Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció vagy infúzió (injekció/infúzió). Tiszta, színtelen, látható részecskéktől mentes oldat. Ozmolalitás: 270-310 mOsmol/kg pH: 3,0-4,0. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 2 mg ondanszetronnak megfelelő ondanszetron-hidroklorid-dihidrátot tartalmaz milliliterenként. 4 mg ondanszetronnak megfelelő ondanszetron-hidroklorid-dihidrátot tartalmaz 2 ml-es ampullánként. 8 mg ondanszetronnak megfelelő ondanszetron-hidroklorid-dihidrátot tartalmaz 4 ml-es ampullánként. Ismert hatású segédanyag 3,52 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-klorid citromsav-monohidrát nátrium-citrát-dihidrát injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Felnőttek Az ondanszetron citotoxikus kemoterápia és radioterápia okozta hányinger és hányás kezelésére, valamint posztoperatív hányinger és hányás megelőzésére és kezelésére javallott. Gyermekek és serdülők 6 hónaposnál idősebb gyermekek és serdülők esetében az ondanszetron kemoterápia okozta hányinger és hányás kezelésére javallott. 1 hónaposnál idősebb gyermekek és serdülők esetében az ondanszetron posztoperatív hányinger és hányás megelőzésére és kezelésére javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A citosztatikus kemoterápiás vagy radioterápiás kezelés emetogén potenciálja az alkalmazott dózisszinttől és kezelési protokolltól függ. Az adagolást az emetogén potenciál súlyossága alapján kell kiválasztani. Az ondanszetron rectalis és/vagy szájon át történő alkalmazásra szánt gyógyszerformában is rendelkezésre áll, így az adagolás egyénre szabottan határozható meg. A rectalis vagy szájon át történő alkalmazásra szánt készítményekre vonatkozó információkért olvassa el az adott gyógyszer alkalmazási előírását. Felnőttek Kemoterápia és radioterápia okozta hányinger és hányás Az ajánlott dózis 8 mg ondanszetron intravénásan (iv.) vagy intramuscularisan (im.), közvetlenül a kemoterápiás vagy radioterápiás kezelés előtt beadva. Erősen emetogén kemoterápia esetén a maximális kezdő dózis 16 mg ondanszetron intravénás infúzióban, legalább 15 perc alatt beadva. Egyszeri, 16 mg-nál nagyobb dózist tilos beadni a QT-szakasz dózisfüggő megnyúlásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.4 pont). Erősen emetogén kemoterápia esetén az ondanszetron hatékonysága növelhető a kemoterápia megkezdése előtt adott 20 mg dexametazon-nátrium-foszfát egyszeri alkalmazásával. A 8 mg-nál nagyobb és legfeljebb 16 mg-os intravénás dózisok esetén a gyógyszert 50-100 ml térfogatú 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid-oldattal, 50 mg/ml (5%-os) glükózoldattal, vagy más kompatibilis infúziós oldattal (lásd 6.6 pont) szükséges hígítani, és legalább 15 perc alatt kell beadni. A 8 mg-os vagy annál kisebb dózisokat nem szükséges hígítani, és lassú intramuscularis injekció vagy intravénás infúzió formájában, legalább 30 másodperc alatt lehet beadni. Az ondanszetron kezdő dózisát követően további két 8 mg-os intravénás vagy intramuscularis dózis adható 2-4 órás különbséggel, vagy folyamatos infúzióban 1 mg/óra sebességgel, legfeljebb 24 órán keresztül. Az első 24 óra után jelentkező késleltetett vagy elhúzódó hányás megelőzésére ajánlott per os vagy rectalis ondanszetron-kezelést folytatni. Felnőttek esetében a napi maximális összdózis 32 mg. Posztoperatív hányinger és hányás Posztoperatív hányinger és hányás megelőzésére az ondanszetron ajánlott dózisa egyszer 4 mg intramuscularis vagy lassú intravénás injekcióban beadva az anesztézia bevezetésekor. A már kialakult posztoperatív hányinger és hányás kezelésére 4 mg egyszeri dózis ajánlott intramuscularis vagy lassú intravénás injekcióban. Gyermekek és serdülők Kemoterápia okozta hányinger és hányás 6 hónapos és betöltött 18 éves kor közötti gyermekek és serdülők esetében A dózist testfelület vagy testtömeg alapján lehet kiszámítani. Gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokban az ondanszetront intravénás infúzióban, 25-50 ml nátrium-klorid-oldattal vagy egyéb kompatibilis infúziós folyadékkal (lásd 6.6 pont) hígítva adták. Az infúzió beadásának időtartama nem lehet kevesebb mint 15 perc. Testfelület szerinti adagolás Az ondanszetront 5 mg/m2 egyszeri intravénás dózisban kell alkalmazni közvetlenül a kemoterápia megkezdése előtt. Az intravénás dózis nem haladhatja meg a 8 mg-ot. A per os adagolás 12 óra múlva kezdődhet, és legfeljebb 5 napig folytatható (lásd 1. táblázat). A felnőtt adagot tilos meghaladni. 1. táblázat: Testfelület szerinti adagolás 6 hónapos és betöltött 18 éves kor közötti gyermekek és serdülők számára Testfelület 1. nap 2-6. nap ? 0,6 m2 5 mg/m2 iv. és 2 mg per os* 12 óra múlva 2 mg per os* 12 óránként ? 0,6 m2- ? 