Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, interleukin-inhibitorok, ATC kód: L04AC18 Hatásmechanizmus

A rizankizumab egy humanizált immunglobulin G1 (IgG1) monoklonális antitest, amely nagy affinitással, szelektíven kötődik a humán interleukin-23 (IL-23) citokin p19 alegységéhez, és gátolja annak az IL-23 receptorkomplexszel való interakcióját, anélkül, hogy kötődne az IL-12-höz. Az IL-23 egy citokin, amely szerepet játszik a gyulladásos és immunválasz-reakciókban. A rizankizumab blokkolja az IL-23 receptorához való kötődését, ezáltal gátolja a sejten belüli IL-23-dependens jelátviteli folyamatokat és a proinflammatorikus citokinek felszabadulását.

Farmakodinámiás hatások

Egy psoriasisos betegekkel végzett klinikai vizsgálatban az IL-23/IL-17-tengellyel összefüggésbe hozott gének expressziója csökkent a bőrben a rizankizumab egyszeri dózisát követően. A psoriaticus léziókban megfigyelték továbbá az epidermális vastagságnak, a gyulladásos sejtek infiltrációjának, valamint a psoriasisos betegségmarkerek expressziójának a csökkenését is.

Egy arthritis psoriaticában szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a 24. héten a kiindulási értékhez képest statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős csökkenést figyeltek meg az IL-23-mal és IL-17-tel összefüggő biomarkerek értékében, beleértve a szérum IL-17A, IL-17F és IL-22 szintjét a 0. héten, 4. héten és az azt követően 12 hetente alkalmazott 150 mg rizankizumab subcutan alkalmazása során.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Plakkos psoriasis

A rizankizumab hatásosságát és biztonságosságát négy multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatban (ULTIMMA-1, ULTIMMA-2, IMMHANCE és IMMVENT) értékelték 2109, közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban szenvedő betegnél. A bevont klinikai vizsgálati alanyok legalább 18 évesek voltak, plakkos psoriasisban szenvedtek, mely a testfelszínük (BSA - body surface area) legalább 10 %-át érintette, az sPGA (static Physician's Global Assessment) értékük legalább 3 volt az összesített értékelésben (plakk vastagsága/induratio, erythema, és hámlás) a psoriasis 0-4-ig terjedő súlyossági skáláján, és a PASI (Psoriasis Area and Severity Index) értékük legalább 12 volt, és akik szisztémás kezelésre vagy fototerápiára vártak.

Összeségében, a betegek medián kiindulási PASI-értéke 17,8; a medián BSA-értéke 20 % és a kiindulási DLQI-érték 13 % volt. A kiindulási sPGA-érték a betegek 19,3 %-ánál súlyos;
80,7 %-uknál közepesen súlyos volt. A vizsgálatba bevont betegek mindösszesen 9,8 %-ának szerepelt a kórtörténetében diagnosztizált arthritis psoriatica.

Az összes vizsgálatot tekintve a betegek 30,9 %-át korábban még nem kezelték semmilyen szisztémás terápiával (ideértve a nem biológiai és a biológiai kezelést); 38,1 % részesült korábban fototerápiában vagy fotokemoterápiában; 48,3 % kapott korábban nem-biológiai szisztémás kezelést; 42,1 % kapott korábban biológiai terápiát és 23,7 % kapott legalább egy TNF-alfa elleni szert a psoriasis kezelésére. Azok a betegek, akik a fenti vizsgálatokat és más II. fázisú vagy III. fázisú vizsgálatokat befejezték, lehetőséget kaptak arra, hogy egy nyílt kiterjesztésű, LIMMITLESS nevű vizsgálatban is részt vegyenek.

ULTIMMA-1 és ULTIMMA-2

Az ULTIMMA-1 és ULTIMMA-2 vizsgálatokba 997 beteget vontak be (598-at randomizáltak 150 mg rizankizumabra, 199-et [kiinduláskori testtömegük alapján] 45 vagy 90 mg usztekinumabra és 200-at placebóra). A betegek a 0., 4. és ezt követően minden 12. héten kaptak kezelést. A két elsődleges végpont az ULTIMMA-1 és ULTIMMA-2 vizsgálatban azoknak a betegeknek aránya volt, akik 1) PASI 90 választ értek el, és akik 2) sPGA értékelése tiszta vagy csaknem tiszta (sPGA 0 vagy 1) lett a 16. héten a placebóval szemben. Az elsődleges társvégpontok és egyéb végpontok eredményeit a 2. táblázat és az 1. ábra mutatja be.

