Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szívre ható szerek, szívbetegségben alkalmazott egyéb értágítók, ATC kód:
C01DX22

Hatásmechanizmus

A vericiguát egy szolubilis guanilát-ciklázt (sGC) stimuláló szer. Szívelégtelenségben károsodik a nitrogén-monoxid (NO) szintézise és csökken a nitrogén-monoxid receptorának, az sGC-nek az aktivitása. Az sGC-ből származó ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) hiánya hozzájárul a myocardialis és vascularis működés zavarához. A vericiguát helyreállítja az NO-sGC-cGMP jelátviteli út viszonylagos hiányát azzal, hogy közvetlenül stimulálja az sGC-t az NO-tól függetlenül és azzal szinergizálva; ezáltal megnöveli az intracellularis cGMP szintjét, amely javíthatja a myocardialis és vascularis funkciót egyaránt.

Farmakodinámiás hatások

A vericiguát farmakodinámiás hatásai konzisztensek egy sGC-stimuláló hatásmódjával, amely simaizom-relaxációt és vazodilatációt eredményez.

Egy 12 hetes, placebokontrollos dóziskereső vizsgálatban (SOCRATES-REDUCED) szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a vericiguát dózisfüggő módon csökkentette az NT-proBNPszintet ([N-terminális pro B nátriuretikus peptid], a szívelégtelenség egyik biomarkere) a placebóhoz képest, amikor a szokásos kezelés kiegészítéseként alkalmazták. A VICTORIA vizsgálatban az NTproBNP becsült csökkenése a kiinduláshoz képest a 32. héten nagyobb volt a vericiguátot kapó betegeknél, mint azoknál, akik placebót kaptak (lásd: klinikai hatásosság és biztonságosság).

A szív elektrofiziológiája
Egy stabil állapotú, koszorúérbetegségben szenvedő betegekkel végzett, célzott QT-vizsgálatban 10 mg vericiguát alkalmazása dinamikus egyensúlyi állapotban nem nyújtotta meg a QT-intervallumot klinikailag releváns mértékben, vagyis a QTcF-intervallum maximális átlagos megnyúlása nem haladta meg a 6 ms-ot (a 90%-os CI felső határa <10 ms).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A vericiguát biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, párhuzamos csoportos, placebokontrollos, kettős vak, eseményvezérelt, multicentrikus vizsgálatban (VICTORIA) tanulmányozták, amelyben a vericiguátot hasonlították össze placebóval 5050 felnőtt, tünetekkel járó szívelégtelenségben (NYHA II-IV. osztály) szenvedő betegnél, akiknek a bal kamrai ejekciós frakciója (LVEF) nem érte el a 45%-ot egy, a szívelégtelenség (HF) súlyosbodásával kapcsolatos eseményt követően. A krónikus szívelégtelenség súlyosbodásával kapcsolatos esemény meghatározása a következő volt: szívelégtelenség miatti kórházi felvétel a randomizálás előtti 6 hónapon belül, vagy pedig járóbeteg-ellátásban iv. diuretikumok alkalmazása a randomizálás előtti 3 hónapon belül.

A betegeket a vericiguáttal legfeljebb napi egyszeri 10 mg-os fenntartó céldózissal, vagy ennek megfelelő placebóval kezelték a szívelégtelenség elleni egyéb terápiákkal kombinációban. A kezelést napi egyszeri 2,5 mg vericiguáttal kezdték, amelyet körülbelül 2 hetes időközönként napi egyszeri 5 mg-ra, majd 10 mg-ra emeltek, ahogyan azt a beteg tolerálta. Körül 1 év után a vericiguáttal kezelt betegek 89%-a és a placebóval kezelt betegek 91%-a kapta a 10 mg-os céldózist a szívelégtelenség elleni egyéb terápiák mellett.