1,2 m2 5 mg/m2 iv. és 4 mg per os* 12 óra múlva 4 mg per os* 12 óránként > 1,2 m2 5 mg/m2 iv. vagy 8 mg iv. és 8 mg per os* 12 óra múlva 8 mg per os* 12 óránként *A rendelkezésre álló per os gyógyszerforma alkalmazandó (pl. szirup, belsőleges oldat, tabletta). Testtömeg szerinti adagolás Az ondanszetront 0,15 mg/ttkg egyszeri intravénás dózisban kell alkalmazni közvetlenül a kemoterápia megkezdése előtt. Az intravénás dózis nem haladhatja meg a 8 mg-ot. Az első napon 4 órás időközönként további két intravénás dózis adható. A per os adagolás 12 óra múlva kezdődhet, és legfeljebb 5 napig folytatható (lásd 2. táblázat). A felnőtt adagot tilos meghaladni. 2. táblázat: Testtömeg szerinti adagolás 6 hónapos és betöltött 18 éves kor közötti gyermekek és serdülők számára Testtömeg 1. nap 2-6. nap ? 10 ttkg Legfeljebb 3-szor 0,15 mg/ttkg iv. 4 óránként 2 mg per os * 12 óránként ? 10 ttkg Legfeljebb 3-szor 0,15 mg/ttkg iv. 4 óránként 4 mg per os * 12 óránként *A rendelkezésre álló per os gyógyszerforma alkalmazandó (pl. szirup, belsőleges oldat, tabletta). Posztoperatív hányinger és hányás 1 hónapos és betöltött 18 éves kor közötti gyermekek és serdülők esetében Gyermek- és serdülőkorú betegeknél általános érzéstelenítésben végzett műtétek esetén a posztoperatív hányinger és hányás megelőzésére egyszeri 0,1 mg/ttkg (de legfeljebb 4 mg) ondanszetron adható lassú (legalább 30 másodperc alatt beadott) intravénás injekcióban, az anesztézia bevezetése előtt, közben vagy azt követően, vagy a műtét után. Már kialakult posztoperatív hányinger és hányás kezelésére gyermek- és serdülőkorú betegeknek 0,1 mg/ttkg (legfeljebb 4 mg) dózis ajánlott, lassú intravénás injekcióban beadva. Idősek (? 65 év) Kemoterápia és radioterápia okozta hányinger és hányás 65 éves vagy annál idősebb betegeknél az intravénás dózisokat hígítani kell és 15 perc alatt szükséges beadni. Ha további dózisokra van szükség, azokat legalább 4 órás időközönként lehet alkalmazni. 65-74 éves betegeknek 8 mg vagy 16 mg kezdő dózis adható infúzióban, 15 perc alatt. Ezt követően további két 8 mg-os dózis adható infúzióban, 15 perc alatt, legalább 4 órás időközönként. 75 éves vagy annál idősebb betegeknél az ondanszetron kezdő dózisa nem haladhatja meg a 8 mg-ot, 15 percen át infúzióban beadva. Ezt követően további két 8 mg-os dózis adható infúzióban, 15 perc alatt, legalább 4 órás időközönként (lásd 5.2 pont). Posztoperatív hányinger és hányás Idősek esetében az ondanszetron posztoperatív hányinger és hányás megelőzésére és kezelésre történő alkalmazásával kapcsolatban kevés a tapasztalat. Ugyanakkor a 65 évesnél idősebb betegek jól tolerálják az ondanszetront. Májkárosodás Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén az ondanszetron clearance-e jelentősen csökken, a plazma felezési ideje pedig szignifikánsan nő. Ezeknél a betegeknél teljes napi dózis nem haladhatja meg a 8 mg-ot. Vesekárosodás Az adagolás, valamint alkalmazás gyakoriságának és módjának módosítása nem szükséges. Gyenge spartein/debrizokin metabolizmus Az ondanszetron eliminációs felezési ideje nem változik a sparteint/debrizokint gyengén metabolizáló betegeknél. Következésképpen, ezeknél a betegeknél az ismételt adagolás nem eredményez az átlagpopulációtól eltérő gyógyszerexpozíciós szintet. A napi dózis és az alkalmazás gyakoriságának módosítása nem szükséges. Kompatibilitás más gyógyszerekkel Az ondanszetron intravénás infúzióban alkalmazható (1 mg/óra sebességgel). Noha az ondanszetron egyidejűleg nem keverhető más infúziós gyógyszerekkel, a következő gyógyszerek alkalmazhatók az ondanszetron beadásához használt infúziós szerelék Y-összekötőjén keresztül, az ondanszetron 16-160 mikrogramm/ml-es (pl. 8 mg/500 ml és 8 mg/50 ml) koncentrációi mellett. - Ciszplatin: legfeljebb 0,48 mg/ml koncentrációban (pl. 240 mg 500 ml oldatban), 1-8 órán keresztül alkalmazható. - 5-fluorouracil: legfeljebb 0,8 mg/ml koncentrációban (pl. 2,4 g 3 liter oldatban vagy 400 mg 500 ml oldatban), legalább 20 ml/óra sebességgel (500 ml/24 óra) alkalmazva. Az 5-fluorouracil nagyobb koncentrációban történő alkalmazása az ondanszetron kicsapódását okozhatja. Az 5-fluorouracil infúziós oldat legfeljebb 0,045% magnézium-kloridot tartalmazhat más bizonyítottan kompatibilis összetevőkön felül. - Karboplatin: 0,18-9,9 mg/ml koncentrációban (pl. 90 mg/500 ml-990 mg/100 ml), 10-60 perc alatt beadva. - Etopozid: 0,144-0,25 mg/ml koncentrációban (pl. 72 mg/500 ml-250 mg/1000 ml), 30-60 perc alatt beadva. - Ceftazidim: 250-2000 mg dózis injekcióhoz való vízzel elkészítve a gyártó által ajánlottak szerint (pl. 2,5 ml 250 mg ceftazidimhez és 10 ml 2 g ceftazidimhez), és intravénás bolus injekcióban kb. 5 percen át beadva. - Ciklofoszfamid: 100 mg-1 g dózis injekcióhoz való vízzel elkészítve (5 ml 100 mg ciklofoszfamidhoz) a gyártó által ajánlottak szerint, és intravénás bolus injekcióban kb. 5 percen át beadva. - Doxorubicin: 