2. táblázat: Hatásossági és életminőségre vonatkozó eredmények az ULTIMMA-1 és
ULTIMMA-2 vizsgálatban, plakkos psoriasisban szenvedő felnőtteknél

ULTIMMA-1
ULTIMMA-2

Rizankizumab Usztekinumab Placebo
(N=304) (N=100) (N=102) n (%) n (%) n (%)
Rizankizumab Usztekinumab Placebo
(N=294) (N=99) (N=98) n (%) n (%) n (%)
sPGA tiszta vagy csaknem tiszta (0 vagy 1)
16. héta
267 (87,8)
63 (63,0)
8 (7,8)
246 (83,7)
61 (61,6)
5 (5,1)
52. hét
262 (86,2)
54 (54,0)
--
245 (83,3)
54 (54,5)
--
sPGA tiszta (0)
16. hét
112 (36,8)
14 (14,0)
2 (2,0)
150 (51,0)
25 (25,3)
3 (3,1)
52. hét
175 (57,6)
21 (21,0)
--
175 (59,5)
30 (30,3)
--
PASI 75
12. hét
264 (86,8)
70 (70,0)
10 (9,8)
261 (88,8)
69 (69,7)
8 (8,2)
52. hét
279 (91,8)
70 (70,0)
--
269 (91,5)
76 (76,8)
--
PASI 90
16. hét a
229 (75,3)
42 (42,0)
5 (4,9)
220 (74,8)
47 (47,5)
2 (2,0)
52. hét
249 (81,9)
44 (44,0)
--
237 (80,6)
50 (50,5)
--
PASI 100
16. hét
109 (35,9)
12 (12,0)
0 (0,0)
149 (50,7)
24 (24,2)
2 (2,0)
52. hét
171 (56,3)
21 (21,0)
--
175 (59,5)
30 (30,3)
--
DLQI 0 vagy 1b
16. hét
200 (65,8)
43 (43,0)
8 (7,8)
196 (66,7)
46 (46,5)
4 (4,1)
52. hét
229 (75,3)
47 (47,0)
--
208 (70,7)
44 (44,4)
--
PSS 0 (tünetmentes)c
16. hét
89 (29,3)
15 (15,0)
2 (2,0)
92 (31,3)
15 (15,2)
0 (0)
52. hét
173 (56,9)
30 (30,0)
--
160 (54,4)
30 (30,3)
--
A rizankizumab minden, usztekinumabbal és placebóval történő összehasonlításban elérte a p < 0,001 értéket, kivéve az ULTIMMA-2 vizsgálatban a PASI 75 esetében az 52. héten, ahol p=0,001 volt. a Elsődleges társvégpontok a placebóhoz képest b Nincs hatással az egészséggel kapcsolatos életminőségre c A Psoriasis Tüneti Skála (Psoriasis Symptom Scale-PSS) 0 értéke azt jelenti, hogy nem volt fájdalom, viszketés, bőrpír vagy égő érzés az elmúlt 24 órában.

1. ábra: A PASI kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos változásának időbeli lefolyása az ULTIMMA-1 és ULTIMMA-2 vizsgálatokban.

UST = usztekinumab PBO = placebo
p < 0,001 minden egyes időpontban

Az életkor, a nem, a rassz, a ? 130 kg-os testtömeg, a kiindulási PASI-érték, a fennálló arthritis psoriatica, a korábbi nem biológiai szisztémás kezelés, a korábbi biológiai terápiás kezelés, illetve a korábbi biológiai terápia hatástalanságának vizsgálata során nem azonosítottak különbségeket a rizankizumabra adott terápiás válasz tekintetében ezen alcsoportok között.

A 16. és 52. héten javulását észleltek a rizankizumabbal kezelt betegeknél a fejbőrön, a körmökön, a tenyereken és a talpakon jelentkező psoriasisnál.

3. táblázat: A kiindulástól való átlagos eltérés az NAPSI-, PPASI- és PSSI-értékekben

ULTIMMA-1
ULTIMMA-2
IMMHANCE

Rizankizumab
Placebo
Rizankizumab
Placebo
Rizankizumab
Placebo
NAPSI: változás a 16. héten (SE)
N = 178; -9 (1,17)
N = 56;
2,1 (1,86)
***
N = 177; -7,5 (1,03)
N = 49;
3,0
(1,76)
***
N = 235; -7,5 (0,89)
N = 58;
2,5
(1,70)
***
PPASI:
változás a 16. héten (SE)
N = 95;
-5,93 (0,324)

N = 34;
-3,17
(0,445)
***
N = 86; -7,24 (0,558)
N = 23;
-3,74
(1,025)
**
N = 113;
-7,39 (0,654)

