsgálat
AKLIEF
krém
Vivőanyag krém
AKLIEF krém
Vivőanyag krém
N=600
N=585
N=598
N=609
PGA sikeresség aránya (%)
(Legalább 2 fokozatnyi javulás, "tiszta" (0) vagy "majdnem tiszta" (1) PGA minősítés)
35,7
25,0
42,6
29,9
Százalékos különbség a vivőanyaghoz képest (95%-os CI)
10,7 (5,4, 16,1)
p<0,001
-
12,7 (7,2, 18,2)
p<0,001
-
Gyulladásos laesiók
A kiinduláshoz képest bekövetkezett abszolút változás átlaga
LS átlaga (SE)
-21,4 (0,54)
-18,8 (0,55)
-25,5 (0,59)
-19,8 (0,58)
LS átlagának különbsége a vivőanyaghoz képest (95%-os CI)
-2,5 (-4,0, -1,1), p?0,001
-
-5,7 (-7,2, -4,2), p?0,001
-
A kiinduláshoz képest bekövetkezett százalékos változás átlaga (%)
Átlag (SE)
15,9 (0,60)
17,9 (0,64)
13,5 (0,57)
18,8 (0,71)
A kiinduláshoz képest bekövetkezett százalékos változás átlaga
-57,4
p<0,001 a vivőanyaghoz képest
-50,0
-65,4
p<0,001 a vivőanyaghoz képest
-51,1
Nem gyulladásos laesiók
A kiinduláshoz képest bekövetkezett abszolút változás átlaga
LS átlaga (SE)
-21,9 (0,93)
-17,8 (0,94)
-25,9 (0,67)
-20,8 (0,66)
LS átlagának különbsége a vivőanyaghoz képest (95%-os CI)
-4,1 (-6,6, -1,7), p=0,001
-
-5,0 (-6,8, -3,3)
p<0,001
-
A kiinduláshoz képest bekövetkezett százalékos változás átlaga (%)
Átlag (SE)
24,5 (1,01)
29,4 (1,17)
20,5 (0,78)
24,5 (0,77)
A kiinduláshoz képest bekövetkezett százalékos változás átlaga
-49,1
p<0,001 a vivőanyaghoz képest
-40,3
-55,2
p<0,001 a vivőanyaghoz képest
-45,1
Gyermekek és serdülők
9-11 évesek korcsoportja: A III. fázisú vizsgálatokban összesen csak 34, ebbe a korcsoportba tartozó gyermek vett részt - 19-en a 18251. vizsgálatban, 15-en a 18252. vizsgálatban. Ebben a korcsoportban a betegek száma alacsony volt, a hatásosságot nem lehetett igazolni
12-17 évesek korcsoportja: A III. fázisú vizsgálatokban összesen 1128, közepesen súlyos acne vulgarisban szenvedő, 12-17 éves gyermek és serdülő vett részt: 573-an a 18251. vizsgálatban, 555-en a 18252. vizsgálatban.
A következő táblázatok ismertetik az IGA és PGA sikeresség arányát, az acnés laesiók számában bekövetkezett abszolút csökkenés átlagát és annak százalékban kifejezett mértékét a kiinduláshoz képest, 12 hetes kezelést követően:
5. táblázat: Az arcon jelentkező acne javulása a vizsgálóorvos általi általános értékelés szerint, valamint a laesiók számának változása a 12. héten, 12-17 éveseknél (beválasztás szerinti populáció; többszörös imputáció)
Elsődleges hatásossági végpontok
18251. vizsgálat
18252. vizsgálat
AKLIEF
krém
Vivőanyag krém
AKLIEF
krém
Vivőanyag krém
(n=304)
(n=269)
(n=267)
(n=288)
IGA sikeresség aránya (%)
Legalább 2 fokozatnyi javulás, "tiszta" (0) vagy "majdnem tiszta" (1) IGA minősítés
25,6
14,7
35,8
20,4
A sikeresség arányának százalékos különbsége a vivőanyaghoz képest (95%-os CI)
10,9 (4,3, 17,6)
p<0,001
-
15,4 (7,9, 23,0)
p<0,001
-
Gyulladásos laesiók
A kiinduláshoz képest bekövetkezett abszolút változás átlaga
-18,7
-14,8
-24,0
-18,7
Átlagos különbség a vivőanyaghoz képest (95%-os CI)
-3,8 (-6,5, -1,2)
p<0,001
-
-5,3 (-8,1, -2,6)