10 mg-100 mg dózis injekcióhoz való vízzel elkészítve (5 ml 10 mg doxorubicinhez) a gyártó által ajánlottak szerint, és intravénás bolus injekcióban kb. 5 percen át beadva. - Dexametazon-nátrium-foszfát: 20 mg dexametazon-nátrium-foszfát alkalmazható lassú intravénás injekcióban, 2-5 perc alatt beadva az infúziós szerelék Y-összekötőjén keresztül, amelyen át egyidejűleg 50-100 ml kompatibilis infúziós folyadékkal hígított 8-16 mg ondanszetron kerül adagolásra kb. 15 perc alatt. Kimutatták, hogy a dexametazon-nátrium-foszfát és az ondanszetron kompatibilitása alapján ezek a gyógyszerek alkalmazhatók azonos infúziós szereléken keresztül, ami a dexametazon-nátrium-foszfát esetén 32 mikrogramm/ml és 2,5 mg/ml közötti, az ondanszetron esetén pedig 8 mikrogramm/ml és 1 mg/ml közötti koncentrációt eredményez. Az alkalmazás módja Intravénás vagy intramuscularis alkalmazásra. Az Ondansetron Kalceks lassú intravénás injekcióban, lassú intravénás infúzióban vagy intramuscularis injekcióban alkalmazható. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos hypotensio és eszméletvesztés előfordulásáról számoltak be, amikor az ondanszetront apomorfin-hidrokloriddal együtt alkalmazták. Az ondanszetron és az apomorfin együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenységi reakcióról számoltak be olyan betegeknél, akiknél más szelektív 5HT3-receptor-antagonisták is túlérzékenységi reakciót váltottak ki. Légzési nehézségek esetén azokat tünetileg kell kezelni és gondos monitorozásra van szükség, mivel a légzési nehézség a túlérzékenységi reakció jele lehet. Az ondanszetron dózisfüggő módon megnyújtja a QT-szakaszt (lásd 5.1 pont). Ezen felül a forgalomba hozatalt követően torsades de pointes eseteket jelentettek ondanszetronnal kezelt betegeknél. Az ondanszetron alkalmazását kerülni kell veleszületett hosszú QT-szindrómás betegek esetében. Az ondanszetron körültekintően alkalmazandó olyan betegeknél, akiknél QT-megnyúlás vagy ennek kockázata áll fenn, beleértve azokat a betegeket is, akik elektrolit-rendellenességekben, pangásos szívelégtelenségben, bradyarrhythmiában szenvednek, vagy QT-megnyúlást vagy elektrolit-rendellenességeket okozó más gyógyszereket szednek. Myocardialis ischaemia eseteiről számoltak be ondanszetronnal kezelt betegeknél. Egyes betegeknél - különösen intravénás alkalmazás esetén - a tünetek közvetlenül az ondanszetron alkalmazása után jelentkeztek. A betegeket figyelmeztetni kell a myocardialis ischaemia jeleire és tüneteire. A hypokalaemiát és a hypomagnesaemiát az ondanszetron-kezelés megkezdése előtt korrigálni kell. Az ondanszetron alkalmazásakor óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik arrhythmiában vagy a szív elektromos vezetési zavarában szenvednek, antiarrhythmiás gyógyszert vagy béta-blokkolót szednek, vagy esetükben jelentős elektrolitegyensúly-zavar áll fenn. Szerotonin-szindrómáról számoltak be az ondanszetron és más szerotonerg gyógyszerek egyidejű alkalmazását követően (lásd 4.5 pont). Ha az ondanszetron és más szerotonerg gyógyszerek egyidejű alkalmazása klinikailag indokolt, a beteg gondos megfigyelése javasolt. Mivel az ondanszetron növelheti a vastagbél tranzitidőt, körültekintően kell eljárni olyan betegek esetén, akiknél a bélmozgás csökkent (vagy bélelzáródásban szenvednek). Ezeknél a betegeknél gondosan monitorozni kell a bélműködést. Adenoidokon és tonsillákon végzett műtéten átesett betegek esetén a hányinger és hányás megelőzésére adott ondanszetron elfedheti az occult vérzést, ezért ezeket a betegeket ondanszetron alkalmazása után szoros megfigyelés alatt kell tartani. Gyermekek és serdülők Azoknál a gyermek- és serdülőkorú betegeknél, akik az ondanszetront hepatotoxikus kemoterápiás gyógyszerrel együtt kapják, a májfunkciót szigorúan monitorozni kell. Segédanyagok Ez a gyógyszer 3,52 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,18%-ának felnőtteknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Ondansetron Kalceks nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Pszichomotoros vizsgálatok szerint az ondanszetron nincs káros hatással a teljesítőképességre és nem okoz szedációt. Az ondanszetron farmakológiai jellemzői alapján nem várhatók a fenti tevékenységekre gyakorolt káros hatások. 