N = 26;
-0,27
(1,339)
***
PSSI: változás a 16. héten (SE)
N = 267; -17,6 (0,47)
N = 92;
-2,9
(0,69)
***
N = 252; -18,4 (0,52)
N = 83;
-4,6
(0,82)
***
N = 357; -20,1 (0,40)
N = 88;
-5,5
(0,77)
***
NAPSI: változás az 52. héten
(SE)
N = 178; -15,7 (0,94)
-
N = 183; -16,7 (0,85)
-
-
-
PPASI:
változás az 52. héten
(SE)
N = 95;
-6,16 (0,296)

-
N = 89; -8,35 (0,274)
-
-
-
PSSI: változás az 52. héten
(SE)
N = 269; -17,9 (0,34)
-
N = 259; -18,8 (0,24)
-
-
-
Köröm Psoriasis Súlyossági Index (Nail Psoriasis Severity Index - NAPSI), Tenyér és Talp Psoriasis
Súlyossági Index (Palmoplantar Psoriasis Severity Index - PPASI), Psoriasisos Fejbőr Súlyossági Index (Psoriasis Scalp Severity Index - PSSI) és Standard hiba (Standard Error - SE)
** P < 0,01 a rizankizumabhoz képest
*** P < 0,001 a rizankizumabhoz képest

A 16. héten a kórházi szorongás és depresszió skálával (Hospital Anxiety and Depression Scale - HADS) mért szorongás és depresszió javult a rizankizumabbal kezelt csoportban, összehasonlítva a placebót kapó betegekkel.

A válasz fenntartása

Az ULTIMMA-1 és ULTIMMA-2 vizsgálatokban rizankizumabot kapó betegek integrált analízise alapján, azoknak a betegeknek a körében, akik a 16. héten PASI 100 választ mutattak és folytatták a rizankizumab-kezelést, 79,8 %-uknál (206/258) fennmaradt a válasz az 52. héten is. A 16. héten PASI 90 terápiás választ adók 88,4 %-ánál (398/450) maradt fenn a válasz az 52. héten.

Az ULTIMMA-1 és az ULTIMMA-2 vizsgálatot befejező, és a LIMMITLESS vizsgálatban rizankizumab-kezelést folytató alanyok terápiás válaszaránya a 160. hétig fennmaradt, 88%-uk (460/525) ért el PASI 90-et és 88%-uk (462/525) ért el tiszta vagy majdnem tiszta sPGA választ.

Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akik usztekinumabról rizankizumabra váltottak az 52. héten, a PASI 90 és az sPGA válasz tiszta vagy majdnem tiszta válaszarányok az 52. héttől a 76. hétig nőttek, majd a 160. hétig fennmaradtak.

A rizankizumab biztonságossági profilja több mint 5 éves expozíció esetén megegyezett a 16. hétig megfigyelttel.

IMMHANCE

Az IMMHANCE vizsgálatba 507 beteget vontak be (407-et randomizáltak 150 mg rizankizumabra, és 100-at placebóra). A vizsgálati alanyok a 0., 4. és azt követően minden 12. héten kaptak kezelést. Azokat a vizsgálati alanyokat, akik kiinduláskor rizankizumabot kaptak, és sPGA-válaszuk tiszta vagy csaknem tiszta volt a 28. héten, újrarandomizálták a rizankizumab 12 hetenkénti folytatására a 88. hétig (és a rizankizumab utolsó adagja után 16 hétig tartó utánkövetéssel) vagy a kezelés abbahagyására.

A 16. héten a rizankizumab szuperioritást igazolt a placebóval szemben az sPGA tiszta vagy csaknem tiszta (83,5 % rizankizumab vs. 7,0 % placebo) és PASI 90 (73,2 % rizankizumab vs. 2,0% placebo) elsődleges társvégpontokban.

Az IMMHANCE vizsgálat 31 látens tuberculosisos (tbc) betegénél, akik nem kaptak profilaxist a vizsgálat során, senkiben nem fejlődött ki aktív tbc a rizankizumab átlagosan 55 hetes követési ideje alatt.

Az IMMHANCE vizsgálatban a 28. héten tiszta vagy csaknem tiszta sPGA-értéket mutató betegek közül azoknál, akiket a rizankizumab-kezelés folytatására randomizáltak, 81,1 % (90/111) esetében maradt fenn ez a terápiás válasz a 104. héten, míg a rizankizumab-kezelés abbahagyására randomizált betegeknél 7,1 %-nál (16/225). Ezek közül a betegek közül, a rizankizumab-kezelés folytatására újrarandomizált betegek 63,1 %-a (70/111) elérte az sPGA tiszta választ a 104. héten, míg a rizankizumab-kezelés abbahagyására randomizált betegek 2,2 %-a (5/225).