p<0,001
-
Nem gyulladásos laesiók
A kiinduláshoz képest bekövetkezett abszolút változás átlaga
-26,5
-16,8
-33,8
-22,8
Átlagos különbség a vivőanyaghoz képest (95%-os CI)
-9,6 (-13,8, -5,4)
p<0,001
-
-11,0 (-15,2, -6,8)
p<0,001
-
6. táblázat A törzsön jelentkező acne javulása az orvos általi általános értékelés szerint, valamint a laesiók számának változása a 12. héten, 12-17 éveseknél (beválasztás szerinti populáció a törzsön; többszörös imputáció)
Másodlagos végpontok
18251. vizsgálat
18252. vizsgálat
AKLIEF
krém
Vivőanyag krém
AKLIEF
krém
Vivőanyag krém
(n=302)
(n=269)
(n=267)
(n=288)
PGA sikeresség aránya (%)
Legalább 2 fokozatnyi javulás, "tiszta" (0) vagy "majdnem tiszta" (1) PGA minősítés
31.8
21,0
38,7
25,8
A sikeresség arányának százalékos különbsége a vivőanyaghoz képest (95%-os CI)
10,8 (3,5, 18,1)
p<0,001
-
12,9 (5,0, 20,8)
p<0,001
-
Gyulladásos laesiók
A kiinduláshoz képest bekövetkezett abszolút változás átlaga
-21,4
-18,0
-25,4
-19,2
Átlagos különbség a vivőanyaghoz képest (95%-os CI)
-3,4 (-6,3, -0,5)
p<0,001
-
-6,2 (-9,2, -3,3)
p<0,001
-
Nem gyulladásos laesiók
A kiinduláshoz képest bekövetkezett abszolút változás átlaga
-22,2
-17,2
-25,7
-20,1
Átlagos különbség a vivőanyaghoz képest (95%-os CI)
-5,0 (-9,1, -0,8)
p<0,001
-
-5,7 (-9,1, -2,2)
p<0,001
-
Hosszú távú hatásosság
A 3. vizsgálatban - egy 1 évig tartó, 453 közepesen súlyos, az arcon vagy a törzsön fellépő acne vulgarisban szenvedő, 9 éves vagy idősebb beteggel végzett, nyílt elrendezésű biztonságossági vizsgálatban - az Aklief krém igazoltan, klinikailag jelentős mértékben javította az IGA és a PGA szerinti sikeresség arányát, amelyek a következők szerint nőttek:
- a 12. heti 26,6%-ról az 52. heti vizitre 65,1%-ra az arcot illetően, valamint
- a 12. heti 38,6%-ról az 52. heti vizitre 66,9%-ra a törzset illetően.
Az ugyanannál a vizsgálati alanynál észlelt IGA és PGA szerinti sikeresség a 12. heti 22,0%-ról az 52. heti vizitre 57,9%-ra emelkedett.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A trifarotén Aklief krémből történő felszívódását acne vulgarisban szenvedő felnőttek, valamint gyermekek és serdülők (10-17 évesek) részvételével tanulmányozták. A résztvevőket 30 napon át, naponta egyszer 2 gramm Aklief-fel kezelték az arcon, a vállon, a mellkason és a hát felső részén.
Összességében a szisztémás expozíció mértéke csekély volt és hasonlónak adódott a felnőttek, illetve a gyermekek és serdülők esetében.
Négy heti kezelés után a tizenkilenc felnőtt résztvevőből hét főnél (37%) volt mérhető a trifarotén plazmaszintje. A Cmax a mennyiségi kimutathatóság alsó határa alatti értéktől (LOQ <5 pg/ml) 10 pg/ml-ig terjedt, az AUC0-24h pedig 75-104 pg×h/ml tartományban volt.
A tizenhét gyermek és serdülő közül három főnél (18%) következett be mennyiségileg kimutatható szisztémás expozíció. A Cmax a mennyiségi kimutathatóság alsó határa alatti értéktől (LOQ <5 pg/ml) 9 pg/ml-ig terjedt, az AUC0-24h pedig 89-106 pg×h/ml tartományban volt.