4.9 Túladagolás Tünetek és jelek Az ondanszetron túladagolásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Véletlen túladagolás esetén azonban a következő toxicitásra utaló tünetek várhatók: látászavarok, súlyos székrekedés, hypotensio és átmeneti másodfokú AV-blokkal járó vasovagalis epizód. Az esetek mindegyike teljes mértékben rendeződött. Az ondanszetron dózisfüggő módon megnyújtja a QT-szakaszt. Túladagolás esetén EKG-monitorozás ajánlott. Gyermekek Szerotonin-szindrómával megegyező gyermekgyógyászati eseteket jelentettek véletlenszerű, orális ondanszetronnal való túladagolás (a becsült dózis meghaladta a 4 mg/ttkg-ot) után csecsemőknél, illetve 12 hónapos és 2 éves kor közötti gyermekeknél. Kezelés Az ondanszetronnak nincs specifikus antidotuma. Túladagolás esetén tüneti és szupportív terápiát kell alkalmazni. A további kezelést a klinikai állapotnak megfelelően, vagy - amennyiben rendelkezésre áll - a nemzeti toxikológiai központ ajánlása alapján kell folytatni. Ipekakuána adása az ondanszetron túladagolásának kezelésére nem ajánlott, mivel az ondanszetron antiemetikus hatása miatt nem valószínű, hogy a betegek reagálnának rá. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nem bizonyított, hogy az ondanszetron indukálná vagy gátolná más, általában együtt adott gyógyszerek metabolizmusát. Célzott vizsgálatok kimutatták, hogy az ondanszetron nem lép kölcsönhatásba az alkohollal, a temazepámmal, a furoszemiddel, az alfentanillal, a tramadollal, a morfinnal, a lidokainnal, a tiopentállal vagy a propofollal. Az ondanszetront a májban több citokróm P450 enzim metabolizálja (CYP3A4, CYP2D6 és CYP1A2). Mivel az ondanszetron lebontásában nagy számú májenzim vesz részt, a kompetitív metabolikus kölcsönhatások kockázata alacsony, és az enzimgátlást vagy az enzimrendszerek csökkent aktivitását (pl. genetikai CYP2D6-hiány) más érintett enzimrendszerek kompenzálják; ennek eredményeként az ondanszetron teljes clearance-e még ezekben az esetekben is csaknem változatlan. Körültekintően kell eljárni az ondanszetron olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása esetén, amelyek a QT-szakasz meghosszabbodását és/vagy elektrolitegyensúly-zavart okoznak. Az ondanszetron QT-szakasz meghosszabbodását okozó gyógyszerekkel történő együttes alkalmazása a QT-szakasz további megnyúlását okozhatja. Az ondanszetron egyidejű alkalmazása kardiotoxikus gyógyszerekkel (pl. antraciklinek [mint pl. doxorubicin, daunorubicin] vagy trasztuzumab), antibiotikumokkal (pl. eritromicin), gombaellenes gyógyszerekkel (pl. ketokonazol), antiarrhythmiás gyógyszerekkel (pl. amiodaron) és béta-blokkolókkal (pl. atenolol vagy timolol) növelheti az arrhythmiák kockázatát (lásd 4.4 pont). Apomorfin Súlyos hypotensio és eszméletvesztés előfordulásáról számoltak be, amikor az ondanszetront apomorfin-hidrokloriddal együtt alkalmazták. Az ondanszetron és az apomorfin együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Fenitoin, karbamazepin és rifampicin A CYP3A4 erős induktoraival (azaz a fenitoinnal, karbamazepinnel és rifampicinnel) kezelt betegek esetében az ondanszetron orális clearance-e növekedett, koncentrációja a vérben pedig csökkent. Szerotonerg gyógyszerek (pl. SSRI-k, SNRI-k) Szerotonin-szindrómáról (többek között megváltozott mentális állapot, vegetatív labilitás és neuromuscularis rendellenességek tüneteivel) számoltak be az ondanszetron és más szerotonerg gyógyszerek egyidejű alkalmazását követően (beleértve a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókat [SSRI-k] és szerotonin-noradrenalin-visszavétel-gátlókat [SNRI-k] is) (lásd 4.4 pont). Tramadol Két kisebb vizsgálat adatai arra utalnak, hogy az ondanszetron csökkentheti a tramadol fájdalomcsillapító hatását. 6.2 Inkompatibilitások Az Ondansetron Kalceks oldatos injekció vagy infúzió nem adható más gyógyszerekkel azonos fecskendőben vagy azonos infúziós szereléken keresztül. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások az alábbiakban szervrendszerenként (MedDRA adatbázis alapján) és gyakoriság szerint (minden jelentett eset) kerülnek csoportosításra. A gyakoriság osztályozása a következő: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - <1/100), ritka (? 1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A nagyon gyakori, gyakori és nem gyakori mellékhatások általában klinikai vizsgálati adatokból származnak. A placebocsoportban történő előfordulást is figyelembe vették. A ritka és nagyon ritka mellékhatások általában spontán bejelentésekből származnak. A gyakorisági adatok az ondanszetron szokásos ajánlott dózisaira vonatkoznak. Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka: azonnali túlérzékenységi reakciók, néha súlyos formában, beleértve az anaphylaxiát is. Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: fejfájás. Nem gyakori: görcsrohamok, mozgászavarok (köztük extrapyramidalis tünetek, pl. disztóniás reakciók, oculogyriás krízis és dyskinesia) előfordultak, maradandó klinikai szövődményekre utaló bizonyíték nélkül. Ritka: szédülés, elsősorban gyors intravénás alkalmazás alatt. Szembetegségek és szemészeti tünetek Ritka: átmeneti látászavarok (pl. homályos látás), túlnyomórészt gyors intravénás alkalmazás alatt. Nagyon ritka: átmeneti vakság, túlnyomórészt intravénás alkalmazás alatt. A jelentett esetek többségében a vakság 20 percen belül teljesen megszűnt. A legtöbb beteg kemoterápiás kezelést kapott, amely ciszplatint is tartalmazott. Az átmeneti vakság néhány esetben kortikális eredetű volt. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: mellkasi fájdalom ST-szakasz depresszióval vagy anélkül, bradycardia és arrhythmiák. Ritka: QT-szakasz megnyúlása (beleértve a torsades de pointes esetét is). Nem ismert: myocardialis ischaemia (lásd 4.4 pont). Érbetegségek és tünetek Gyakori: melegségérzés vagy hőhullámok. Nem gyakori: alacsony vérnyomás. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek Nem gyakori: csuklás. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: székrekedés. Nem ismert: szájszárazság. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori: A májfunkciós értékek tünetmentes emelkedése. Ezek az események általában azoknál a betegeknél fordultak elő, akik ciszplatintartalmú kemoterápiás kezelést kaptak. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: kipirulás. Nagyon ritka: toxikus bőrkiütés, beleértve a toxikus epidermalis necrolysist is. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: az injekció beadási helyén kialakuló irritáció intravénás alkalmazás után. Gyermekek és serdülők Gyermekek és serdülők esetében a mellékhatásprofil hasonló a felnőtteknél megfigyeltekhez. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: hányáscsillapítók és émelygés elleni szerek. szerotonin (5-HT3) antagonisták, ATC kód: A04AA01 Hatásmechanizmus Az ondanszetron erős hatású, nagy szelektivitású 5HT3-receptor-antagonista. A hányinger és a hányás csillapításának pontos hatásmechanizmusa nem ismert. A citotoxikus kemoterápia gyógyszerei és a radioterápia 5HT (szerotoninszint)-emelkedést okozhatnak a vékonybélben, ami az 5HT3-receptorokon keresztül az afferens vagus rostok aktiválásával hányási reflexet vált ki. Az ondanszetron ennek a reflexnek a kiváltását gátolja. Az afferens vagus rostok aktiválódása az area postremában is 5HT (szerotoninszint)-emelkedést okozhat, ami centrális mechanizmusok révén szintén hányást válthat ki. Ezért az ondanszetron hatása a citotoxikus kemoterápa és radioterápia okozta hányinger és hányás kezelésében valószínűleg a központi és a perifériás idegrendszer neuronjain található 5HT3-receptorokra gyakorolt antagonista hatásnak köszönhető. Hatásmechanizmusa a posztoperatív hányinger és hányás kezelésben nem ismert, de valószínűleg hasonló a kemoterápia okozta hányinger és hányás kezelésében feltételezett hatásmechanizmushoz. Farmakodinámiás hatások Az ondanszetron nem befolyásolja a plazma prolaktinszintjét. QT-megnyúlás Az ondanszetron QT-szakaszra gyakorolt hatását egy kettős vak, randomizált, placebo- és aktív (moxifloxacin) kontrollos, keresztezett vizsgálatban értékelték 58 egészséges felnőtt férfinál és nőnél. Az ondanszetront 8 mg-os és 32 mg-os dózisban, 15 perces intravénás infúzióban adták be. A legmagasabb, 32 mg-os vizsgált dózisnál a QTcF placebóhoz viszonyított maximális átlagkülönbsége (90%-os CI felső határértéke) a kiindulási értékkel való korrekciót követően 19,6 (21,5) ezredmásodperc volt. A kisebb, 8 mg-os vizsgált dózisnál a QTcF placebóhoz viszonyított maximális átlagkülönbsége (90%-os CI felső határértéke) a kiindulási értékkel való korrekciót követően 5,8 (7,8) ezredmásodperc volt. Ebben a vizsgálatban nem észleltek 480 ezredmásodpercnél nagyobb QTcF értékeket, továbbá nem volt 60 ezredmásodpercnél nagyobb QTcF-megnyúlás. Nem volt szignifikáns eltérés az elektrokardiográfiás PR- vagy QRS-szakaszokban. Klinikai hatásosság Gyermekek és serdülők Kemoterápia okozta hányinger és hányás Az ondanszetron hatásosságát kemoterápia okozta hányás és hányinger csillapításában 415, 1-18 éves betegen végzett kettős vak, randomizált klinikai vizsgálatban értékelték (S3AB3006). A kemoterápiás napokon a betegek vagy 5 mg/m2 ondanszetront kaptak intravénásan és 4 mg ondanszetront szájon át 8-12 órával később, vagy 0,45 mg/ttkg ondanszetront intravénásan és placebót szájon át 8-12 órával később. A kemoterápia után mindkét csoport 4 mg ondanszetron belsőleges oldatot kapott naponta kétszer 3 napig. Azon a napon, amikor kemoterápiás kezelést követő hányinger és hányás a legkifejezettebben jelentkezett, a betegek 49%-a (5 mg/m2 intravénás ondanszetron és 4 mg ondanszetron per os), illetve 41%-a (0,45 mg/ttkg intravénás ondanszetron és placebo per os) nem hányt. Egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban, amelybe 438, 1-17 éves beteget vontak be (S3AB4003), azon a napon, amikor a kemoterápiás kezelést követő hányinger és hányás a legkifejezettebben jelentkezett, hányás nem volt tapasztalható a betegek 73%-ánál, amikor az ondanszetront 5 mg/m2 dózisban alkalmazták intravénásan 2-4 mg per os dexametazonnal együtt, és a betegek 71%-ánál, amikor a kemoterápiás napokon belsőleges oldat