A 28. hétre tiszta vagy csaknem tiszta sPGA-értéket elérő, majd a rizankizumab megvonása után közepesen súlyos vagy súlyos sPGA-értékre visszaeső alanyoknak a 83,7 %-a (128/153) a kezelés újrakezdése után a 16. hétre ismét elérte a tiszta vagy csaknem tiszta sPGA-értéket. A tiszta vagy csaknem tiszta sPGA-érték megszűnése már 12 héttel a kihagyott adag után megfigyelhető volt. A kezelés abbahagyására újrarandomizált betegek 80,9 %-a (182/225) tapasztalt relapszust, és a relapszusig eltelt idő medián értéke 295 nap volt. Nem azonosítottak olyan jellemzőt, amelynek alapján az egyes betegeknél egyénileg előrejelezhető lett volna a válasz elvesztéséig eltelő idő, illetve az ismételt válasz kialakulásának valószínűsége.

IMMVENT

Az IMMVENT vizsgálatba 605 beteget vontak be (301-et randomizáltak rizankizumabra és 304-et adalimumabra). A rizankizumabra randomizált betegek 150 mg-os dózist kaptak a 0.; 4.; és ezt követően minden 12. héten. Az adalimumabra randomizált betegek 80 mg-os dózist kaptak a 0. héten 40 mg-ot az 1. héten és ezután 40 mg-ot minden második héten 15 héten keresztül. A 16. héttel kezdődően, az adalimumabot kapó betegek folytatták a kezelést vagy kezelést váltottak a terápiás válasz alapján:
a <PASI 50 válasz esetén a betegek rizankizumabra váltottak
a PASI 50-től <PASI 90-ig a betegeket újrarandomizálták az adalimumab-kezelés folytatására vagy rizankizumabra
a PASI 90-et válasz esetén a betegek továbbra is adalimumabot kaptak.

Az eredményeket a 4. táblázat mutatja be.

4. táblázat: Plakkos psoriasisban szenvedő felnőttek 16. heti hatásossági és életminőségre vonatkozó eredményei az IMMVENT vizsgálatban

Rizankizumab
(N = 301) n (%)
Adalimumab
(N = 304) n (%)
sPGA tiszta vagy csaknem
tisztaa
252 (83,7)
183 (60,2)
PASI 75
273 (90,7)
218 (71,7)
PASI 90a
218 (72,4)
144 (47,4)
PASI 100
120 (39,9)
70 (23,0)
DLQI 0 vagy 1b
198 (65,8)
148 (48,7)
Minden összehasonlítás esetén: p<0,001 a Elsődleges társvégpontok
b Nincs hatással az egészséggel kapcsolatos életminőségre

Az adalimumabbal kezelt, 16. héten PASI 50- <PASI 90 választ elérő és újrarandomizált betegeknél a PASI 90 válaszarány elérésének különbségét a rizankizumab-kezelésre váltó illetve a továbbra is adalimumab-kezelést kapók között az újrarandomizációt követő 4. héten figyelték meg (49,1 % vs. 26 %).

Az eredmények 28 héttel az újrarandomizációt követően az 5. táblázatban és a 2. ábrán láthatóak.

5. táblázat: Hatásossági eredmények 28 héttel az újrarandomizációt követően az IMMVENT vizsgálatban

Rizankizumabra váltva
(N = 53) n (%)
Adalimumabbal folytatva
(N = 56) n (%)
PASI 90
35 (66,0)
12 (21,4)
PASI 100
21 (39,6)
4 (7,1)
Minden összehasonlítás esetén: p<0,001

2. ábra: A PASI 90 válasz időbeli lefolyása az újrarandomizálás után az IMMVENT vizsgálatban

Az újrarandomizálást követő hetek

ADA/ADA: Adalimumabra randomizált és adalimumab-kezelést folytató betegek
ADA/RZB: Adalimumabra randomizált és rizankizumab-kezelésre átváltott betegek
a 4. héten p<0,05, a 8. héttől kezdődően p<0,001 minden időpontban

Annál a 270 vizsgálati alanynál, akik kimosási periódus nélkül adalimumabról rizankizumab-kezelésre váltottak, a rizankizumab biztonságossági profilja hasonló volt azokhoz az alanyokéhoz, akik a megelőző szisztémás terápia kimosási periódusát követően kezdték meg a rizankizumab-kezelést.

Arthritis psoriatica

A rizankizumab javította a panaszokat és tüneteket, a fizikális funkciót, az egészséggel kapcsolatos életminőséget és a radiológiai progresszió nélküli betegek arányát az aktív arthritis psoriaticában (PsA) szenvedő betegek között.

A rizankizumab biztonságosságát és hatásosságát 1407, aktív PsA-ban szenvedő betegnél vizsgálták két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (964 beteg a KEEPSAKE1, és 443 a KEEPSAKE2 vizsgálatban).