Az elsődleges végpont a cardiovascularis (CV) halálozás vagy szívelégtelenség miatti hospitalizáció alkotta összetett végpont első eseményéig eltelt idő volt. Az elsődleges végpont medián követési ideje 11 hónap volt. A vericiguátot kapó betegeket átlagosan 1 évig és legfeljebb 2,6 évig kezelték.

A vizsgált populáció átlagéletkora 67 év volt, összesen 1596 vericiguáttal kezelt beteg (63%) volt 65 éves vagy idősebb, és 783 vericiguáttal kezelt beteg (31%) volt 75 éves vagy idősebb. A randomizáláskor a betegek 58,9%-a tartozott a NYHA II. osztályba; 39,7%-a a NYHA III. osztályba;
1,3%-a pedig a NYHA IV. osztályba. Az LVEF átlaga 28,9% volt; a betegek körülbelül felénél volt az LVEF <30% és a betegek 14,3%-ánál volt az LVEF 40% és 45% között. A kórelőzményekben a leggyakrabban jelentett állapotok - a szívelégtelenséget leszámítva - a következők voltak: hypertonia (79%), koszorúérbetegség (58%), hyperlipidaemia (57%), diabetes mellitus (47%), pitvarfibrilláció (45%) és myocardialis infarctus (42%). A randomizáláskor az átlagos eGFR-érték 62 ml/perc/1,73 m2 volt (a betegek 88%-ánál volt >30 ml/perc/1,73 m2; a betegek 10%-ánál volt ?30 ml/perc/1,73 m2). A VICTORIA vizsgálat betegeinek 67%-át vonták be a szívelégtelenség miatti hospitalizációt követő 3 hónapon belül; 17%-ukat a szívelégtelenség miatti hospitalizációt követő 3-6 hónapon belül, 16%ukat pedig a járóbeteg-ellátásban, iv. diuretikumokkal végzett kezelés utáni 3 hónapon belül. Az NTproBNP medián szintje 2816 pg/ml volt a randomizáláskor.

Kiinduláskor a betegek több mint 99%-a részesült szívelégtelenség elleni egyéb terápiákban, amelyek a következőket tartalmazták: béta-blokkolók (93%), angiotenzin-konvertálóenzim- (ACE) gátlók vagy angiotenzin-II-receptorblokkolók (ARB) (73%), mineralokortikoid-receptor-antagonisták (MRA) (70%), egy angiotenzinreceptor- és neprilizingátló kombinációja (ARNI) (15%), ivabradin (6%), beültethető defibrillátorok (28%) és kétkamrai szívritmusszabályozók (15%). A betegek 91%-át kettő vagy több szívelégtelenség elleni gyógyszerrel kezelték (béta-blokkoló, bármilyen renin-angiotenzinrendszer [RAS] gátló vagy MRA) és 60%-ukat mindhárommal kezelték. A betegek 3%-a kapott nátrium-glükóz-kotranszporter-2 (SGLT2) gátlót.

A vericiguát hatékonyabbnak bizonyult, mint a placebo a CV halálozás vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázatának csökkentése tekintetében az esemény bekövetkezéséig eltelt idő elemzése alapján. A vizsgálat során az éves abszolút kockázatcsökkenés (absolute risk reduction, ARR) 4,2% volt vericiguát mellett a placebóhoz képest. Vagyis 24 beteget kellene kezelni átlagosan 1 évig ahhoz, hogy meg lehessen előzni 1 elsődleges végponti eseményt. A kezelés hatása tükröződött a CV halálozás, a szívelégtelenség miatti hospitalizáció, vagy a bármilyen okú halálozás kockázatának csökkenésében, valamint a szívelégtelenség miatti hospitalizáció összesített számának csökkenésében (lásd a 2. táblázatot és az 1. ábrát).