formájában 8 mg ondanszetront és 2-4 mg per os dexametazont adagoltak egyidejűleg. A kemoterápia után mindkét csoport 4 mg ondanszetron belsőleges oldatot kapott naponta kétszer 2 napig. A mellékhatások összes előfordulásában és jellegében nem volt különbség a két csoport között. Az ondanszetron hatásosságát 75, 6-48 hónapos gyermeknél vizsgálták egy nyílt elrendezésű, nem összehasonlító, egykaros vizsgálatban (S3A40320). Mindegyik gyermek 0,15 mg/ttkg ondanszetront kapott intravénásan 30 perccel a kemoterápia megkezdése előtt, majd 4 és 8 órával az első adag után. A betegek 56%-a nem hányt. Egy másik nyílt elrendezésű, nem összehasonlító, egykaros, 28 gyermekkel végzett vizsgálatban (S3A239) egy egyszeri 0,15 mg/ttkg-os intravénás ondanszetron dózis hatásosságát vizsgálták, amelyet 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél két 4 mg-os per os ondanszetron dózis, 12 éves és annál idősebb gyermekeknél pedig két 8 mg per os ondanszetron dózis követett. A betegek 42%-a nem hányt. Posztoperatív hányinger és hányás Az ondanszetron egyszeri adagjának hatásosságát posztoperatív hányinger és hányás megelőzésében 670, 1-24 hónapos gyermeknél (fogamzás utáni életkor ? 44 hét, testtömeg ? 3 kg) vizsgálták egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (S3A40323). A vizsgálatban résztvevőknél általános anesztéziában végrehajtott elektív műtéti beavatkozást terveztek, ASA státuszuk ? III-as volt. Az ondanszetron egyszeri 0,1 mg/ttkg-os dózisban, az anesztézia bevezetése után öt percen belül került beadásra. Azoknak az alanyoknak az aránya, akiknél legalább egy hányásos epizód előfordult a 24 órás értékelési időszak alatt, nagyobb volt a placebocsoportban, mint az ondanszetron-csoportban (28% vs. 11%, p < 0,0001). Négy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 1469 (2-12 éves), általános érzéstelenítésben részesülő fiú- és lánybetegnél. A betegeket a következőképpen randomizálták: vagy egyetlen intravénás ondanszetron dózist kaptak (0,1 mg/ttkg 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknek; 4 mg 40 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekeknek; betegszám: 735), vagy placebót (betegszám: 734). A vizsgálati gyógyszert legalább 30 másodperc alatt adták be, közvetlenül az anesztézia bevezetése előtt vagy rögtön utána. Az ondanszetron szignifikánsan hatásosabb volt a hányinger és hányás megelőzésében, mint a placebo. Ezen vizsgálatok eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze. Vizsgálat Végpont Ondanszetron % Placebo % p-érték S3A380 CR 68 39 ? 0,001 S3GT09 CR 61 35 ? 0,001 S3A381 CR 53 17 ? 0,001 S3GT11 Nincs hányinger 64 51 0,004 S3GT11 Nincs hányás 60 47 0,004 CR (complete response) = nincsenek hányási epizódok, beavatkozás vagy kivonás a vizsgálatból. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Ismételt adagolást követően az ondanszetron farmakokinetikai tulajdonságai nem változnak. Felszívódás A 30 ng/ml-es plazma-csúcskoncentráció körülbelül 1,5 órával a 8 mg-os per os dózis beadása után alakul ki. 4 mg ondanszetron egyszeri intramuszkuláris vagy intravénás beadása után 10 percen belül azonos vérszint érhető el. Eloszlás Az ondanszetron egyensúlyi megoszlási térfogata kb. 140 liter. Az ondanszetron 70-76%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Biotranszformáció és elimináció Az ondanszetron májban történő metabolizáció során többféle útvonalon távozik a szisztémás keringésből. A CYP2D6 enzim hiánya (debrizokin polimorfizmus) nem befolyásolja az ondanszetron farmakokinetikáját. A felszívódott dózis kevesebb mint 5%-a távozik változatlan formában a vizelettel. Az ondanszetron eliminációs felezési ideje kb. 3-5 óra. Különleges betegcsoportok Az ondanszetron eloszlása a nemek között különbséget mutatott, nőknél a per os dózis gyorsabban és nagyobb mennyiségben szívódott fel, a szisztémás clearance és a (testtömegarányos) megoszlási térfogat pedig csökkent. Gyermekek és serdülők (1 hónapos és betöltött 18 éves kor között) Műtéti beavatkozáson átesett 1-4 hónapos gyermekeknél (n = 19) a testtömegre normalizált clearance kb 30%-kal volt lassúbb, mint az 5-24 hónapos betegeknél (n = 22), de hasonló volt a 3-12 éves betegekéhez. Az átlagos felezési idő az 1-4 hónapos betegcsoportban 6,7 óra volt, összehasonlítva az 5-24 hónapos és a 3-12 éves korosztálynál mért 2,9 órával. Az 1-4 hónapos betegcsoportnál észlelt farmakokinetikai eltérések részben az újszülöttek és csecsemők magasabb teljes testvízarányával, valamint a vízben oldódó gyógyszerek, pl. az ondanszetron, nagyobb megoszlási térfogatával magyarázhatók. 