A vizsgálatokban részt vevő alanyokat legalább 6 hónapja diagnosztizálták PsA-val az arthritis psoriatica osztályozási kritériumok (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR) alapján, a PsA fennállásának mediánja 4,9 év volt a kiinduláskor, valamint ? 5 érzékeny ízület és ? 5 duzzadt ízület, valamint aktív plakkos psoriasis vagy köröm-psoriasis is fennállt a kiinduláskor. A betegek 55,9 %-ánál volt ? 3% BSA aktív plakkos psoriasissal. Az alanyok 63,4 %-ánál állt fenn enthesitis és 27,9 %-ánál dactylitis. A KEEPSAKE1 vizsgálatban, ahol a köröm-psoriasist tovább vizsgálták, a betegek 67,3 %-ánál állt fenn köröm-psoriasis.

A betegeket mindkét vizsgálatban randomizálták; vagy 150 mg rizankizumabot vagy placebót kaptak a 0., 4. és 16. héten. A 28. héttől kezdve minden beteg rizankizumabot kapott 12 hetente.

A KEEPSAKE1 vizsgálatba bevont minden beteg korábban vagy nem megfelelően reagált vagy intoleráns volt a nem biológiai DMARD-terápiákra, a betegek korábban nem részesültek biológiai kezelésben. A KEEPSAKE2 vizsgálatba bevont betegek 53,5 %-a korábban nem megfelelő terápiás választ mutatott vagy intoleráns volt a nem biológiai DMARD-terápiákra, a betegek 46,5 %-a pedig a korábbi biológiai terápiára nem reagált megfelelően vagy volt rá intoleráns.

Mindkét vizsgálatban a betegek 59,6 %-a kapott egyidejűleg metotrexátot (MTX), és 11,6 % kapott egyidejűleg olyan nem biológiai DMARD-ot, ami nem MTX volt, és 28,9 % kapott rizankizumab-monoterápiát.

Klinikai válasz

A rizankizumabbal végzett kezelés szignifikánsan javította a betegségaktivitás mutatóit a placebóval összehasonlítva a 24. héten. Mindkét vizsgálatban az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akik a 24. héten ACR20 választ elérték. A fő hatásossági eredmények a 6. táblázatban láthatók.

6. táblázat. Hatásossági eredmények a KEEPSAKE1 és KEEPSAKE2 vizsgálatokban

KEEPSAKE1
KEEPSAKE2
Végpont
Placebo
N = 481 n (%)
Rizankizumab
N = 483 n (%)
Placebo
N = 219 n (%)
Rizankizumab
N = 224 n (%)
ACR20 válasz
16. hét
161 (33,4)
272 (56,3) a
55 (25,3)
108 (48,3) a
24. hét
161 (33,5)
277 (57,3) a
58 (26,5)
115 (51,3) a
52. hét*
-
338/433 (78,1)
-
131/191 (68,6)
ACR50 válasz
24. hét
54 (11,3)
162 (33,4) b
20 (9,3)
59 (26,3) b
52. hét*
-
209/435 (48,0)
-
72/192 (37,5)
ACR70 válasz
24. hét
23 (4,7)
74 (15,3) b
13 (5,9)
27 (12,0) c
52. hét*
-
125/437 (28,6)
-
37/192 (19,3)
Enthesitis megszűnése (LEI=0)
24. hét*
156/448 (34,8) d
215/444 (48,4) a, d
-
-
52. hét*
-
244/393 (62,1) d
-
-
Dactylitis megszűnése (LDI=0)
24. hét*
104/204 (51,0) e
128/188 (68,1) a, e
-
-
52. hét*
-
143/171 (83,6) e
-
-
Minimális betegségaktivitás (Minimal Disease Activity, MDA) válasz
24. hét
49 (10,2)
121 (25,0) a
25 (11,4)
57 (25,6) a
52. hét*
-
183/444 (41,2)
-
61/197 (31,0)
*az adatok az elérhető alanyokat mutatják n/N megfigyelt (%) formátumban a. multiplicitás-kontrollált p?0,001 rizankizumab vs placebo összehasonlítás.
b. nominális p? 0,001 rizankizumab vs placebo összehasonlítás.
c. nominális p? 0,05 rizankizumab vs placebo összehasonlítás.
d. összesített adatok a KEEPSAKE1 és KEEPSAKE2 vizsgálatok alanyairól, akiknél a kiinduláskor a LEI >0 volt.
e. összesített adatok a KEEPSAKE1 és KEEPSAKE2 vizsgálatok alanyairól akiknél a kiindulási LDI >0 volt.

A válasz időbeni lefolyása

A KEEPSAKE1 vizsgálatban már a 4. héten nagyobb ACR20 választ figyeltek meg a rizankizumabcsoportban (25,7 %) a placebocsoporttal szemben, és a kezelési különbség folyamatosan fennállt a 24. hétig (3. ábra).