2. táblázat: A kezelés hatása az elsődleges összetett végpontra, az azt alkotó komponensekre és a másodlagos végpontokra

Vericiguát N=2526
Placebo N=2524
Kezelések összehasonlítása

n (%)
[Éves %1]
n (%)
[Éves %1]
Kockázatarány (95%-os
CI)2
[Egy évre vetített
ARR %]4
Elsődleges végpont

A CV halálozás vagy szívelégtelenség miatti hospitalizáció alkotta összetett végpont5
897 (35,5) [33,6]
972 (38,5) [37,8]
0,90 (0,82, 0,98) p = 0,0192
[4,2]
CV halálozás
206 (8,2)
225 (8,9)

Szívelégtelenség miatti hospitalizáció
691 (27,4)
747 (29,6)

Másodlagos végpontok

CV halálozás
414 (16,4) [12,9]
441 (17,5) [13,9]
0,93 (0,81, 1,06)
Szívelégtelenség miatti hospitalizáció
691 (27,4) [25,9]
747 (29,6) [29,1]
0,90 (0,81, 1,00)
Az összhalálozás vagy szívelégtelenség miatti hospitalizáció alkotta összetett végpont3
957 (37,9) [35,9]
1032 (40,9) [40,1]
0,90 (0,83, 0,98)
A szívelégtelenség miatti hospitalizációk összesített száma (első és ismétlődő)
1223 [38,3]
1336 [42,4]
0,91 (0,84, 0,99)4
1. ábra: Az elsődleges összetett végpont Kaplan-Meier-görbéje: a CV halálozás vagy szívelégtelenség miatti hospitalizáció első bekövetkezéséig eltelt idő

Vericiguát
---------Placebo
HR (95%-os CI)
0,90 (0,82, 0,98) p = 0,019

A randomizálás óta eltelt hónapok

Kockázatnak kitett résztvevők száma

Vericiguát
2526
2099 1621
1154
826
577
348
125
1
0
Placebo
2524
2053 1555
1097
772
559
324
110
0
0

Demográfiai jellemzők, kiindulási betegségjellemzők és a kiinduláskor együttesen alkalmazott gyógyszerek széles körét vizsgálták meg arra vonatkozóan, hogy hogyan befolyásolják a terápiás kimeneteleket. Az elsődleges összetett végpont eredményei általánosságban véve konzisztensek voltak az alcsoportoknál. A kiválasztott, előre meghatározott alcsoportelemzések eredményeit a 2. ábra mutatja be.

2. ábra: Elsődleges összetett végpont (a CV halálozás vagy szívelégtelenség miatti hospitalizáció első bekövetkezéséig eltelt idő) - az előre meghatározott elemzésekhez kiválasztott alcsoportok

A teljes Vericiguát
populáció %-a n (%)
NT-proBNP kiinduláskor, kvartilisek szerint (pg/ml)
Placebo n (%)

Kockázatarány (95%-os CI)
Q1 (?1556) 23,8 128 (21,4) 161 (26,7) 0,78 (0,62; 0,99) Q2 (>1556 - ?2816) 23,8 165 (26,9) 201 (34,1) 0,73 (0,60; 0,90)
Q3 (>2816 - ?5314) 23,7 213 (36,3) 257 (41,9) 0,82 (0,69; 0,99)
Q4 (>5314) 23,8 355 (57,6) 302 (51,6) 1,16 (0,99; 1,35)
Ejekciós frakció szűréskor
1. csoport
<35 % 68,6 637 (36,9) 703 (40,4) 0,88 (0,79; 0,97) ?35 % 31,1 255 (32,2) 265 (34,0) 0,96 (0,81; 1,14)
Ejekciós frakció szűréskor
2. csoport
<40 % 85,5 773 (35,8) 851 (39,4) 0,88 (0,80; 0,97)
?40 % 14,3 119 (33,2) 117 (32,3) 1,05 (0,81; 1,36)

eGFR kiinduláskor (ml/perc/1,73 m2))
?30 10,0 143 (55,2) 128 (51,8) 1,06 (0,83; 1,34)
>30 - ?60 41,9 392 (37,2) 455 (42,8) 0,84 (0,73; 0,96)
>60 46,2 346 (29,8) 372 (31,7) 0,92 (0,80; 1,07)