3-12 éves gyermekeknél, akik általános anesztéziában végrehajtott elektív műtéti beavatkozáson estek át, az ondanszetron clearance-ének és megoszlási térfogatának abszolút értékei a felnőtt betegek értékeinél alacsonyabbak voltak. Mindkét paraméter a testtömeggel lineárisan nőtt, és 12 éves életkorra az értékek megközelítették a fiatal felnőttek értékeit. Amikor a clearance-et és a megoszlási térfogatot a testtömegre normalizálták, ezeknek a paramétereknek az értékei hasonlóak voltak a különböző korcsoportokban. A testtömeg alapján történő adagolással figyelembe vehetők az életkorfüggő különbségek, és lehetővé válik a szisztémás expozíció normalizálása gyermekkorú betegeknél. Populációs farmakokinetikai elemzést végeztek 428, 1 hónapos és 44 éves kor közötti alanynál (rákbetegek, műtött betegek és egészséges önkéntesek) az ondanszetron intravénás adása után. Az elemzés szerint az ondanszetron gyermekeknél és serdülőknél mért szisztémás expozíciója (AUC) per os és intravénás adagolást követően hasonló volt a felnőttekéhez, kivéve az 1-4 hónapos csecsemőket. A megoszlási térfogat összefüggött az életkorral, és felnőtteknél alacsonyabb volt, mint csecsemőknél és gyermekeknél. A clearance összefüggött a testtömeggel, de az életkorral nem, kivéve az 1-4 hónapos csecsemőket. Nehéz megállapítani, hogy az 1-4 hónapos csecsemőknél a clearance további csökkenése az életkorral összefüggésben állt-e, vagy csak a vizsgált betegek alacsony számából fakadó eltérésről volt-e szó ebben a korcsoportban. Mivel a 6 hónaposnál fiatalabb betegek posztoperatív hányinger és hányás esetén egyetlen profilaktikus adagot kapnak, a clearance csökkenésének valószínűleg nincs klinikai jelentősége. Idősek Egészséges idős önkénteseken végzett korai, I. fázisú vizsgálatokban az ondanszetron clearance-e kismértékben csökkent, felezési ideje pedig emelkedett a korral összefüggésben. A nagymértékű egyének közötti variabilitás azonban a farmakokinetikai paraméterek jelentős átfedését eredményezte a fiatalabb (< 65 év) és az idősebb betegek (? 65 év) között. A kemoterápia okozta hányás és hányinger kezelésére vonatkozó klinikai vizsgálatokba bevont fiatalabb, és az idős daganatos betegek biztonságossági és hatásossági paramétereiben nem figyeltek meg olyan különbségeket, amelyek támogatnák az idősebbekre vonatkozó eltérő adagolási ajánlásokat. Az ondanszetron plazmakoncentrációira, valamint az expozícióra adott válaszra vonatkozó modellezés frissebb adatai alapján a 75 éves vagy annál idősebb betegeknél az ondanszetron várhatóan nagyobb hatást gyakorol a QTcF-re, mint a fiatalabb felnőtteknél. Intravénás alkalmazás esetén külön adagolási információk vonatkoznak a 65 évesnél idősebb, valamint a 75 évesnél idősebb betegek számára (lásd 4.2 pont, "Idősek (? 65 év)"). Vesekárosodás Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15-60 ml/perc) mind a szisztémás clearance, mind a megoszlási térfogat csökken az ondanszetron intravénás alkalmazását követően, ami az eliminációs felezési idő kismértékű, de klinikailag nem szignifikáns emelkedését (5,4 óra) eredményezi. Egy súlyos vesekárosodásban szenvedő, rendszeres hemodialízisre szoruló betegeken végzett vizsgálatban (a dialízisek közti időben vizsgálva) intravénás alkalmazás után az ondanszetron farmakokinetikája lényegében változatlan volt. Májkárosodás Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az ondanszetron szisztémás clearance-e jelentősen csökken, az eliminációs felezési idő pedig megnő (15-32 óra), és a per os biohasznosulás a preszisztémás metabolizmus csökkenésének következtében megközelíti a 100%-ot. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatok Patkányokkal és nyulakkal végzett reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatok nem mutattak káros hatást a magzatra, amikor az organogenezis periódusában az ondanszetron ajánlott maximális napi 24 mg-os humán dózisának 6-szorosát, illetve 24-szeresét alkalmazták, testfelület alapján számítva. Patkányokkal és nyulakkal végzett embrio-foetalis fejlődési vizsgálatok során a vemhes patkányok legfeljebb 15 mg/ttkg/nap, a vemhes nyulak pedig legfeljebb 30 mg/ttkg/nap per os ondanszetron dózist kaptak az organogenezis időszakában. A nyulaknál tapasztalt anyai testtömeg-növekedés enyhe csökkenése kivételével az ondanszetron nem gyakorolt szignifikáns hatást az anyaállatokra és az utódok fejlődésére. Patkányoknál napi 15 mg/ttkg, nyulaknál pedig napi 30 mg/ttkg beadása mellett az anyai dózis patkányoknál körülbelül a 6-szorosa, nyulaknál pedig a 24-szerese volt az ajánlott maximális napi 24 mg-os humán dózisnak, a testfelület alapján számítva. Egy pre- és postnatalis fejlődési toxicitási vizsgálatban a vemhes patkányok 15 mg/ttkg/nap per os ondanszetron dózist kaptak a vemhesség 17. napjától a szülést követő legfeljebb 21. napig. Az anyai testtömeg-növekedés enyhe csökkentése kivételével az ondanszetron nem volt toxikus hatással a vemhes patkányokra, valamint utódaik pre- és postnatalis fejlődésére, ideértve a párosított F1 generáció reproduktív teljesítményét is. Patkányoknál a 15 mg/ttkg/nap anyai dózis körülbelül 6-szorosa volt az ajánlott maximális napi 24 mg-os humán dózisnak, a testfelület alapján számítva. Az ondanszetron és metabolitjai felhalmozódnak a patkányok tejében, a tej-plazma arány 5,2:1 volt. Egy klónozott humán szívioncsatorna-vizsgálat azt mutatta, hogy az ondanszetron klinikailag releváns koncentrációban képes befolyásolni a szív repolarizációját a hERG káliumcsatorna blokádjával. A klinikumban átmeneti EKG-változásokról számoltak be (lásd 4.4 pont). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 2 ml vagy 4 ml oldat törőponttal ellátott, színtelen üvegampullában. 5 db, 10 db vagy 25 db ampulla tálcán, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Kizárólag egyszeri alkalmazásra. Felhasználás előtt a gyógyszert szabad szemmel meg kell vizsgálni. A készítmény nem használható fel, ha a bomlás látható jelei észlelhetők rajta (pl. részecskék vagy elszíneződés). Az ampulla felnyitása után a készítményt azonnal fel kell használni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Az Ondansetron Kalceks nem autoklávozható. A készítmény hígításához a következő infúziós oldatok használhatók fel: - 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid-oldat; - 50 mg/ml (5%-os) glükózoldat; - 100 mg/ml (10%-os) mannitoldat; - Ringer-oldat; - 3 mg/ml (0,3%-os) kálium-klorid- és 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid-oldat; - 3 mg/ml (0,3%-os) kálium-klorid- és 50 mg/ml (5%-os) glükózoldat; - Ringer-laktát oldat. A fent említett infúziós oldatokkal hígítva az Ondansetron Kalceks a következő eszközökkel kompatibilisnek bizonyult: polipropilén (PP) fecskendők, I-es típusú üveg infúziós palackok, polietilén (PE), poli(vinil-klorid) (PVC) és etilvinil-acetát (EVA) infúziós zsákok, valamint PVC és PE infúziós csövek. Az Ondansetron Kalceks oldatos injekció vagy infúzió hígítatlanul a PP fecskendőkkel kompatibilisnek bizonyult. Kompatibilitás más gyógyszerekkel Az ondanszetron intravénás infúzióban alkalmazható (1 mg/óra sebességgel). A következő gyógyszerek alkalmazhatók az ondanszetron beadásához használt infúziós szerelék Y-összekötőjén keresztül, az ondanszetron 16-160 mikrogramm/ml-es (pl. 8 mg/500 ml és 8 mg/50 ml) koncentrációi mellett (lásd 4.2 pont). - ciszplatin - 5-fluorouracil - karboplatin - etopozid - ceftazidim - ciklofoszfamid - doxorubicin - dexametazon Megjegyzés:? (egy keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A fénytől való védelem érdekében az ampullákat tartsa a dobozban. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év Az ampulla felnyitása után Az ampulla felnyitása után a készítményt azonnal fel kell használni. Felhasználhatósági időtartam hígítás után A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 oC-on és 2-8 oC-on 7 napon át igazolt. Mikrobiológiai szempontból a hígított oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2-8 oC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA AS KALCEKS Krustpils iela 71E Riga, LV-1057 Lettország Tel.: +371 67083320 E-mail: kalceks@kalceks.lv 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23924/01 5×2 ml OGYI-T-23924/02 10×2 ml OGYI-T-23924/03 25×2 ml OGYI-T-23924/04 5×4 ml OGYI-T-23924/05 10×4 ml OGYI-T-23924/06 25×4 ml 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. augusztus 11. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. december 8. 2 OGYÉI/54048/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Epidemiológiai vizsgálatokból nyert humán tapasztalatok alapján az ondanszetron feltételezhetően orofacialis fejlődési rendellenességet okoz, ha a terhesség első trimeszterében alkalmazzák. Egy kohorszvizsgálatban, amelyet 1,8 millió terhes nő bevonásával végeztek, az ondanszetron első trimeszterbeli alkalmazása az ajak-, az állkapocs- és a szájpadhasadék fokozott kockázatával járt (10 000 kezelt nő esetén 3-mal több eset; korrigált relatív kockázat 1,24 [95%-os CI 1,03-1,48]). A szívfejlődési rendellenességekkel kapcsolatban rendelkezésre álló epidemiológiai vizsgálatok eredményei ellentmondóak. Az állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reprodukcióra kifejtett toxicitás tekintetében. Az ondanszetron alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt. Szoptatás Nem ismert, hogy az ondanszetron kiválasztódik-e az anyatejbe. Nem állnak rendelkezésre adatok az ondanszetron a szoptatott gyermekre vagy a tejtermelésre gyakorolt hatásairól. Ugyanakkor kimutatták, hogy az ondanszetron kiválasztódik a szoptató állatok (patkányok) anyatejébe. Ezért az ondanszetron-kezelés előtt ajánlott a szoptatást felfüggeszteni. Termékenység Az ondanszetron nincs hatással a termékenységre. Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek meg kell fontolniuk a fogamzásgátlás alkalmazását. | 