3. ábra Az ACR20 választ elérő betegek százalékos aránya a KEEPSAKE1 vizsgálatban 24 héten keresztül

placebo (N = 481) ŚŚŚŚŚ rizankizumab (N = 483)

A KEEPSAKE2 vizsgálatban már a 4. héten nagyobb ACR20 választ figyeltek meg a rizankizumabcsoportban (19,6 %) a placebocsoporttal szemben.

A rizankizumabbal kezelt csoportokban megfigyelt válasz hasonló volt, függetlenül az egyidejűleg alkalmazott nem biológiai DMARD-kezeléstől, a korábbi nem biológiai DMARD-kezelések számától, a kortól, nemtől, rassztól és testtömegindextől. A KEEPSAKE2 vizsgálatban megfigyelt válasz független volt a korábbi biológiai terápiától.

A rizankizumab biztonságossági profilja a legfeljebb 52 hetes expozíció során megegyezett a 24 hetes expozíció során megfigyelt profillal.

A módosított PsA-válaszkritériumokat (modified PsA Response Criteria, PsARC) elérő alanyok aránya mindkét vizsgálatban magasabb volt a 24. héten a rizankizumab-csoportban mint a placebocsoportban. Emellett a rizankizumabbal kezelt alanyok nagyobb javulást értek el a CRP-t használó, 28 ízületi Betegségaktivitási Pontszám (DAS28-CRP) alapján a placebocsoporttal összehasonlítva a 24. héten. A javulás az 52. hétig fennállt a PsARC és a DAS28-CRP esetén egyaránt.

A rizankizumab-kezelés a placebokezeléssel szemben javította az egyes ACR komponenseket, az
Egészségfelmérő Kérdőív Rokkantsági Index (Health Assessment Questionnaire-Disability Index, HAQ-DI) értékét, a fájdalomértékelést, és a nagy érzékenységű C-reaktív protein (high-sensitivity Creactive protein, hsCPR) értékét.

A rizankizumab-kezelés statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a psoriasis bőrtüneteiben a PsA-ban szenvedő betegek esetén.

A rizankizumab-kezelés statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a módosított Köröm Psoriasis Súlyossági Index (modified Nail Psoriasis Severity Index, mNAPSI) értékében és a köröm psoriasis öt pontos, globális orvosi értékelésén alapuló pontszám (5-point Physician's Global Assessment of Fingernail Psoriasis, PGA-F) értékében a kiinduláskor köröm psoriasisban szenvedő betegek esetén (67,3 %) a KEEPSAKE1 vizsgálatban. A javulás az 52. hétig fennmaradt (lásd a 7. táblázatot).

7. táblázat. Hatásossági eredmények köröm-psoriasis esetén a KEEPSAKE1 vizsgálatban

Placebo
N = 338
Rizankizumab N = 309
mNAPSI-változás a kiinduláshoz képest a
24 hét
-5,57
-9,76 b
52. hét
-
-13,64
PGA-F-változás a kiinduláshoz képest a
24. hét
-0,4
-0,8 b
52. hét
-
-1,2
Tiszta/minimális és ?2-fokú PGA-F javulás c
24. hét n (%)
30 (15,9)
71
(37,8) d
52. hét n (%)
-
105 (58,0)
a. A kiinduláskor köröm-psoriasisban szenvedő betegeknél (placebo N = 338; rizankizumab N = 309; az 52. héten, a mNAPSI esetén a megfigyelt rizankizumab N = 290, a PGA-F, megfigyelt rizankizumab N = 291).
b. Multiplicitás-kontrollált p? 0,001 rizankizumab vs placebo összehasonlítás.
c. A kiinduláskor köröm psoriasisban szenvedő és a PGA-F teljes globális pontszám szerint "enyhe", "közepesen súlyos" vagy "súlyos" betegeknél (placebo N = 190; rizankizumab N = 188, az 52. héten, megfigyelt rizankizumab N=181).
d. Nominális p?0,001 rizankizumab vs placebo összehasonlítás.

Radiológiai válasz

A KEEPSAKE1 vizsgálatban a strukturális károsodás progressziójának gátlását radiológiai
módszerekkel vizsgálták, és a kiindulási értékhez képest a 24. héten tapasztalt módosított Total Sharp Pontszám (mTSS) értékében bekövetkezett változással írták le. Az mTSS-t a PsA esetében úgy módosították, hogy hozzáadták a kéz distalis interphalangealis (DIP) ízületeit. A 24. héten, a rizankizumab-csoport átlagos strukturális károsodásának progresszióját (átlag mTSS: 0,23) hasonlították a placebocsoportéhoz (átlag mTSS 0,32), a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. A 24. héten a radiológiai progresszió nélküli betegek aránya (a kiindulási állapothoz képest az mTSS változása ? 0) magasabb volt a rizankizumab (92,4 %), mint a placebocsoport esetén (87,7 %). Ez a válasz az 52. hétig fennmaradt.