A dinamikus egyensúlyi állapot felnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőnél is 2 heti topicalis alkalmazást követően alakult ki. Nem várható a gyógyszer felhalmozódása hosszú távú alkalmazás mellett.
Eloszlás
A trifarotén behatol a bőrbe, exponenciálisan oszlik el a stratum corneumból az epidermisbe és a dermisbe.
Egy in vitro vizsgálat igazolta, hogy a trifarotén több mint 99,9%-ban kötődik plazmafehérjékhez. Nem figyelték meg azt, hogy a trifarotén jelentősen kötődne vörösvértestekhez.
Biotranszformáció
Emberi máj mikroszómaákkal és rekombináns CYP450-enzimekkel végzett in vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a trifarotént elsősorban a CYP2C9, a CYP3A4, a CYP2C8, valamint kisebb mértékben a CYP2B6 metabolizálja.
Farmakokinetikai gyógyszerinterakciós potenciál
In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy az Aklief krém a topicalis alkalmazás után kialakuló szisztémás koncentrációban nem gátolta a CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4 CYP450-izoenzimeket, valamint nem indukálta a CYP1A2, 2B6 vagy 3A4 izoenzimeket.
In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy az Aklief krém a topicalis alkalmazás után kialakuló szisztémás koncentrációban nem gátolta a MATE, OATP, OAT vagy OCT uptake transzportereket, illetve a BCRP, PgP, BSEP vagy MPR efflux transzportereket.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Megjegyzés: azt, hogy az állati expozíció hányszorosa a humán szisztémás expozíciónak, naponta egyszer alkalmazott 2 g Aklief krém topicalis humán dózisával való összehasonlítással határozták meg, a görbe alatti terület (AUC) alapján.
A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású per os dózistoxicitási, genotoxicitási vagy karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
Törpemalacokkal végzett, legfeljebb 9 hónapig tartó dermalis ismételt adagolású toxicitásvizsgálatokban a trifarotén szisztémás expozíciója nagyon alacsony volt, rendszerint a mennyiségi kimutathatóság határértéke alatt maradt. Nem léptek fel szisztémás hatások, az egyetlen említésre méltó észlelés visszafordítható bőrirritáció volt az alkalmazás helyén.
Állatokkal végzett reprodukciós vizsgálatokban a vemhes patkányoknak és nyulaknak az organogenezis során adott per os trifarotén teratogén és embriotoxikus volt olyan expozíció (AUC) esetén, amely 1614-18 245-szöröse, illetve 800-4622-szerese az embereknél a 2 g-os maximális javasolt humán dózis (maximum recommended human dose, MRHD) esetén kialakuló expozíciónak.
A trifarotén nem volt teratogén patkányoknál és nyulaknál az embereknél megfigyelt expozíció 534-szeresének, illetve 98-szorosának megfelelő szisztémás expozíció esetén.
A trifarotén nem fejtett ki hatásokat a pre- és a postnatalis fejlődésre patkányoknál még a legmagasabb vizsgált orális dózisokban sem, amelyek az embereknél megfigyeltnél szisztémás expozíció (AUC) 595-1877-szeresének feleltek meg.
A per os trifarotén patkányoknál nem károsította a termékenységet a 2 g-os humán dózis kb. 1754-szeresének (hímeknél) illetve 1877-szeresének (nőstényeknél) megfelelő expozíciók esetén sem. Kutyáknál történő per os alkalmazást követően azonban piknotikus/apoptotikus csírasejtekkel járó csírasejt-degenerációt figyeltek meg a legkisebb, napi 0,2 mg/ttkg vizsgált adagtól kezdődően, amely az embernél megfigyelt szisztémás expozíció 1170-szeresének felel meg. Az ezzel a jelenséggel érintett összes állatnál szintén előfordult hypospermatogenesis, valamint törmelék a mellékherében. Az észlelt jelenségek nem múltak el maradéktalanul 8 hét után, ami hosszan tartó, adott esetben krónikus hatás lehetőségét veti fel. Ezeket a hatásokat a legkisebb vizsgált dózis mellett is észlelték, ezért nem ismert, hogy kisebb dózisoknál mennyire relevánsak az eredmények.
Patkányokkal végzett per os vizsgálatban a trifarotén és/vagy a kapcsolódó metabolitok kiválasztódtak az anyatejbe.