1. korcsoport (év)
<65 37,1 290 (31,3) 348 (36,7) 0,81 (0,70; 0,95)
?65 62,9 607 (37,9) 624 (39,6) 0,94 (0,84; 1,06)

2. korcsoport (év)
<75 69,0 579 (33,3) 669 (38,4) 0,84 (0,75; 0,94) ?75 31,0 318 (40,5) 303 (38,7) 1,04 (0,88; 1,21)
Összesen

100,0

897 (35,5)

972 (38,5) 0,90 (0,82; 0,98)

0,5 1 2
Vericiguát <- Előny -> Placebo

A nagyon magas NT-proBNP szinttel rendelkező betegek állapotát nem biztos, hogy teljesen lehetséges stabilizálni, és a volumenstátusz, valamint diuretikus terápia további optimalizálása szükséges (lásd 4.1 és 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Verquvo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a bal kamrai elégtelenség kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Általános bevezetés

A vericiguát időfüggő farmakokinetikával rendelkezik, amely étkezés közben történő bevétel esetén kis- vagy közepes mértékben változik. A farmakokinetika dózisarányos egészséges önkénteseknél és némileg elmarad a dózisarányosságtól szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. A vericiguát legfeljebb 155-171% közötti mértékben felhalmozódik a plazmában és körülbelül 6 nap után éri el a dinamikus egyensúlyi állapotot. A vericiguát átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotban mért populáció farmakokinetikai paramétereit - szívelégtelenségben szenvedő betegeknél - a 3. táblázat foglalja össze. Dinamikus egyensúlyi állapotban az expozíció mértéke a becslések szerint kb. 20%-kal magasabb a szívelégtelenségben szenvedőknél, mint az egészséges önkénteseknél.

3. táblázat: A vericiguát (2,5 mg, 5 mg, 10 mg) plazma farmakokinetikai (PK) paramétereinek populációs farmakokinetikai modellen alapuló mértani átlaga (CV%), dinamikus egyensúlyi állapotban, szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (N=2321)

PK paraméterek
2,5 mg
5 mg
10 mg
Cmax (ľg/l)
120 (29,0)
201 (29,0)
350 (29,0)
AUC (ľgh/l)
2 300 (33,9)
3 850 (33,9)
6 680 (33,9)

Felszívódás

A vericiguát abszolút biohasznosulása étkezés közben történő bevétel esetében magas (93%). A vízben eloszlatott, összetört tablettaként, szájon át bevett vericiguát biohasznosulása (AUC) és plazma csúcskoncentrációja (Cmax) hasonlóak a tabletta egészben történő bevételekor mért értékekhez (lásd 4.2 pont).

Az étel hatása
A vericiguát alkalmazásakor a magas zsír- és kalóriatartalmú étkezés a csúcskoncentráció kialakulásásig eltelt időt a körülbelül 1 óráról (éhomi) körülbelül 4 órára (telt gyomrú) növeli; csökkenti a PK-variabilitást, valamint megnöveli a vericiguát expozícióját 19%-kal (AUC) és 9%-kal (Cmax) az 5 mg-os tabletta esetében, valamint 44%-kal (AUC) és 41%-kal (Cmax) a 10 mg-os tabletta esetében, az éhomi állapothoz képest. Hasonló eredményeket kaptak, amikor a vericiguátot alacsony zsírtartalmú, magas szénhidráttartalmú étellel együtt adagolták. Ennélfogva a Verquvo-t étkezés közben kell bevenni (lásd 4.2 pont).

Eloszlás

A vericiguát átlagos dinamikus egyensúlyi eloszlási térfogata egészséges önkénteseknél körülbelül 44 l. A vericiguát körülbelül 98%-ban kötődik plazmafehérjékhez, a főként a szérumalbuminhoz. A vericiguát plazmafehérje-kötődése nem változik meg vese- vagy májkárosodás esetén.