Fizikális funkció és egészséggel kapcsolatos életminőség

Mindkét vizsgálatban a rizankizumabbal kezelt betegek fizikális funkciója statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a kiindulási állapothoz képest a HAQ-DI-értékelés alapján a 24. héten (KEEPSAKE1-ben - 0,31 a placebocsoportban tapasztalt - 0,11 értékkel szemben, p ? 0,001),
(KEEPSAKE2-ben - 0,22 a placebocsoportban tapasztalt - 0,05 értékkel szemben, p ? 0,001). A 24. hétre a rizankizumab-csoportban a placebocsoporttal szemben a betegek nagyobb aránya ért el klinikailag jelentősnek értékelt, legalább 0,35 pontszámos csökkenést a HAQ-DI értékben a kiinduláshoz képest. A javulás az 52. hétig fennmaradt.

A rizankizumabbal kezelt betegek a placebóhoz képest mindkét vizsgálatban szignifikáns javulást értek el az SF-36 V2 fizikális komponens összpontszám alapján és a FACIT-Fáradtság pontszám alapján a 24. héten, és ez a javulás az 52. hétig fennállt.

A kiinduláskor a betegek 19,6 %-ánál állt fenn spondylitis psoriatica (7,9 %-ukat radiológia vagy MR segítségével diagnosztizálták) a KEEPSAKE1 vizsgálatban, és 19,6 %-uknál (5%-ukat radiológia vagy MRI segítségével diagnosztizálták) a KEEPSAKE2 vizsgálatban. A klinikailag értékelt spondylitis psoriaticában szenvedő betegek, akiket rizankizumabbal kezeltek, javulást mutattak a kiinduláshoz képest a Bath spondylitis ankylopoetica betegségaktivitási index (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) pontszám szerint a placebocsoporthoz képest a 24. héten. A javulás az 52. hétig fennmaradt. A kis számú vizsgált beteg miatt nincs elegendő evidencia a rizankizumab hatásosságára a radiológiailag vagy MR-rel igazolt spondylitis ankylopoietica-szerű arthropathia psoriaticában szenvedő betegek esetében.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a rizankizumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően plakkos psoriasisban és arthritis psoriaticában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A rizankizumab farmakokinetikája hasonló a plakkos psoriasisban és az arthritis psoriaticában szenvedő betegek esetén.

Felszívódás

A rizankizumab lineáris farmakokinetikát mutat, expozíciója a dózissal arányosan nő a 18-300 mg-os dózistartományban 0,25-1 mg/ttkg subcutan adagolás esetén és a 200-1200 mg-os dózistartományban 0,01-5 mg/ttkg intravénás adagolás esetén.

A rizankizumab subcutan adagolást követően 3-14 nappal a beadást követően érte el a plazma csúcskoncentrációt, 89 %-os becsült abszolút biohasznosulással. A 0. héten, a 4. héten és ezt követően 12 hetente történő 150 mg adagolással a becsült egyensúlyi állapot plazma csúcskoncentrációja 12 ľg/ml, minimális plazmakoncentrációja 2 ľg/ml volt.

Igazolták a bioekvivalenciát az előretöltött fecskendőben lévő egyszeri 150 mg-os rizankizumabinjekció és két 75 mg-os rizankizumab-injekció között. Szintén igazolták a bioekvivalenciát a 150 mg-os rizankizumab-injekció előretöltött fecskendőből és előretöltött injekciós tollból történő beadása között.

Eloszlás

A rizankizumab átlagos (ą szórás, SD) egyensúlyi megoszlási térfogata (Vss) 11,4 (ą2,7) l volt a psoriasisban szenvedő betegek 3. fázisú vizsgálataiban, ami arra utal, hogy a rizankizumab eloszlása elsődlegesen a vaszkuláris és intersticiális térre korlátozódik.

Biotranszformáció

A terápiás IgG monoklonális antitestek jellemzően kis peptidekké és aminosavakká bomlanak katabolikus útvonalakon keresztül, azonos módon, mint az endogén IgG-k. A rizankizumab várhatóan nem metabolizálódik a citokróm P450-enzimek által.

Elimináció

A rizankizumab átlagos (ą szórás) szisztémás clearance- (CL) értéke 0,3 (ą0,1) l/nap volt a psoriasisban szenvedő betegek III. fázisú vizsgálataiban. A rizankizumab átlagos eliminációs felezési ideje psoriasisban szenvedő betegek III. fázisú vizsgálataiban 28-29 nap volt.

A rizankizumab, IgG1 monoklonális antitestként, várhatóan nem filtrálódik ki glomerulus-filtrációval a vesékben és nem választódik ki intakt molekulaként a vizelettel.

Linearitás/nonlinearitás

A rizankizumab lineáris farmakokinetikát mutat, szisztémás expozíciója (Cmax és AUC) hozzávetőlegesen dózisarányosan emelkedik az egészséges vizsgálati alanyoknál vagy a psoriasisban szenvedő betegeknél subcutan alkalmazott vizsgált, 18-300 mg-os vagy 0,25-1 mg/ttkg-os dózistartományok esetén.

Gyógyszerkölcsönhatások

Egy interakciós vizsgálatban plakkos psoriasisban szenvedő betegek bevonásával értékelték a rizankizumab ismételt beadásának hatását a citokróm P450- (CYP) érzékeny teszt-szubsztrátok farmakokinetikájára. A koffein (CYP1A2-szubsztrát), a warfarin (CYP2C9-szubsztrát), az omeprazol (CYP2C19-szubsztrát), a metoprolol (CYP2D6-szubsztrát) és a midazolám (CYP3A-szubsztrát) expozíciója a rizankizumab-kezelést követően a kezelés előtti expozícióhoz hasonló volt, mely arra utal, hogy nincs klinikailag jelentős interakció ezen enzimeken keresztül.

Populációszintű farmakokinetikai elemzések alapján a rizankizumab expozícióját nem befolyásolták az egyidejűleg alkalmazott kezelések, melyeket néhány plakkos psoriasisban vagy arthritis psoriaticában szenvedő beteg a klinikai vizsgálatok során alkalmazott.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

A rizankizumab farmakokinetikáját gyermekek és serdülők esetében nem állapították meg.

Idősek

A 2234 plakkos psoriasisban szenvedő, rizankizumabbal kezelt beteg közül 243 volt 65 éves vagy idősebb, és 24 volt 75 éves vagy idősebb. Az 1542 arthritis psoriaticában szenvedő, rizankizumabbal kezelt beteg közül 246 volt 65 éves vagy idősebb, és 34 volt 75 éves vagy idősebb. Nem tapasztaltak számottevő különbséget a rizankizumab expozíciójában a rizankizumabot kapó idősebb és fiatalabb vizsgálati alanyok esetében.

Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek

Nem végeztek specifikus vizsgálatokat a vese- vagy májkárosodás rizankizumab farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatásának meghatározására. Populációszintű farmakokinetikai elemzések alapján a szérum kreatininszint, a kreatinin clearance vagy a májfunkciós markerek (GPT/GOT/bilirubin) nem gyakoroltak jelentős hatást a rizankizumab clearance-re plakkos psoriasisban vagy arthritis psoriaticában szenvedő betegek esetén.

A rizankizumab, monoklonális IgG1 antitestként főleg intracelluláris katabolizmus útján metabolizálódik, és nem várható, hogy a máj citokróm P450 enzimek által metabolizálódjon vagy a vesén keresztül eliminálódjon.

Testtömeg

A rizankizumab clearance-e és megoszlási térfogata a testtömeggel növekszik, amely a nagy testtömegű (> 130 kg) vizsgálati alanyoknál csökkent hatásossághoz vezethet. Azonban ez a megfigyelés korlátozott számú vizsgálati alany adatain alapszik. A jelenlegi ajánlás szerint nincs szükség dózismódosításra a testtömeg alapján.

Nem vagy rassz

Plakkos psoriasisban vagy arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegek esetén a rizankizumab clearance-ét és eloszlási térfogatát nem befolyásolta szignifikánsan a nem vagy a rassz. Egy egészséges önkéntesekkel végzett klinikai farmakokinetikai vizsgálatban nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket a rizankizumab expozíciójában a kínai vagy japán vizsgálati alanyoknál a kaukázusi rasszhoz tartozó vizsgálati alanyokhoz viszonyítva.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az ismételt adagolású dózistoxicitási, biztonságossági és egy heti 50 mg/ttkg-s dózist alkalmazó (a maximális ajánlott humán dózison [MRHD] alapuló klinikai expozíció 70-szeresét eredményező adag) cynomolgus majmokkal végzett továbbfejlesztett pre- és posztnatális fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A rizankizumabbal mutagenitási és karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. A cynomolgus majmokkal legfeljebb heti 50 mg/ttkg-s dózissal (az MRHD-n alapuló klinikai expozíció 70-szerese) végzett 26 hetes toxikológiai vizsgálatban nem észleltek pre-neoplasztikus vagy neoplasztikus léziókat, sem káros immuntoxicitási vagy cardiovascularis hatásokat.