Biotranszformáció

A vericiguát fő biotranszformációs útvonala a glükuronidáció, amelynek során farmakológiailag inaktív N-glükuronid képződik; ez a gyógyszerrel összefüggő fő komponens a plazmában, ami a teljes gyógyszerrel összefüggő AUC 72%-át teszi ki, míg a kiindulási vegyület, a vericiguát a teljes gyógyszerrel összefüggő AUC 28%-át teszi ki. Az N-glükuronidációt elsősorban az UGT1A9, valamint az UGT1A1 katalizálja. A CYP-mediálta metabolizmus kis jelentőségű clearance-útvonal (<5%).

Az UGT-vel kapcsolatos genetikai polimorfizmus lehetséges hatását nem vizsgálták, tekintettel a vericiguát esetében megfigyelhető egyéni eltérések kis, vagy közepes voltára (lásd 3. táblázat). A vericiguát titrálása mérsékeli az expozícióban a lehetséges változások klinikai hatását (lásd 4.2 pont).

Elimináció

A vericiguát clearance-e csekély (1,6 l/h egészséges önkénteseknél). Felezési ideje körülbelül 20 óra egészséges önkénteseknél és 30 óra szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Egészséges önkénteseknél a 14C-vel jelölt vericiguát alkalmazását követően a dózis körülbelül 53%-a ürült ki a vizelettel (elsősorban N-glükuronid formájában), míg a dózis 45%-a a széklettel ürült (elsősorban vericiguát formájában, valószínűleg azért, mert az N-glükuronid epébe történő kiválasztása után a bél mikroflórája visszahidrolizálja azt vericiguáttá).

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás
Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az egyidejűleg fennálló, dialízist nem igénylő, enyhe vagy közepesen súlyos, valamint súlyos vesekárosodás esetén a vericiguát átlagos expozíciója (AUC) sorrendben 5%-kal, 13%-kal és 20%-kal nőtt a normál veseműködésű betegekéhez viszonyítva. Ezek az expozícióban megfigyelt különbségek klinikailag nem relevánsak. A vericiguát farmakokinetikáját nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél az eGRF <15 ml/perc/1,73 m2 a kezelés megkezdésekor, vagy akiknél dialízist végeznek (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Egy célzott klinikai farmakológiai vizsgálatban enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő, de egyéb szempontból egészséges résztvevőknél - egyetlen dózis után - sorrendben 8%-kal, 73%-kal és 143%-kal magasabb volt a vericiguát átlagos expozíciója (nem kötött vericiguát AUCérték, testtömegre normalizálva) az egészséges kontroll résztvevőkhöz viszonyítva.

A vesekárosodás vericiguát átlagos expozíciójára kifejtett hatására vonatkozóan - a célzott klinikai farmakológiai vizsgálat és a szívelégtelenségben szenvedő betegek elemzése közötti - látszólagos eltérés vélhetően a vizsgálatok kialakításának és méretének különbségeiből ered.

Májkárosodás
Nem figyeltek meg jelentős emelkedést az expozícióban (nem kötött vericiguát AUC-érték) enyhe májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh A) betegeknél, amikor a vericiguát átlagos expozíciója 21%kal magasabb volt, mint a normális májfunkcióval rendelkező, egészséges önkénteseknél. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh B) betegeknél a vericiguát átlagos expozíciója hozzávetőlegesen 47%-kal magasabb volt a normális májfunkcióval rendelkező, egészséges önkéntesekéhez képest. A vericiguát farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh C) betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Az életkor, a testtömeg, a nem, az etnikai hovatartozás, a rassz és az NT-proBNP kiindulási értékének hatásai
Egy vericiguátra vonatkozó, szívelégtelenségben szenvedő betegeknél végzett, integrált populációs farmakokinetikai elemzés alapján sem az életkor (23-98 év), sem a testtömeg, sem a nem, sem az etnikai hovatartozás, sem a rassz, sem pedig az NT-proBNP kiindulási értéke nem gyakorol klinikailag jelentős hatást a vericiguát farmakokinetikájára (lásd 5.1 pont).

Gyermekek és serdülők
Még nem végeztek vizsgálatokat a vericiguáttal gyermekeknél és serdülőknél.

A gyógyszerinterakciók in vitro vizsgálata

A vericiguát az UGT1A9, valamint az UGT1A1 szubsztrátja (lásd 4.5 pont). In vitro vizsgálatok alapján sem a vericiguát, sem az N-glükuronidja klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja a legfontosabb CYP-izoenzimek (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4) vagy UGT-izoenzimek (UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B4, és 2B7) működését, illetve nem indukálja a CYP1A2-et, 2B6-ot és 3A4-et.

A vericiguát a P-glikoprotein (P-gp) és az emlőrákrezisztencia-protein (breast cancer resistance protein, BCRP) transzporterek szubsztrátja, ugyanakkor nem szubsztrátja az organikus-kationtranszporternek (OCT1) vagy az organikus-anion-transzportáló polipeptideknek (OATP1B1, OATP1B3). A vericiguát és az N-glükuronidja klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolnak gyógyszertranszportereket, beleértve a következőket: P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 és MATE2K.

Összességében ezek az adatok alapján nem valószínű, hogy a vericiguát alkalmazása befolyásolná azon egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek farmakokinetikáját, amelyek szubsztrátjai ezeknek az enzimeknek vagy transzportereknek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, valamint férfi és női termékenységi - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Ismételt adagolású toxicitási vizsgálatokban a toxikológiai profilt a fokozott farmakodinámiás hatáshoz kapcsolódó másodlagos hatások jellemezték. A simaizom-relaxációhoz kapcsolódó hemodinámiás és gastrointestinalis hatásokat figyeltek meg minden vizsgált fajnál.
Serdülő, gyorsan növekvő patkányoknál a csontokra kifejtett reverzibilis hatásokat: az epifízis fuga hipertrófiáját és hyperostosist, valamint a metaphysealis és a diaphysealis csont átépülését figyelték meg. Ezeket a hatásokat nem észlelték a vericiguát felnőtt patkányoknál és majdnem kifejlett kutyáknál történő tartós alkalmazását követően.

Egy vemhes patkányokkal végzett vizsgálatban kimutatták, hogy a vericiguát átjut a placentán keresztül a magzatba. Egy vemhes patkányokkal végzett fejlődéstani-toxicitási vizsgálatban, amelynek során az organogenezis idején - a 10 mg-os, maximális dózishoz tartozó humán expozíció legalább 21-szeresének megfelelő dózisban (a nem kötött vericiguát AUC-értéke alapján) - vericiguátot alkalmaztak szájon át, nem észleltek a fejlődésre kifejtett toxicitást. Nyulaknál késői vetélést és felszívódást figyeltek meg olyan, az anyára nézve toxikus dózisoknál, amelyek ?6-szorosan meghaladták a maximálisan javasolt humán dózis alkalmazásakor kialakuló humán expozíciót. Egy patkányokkal végzett pre-/postnatalis toxicitási vizsgálatban az anya számára toxikus dózisok csökkentették az utód testtömegének gyarapodását, ami enyhén késleltette a metszőfogak kibújását, valamint a vagina megnyílásának enyhe késedelmét figyelték meg a maximálisan javasolt humán dózis alkalmazásakor kialakuló humán expozíció körülbelül ?21-szeresénél. A halvaszületések emelkedett incidenciáját és az utódok csökkent túlélését, valamint a balano-preputialis separatio késését figyelték meg a maximálisan javasolt humán dózis alkalmazásakor kialakuló humán expozíció 49-szeresénél.