Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szívre ható szerek; Adrenerg és dopaminerg készítmények,
ATC kód: C01CA07

A dobutamin egy szintetikus, szimpatomimetikus hatású amin, szerkezetileg az izoproterenollal és a dopaminnal rokon vegyület, és a racém keverékét alkalmazzák a terápiában. A pozitív inotrop hatás főleg a cardialis béta1-, kisebb mértékben az alfa1-receptorokra gyakorolt agonista hatással magyarázható, hatására növekszik a contractilitas, ami a verőtérfogatot és a perctérfogatot növeli. A dobutaminnak a perifériás béta2-, kisebb mértékben az alfa2-receptorokra is van agonista hatása. A farmakológiai profilnak megfelelően pozitív inotrop hatás, valamint a perifériás érrendszerre gyakorolt hatás is fellép, amelyek azonban más katecholaminokhoz képest kevésbé kifejezettek. A haemodinamikai hatások dózisfüggőek. A perctérfogat elsősorban a verőtérfogat növekedése révén nő, a szívfrekvencia növekedését elsősorban nagyobb dózisoknál figyelték meg. Csökken a balkamrai telődési nyomás és a szisztémás vascularis rezisztencia. Nagyobb dózisok hatására a pulmonális vascularis rezisztencia is csökken. Esetenként a szisztémás vascularis rezisztencia nem jelentős mértékben növekedhet. Valószínű, hogy a szívteljesítmény növekedése miatti térfogatnövekedés okozza a vérnyomás emelkedését. A dobutamin közvetlenül hat, hatása független a szinaptikus katecholamin-koncentrációtól, nem hat a dopamin-receptoron, és - a dopaminnal ellentétben - nem befolyásolja az endogén noradrenalin felszabadulását.

A sinuscsomó visszatérési idő és az AV-átvezetési idő csökken. A dobutamin arrhythmiára való hajlam kialakulásához vezethet. Megszakítás nélküli, 72 óránál hosszabb ideig tartó folyamatos kezelés során toleranciát figyeltek meg. A dobutamin befolyásolja a thrombocyta funkciókat. Mint a többi pozitív inotrop szer, a dobutamin is növeli a myocardialis oxigénigényt. A pulmonális vascularis rezisztencia csökkenése és még a hypoventillatios alveolaris területen is javuló vérellátás (pulmonális "shunt"-képződés) következtében egyes esetekben viszonylag csökkent oxigénkínálat alakul ki. A perctérfogat növekedése és az ezt követő coronaria-átáramlás növekedése rendszerint kompenzálják ezeket a hatásokat, és a többi pozitív inotrop szerrel összehasonlítva kedvezőbb oxigénegyensúly jöhet létre.

A dobutamin azoknak a betegeknek javallt, akiknél a szív dekompenzációjának kezelésében pozitív inotrop támogatásra van szükségük, a kontraktilitás, szervi szívbetegségből vagy szívsebészeti beavatkozásokból eredő, csökkenése miatt, különösen akkor, ha alacsony perctérfogat jelentkezik a megemelkedett pulmonalis kapilláris nyomással.

Szívelégtelenségben és a velejáró akut vagy krónikus myocardialis ischaemiában a dobutamint olyan dózisban kell adni, hogy az ne váltson ki jelentős szívfrekevencia és/vagy vérnyomás növekedést, mivel egyébként, elsősorban viszonylag jó kamrai működés mellett, nem zárható ki az ischaemia fokozódása.

Csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre a klinikai eredményekre vonatkozóan, ideértve a hosszú távú morbiditást és a mortalitást is. Eddig nincsenek olyan adatok, amelyek alátámasztanák a morbiditásra és a mortalitásra gyakorolt jótékony, hosszú távú hatást.

A dobutaminnak nincs közvetlen dopaminerg hatása a vese vérátáramlására.

Gyermekek és serdülők
A dobutamin gyermekeknél és serdülőknél is kifejt inotróp hatásokat, de a hemodinamikai válasz némileg eltér a felnőttekétől. Bár a perctérfogat gyermekek esetében is nő, a szisztémás vascularis rezisztencia és a kamrai töltőnyomás jellemzően kevésbé csökken, továbbá a szívfrekvencia, illetve az arteriális vérnyomás jellemzően nagyobb mértékben emelkedik, mint felnőtteknél. 12 hónapos vagy fiatalabb gyermekek esetében a pulmonalis éknyomás nőhet a dobutamin-infúzió alkalmazása közben.

A perctérfogat emelkedése már akár 1,0 mikrogramm/ttkg/percn dózisnál, a szisztolés vérnyomás emelkedése 2,5 mikrogramm/ttkg/perc dózisnál, a szívfrekvencia változása pedig 5,5 mikrogramm/ttkg/perc dózisnál kezd kialakulni.
A dobutamin-infúzió sebességének 10-ről 20 mikrogramm/ttkg/perc értékre történő emelése általában a perctérfogat további növekedését eredményezi.

Dobutamin-terheléses echokardiográfiás vizsgálat

Ischaemia diagnosztika: A pozitív inotrop teszt és különösen a dobutamin terheléses alatti pozitív chronotrop hatás miatt a szívizom oxigén- (és szubsztrát-) igénye megnő. Coronaria arteria stenosis fennállása esetén a coronaria vérátáramlásának elégtelen növekedése helyi hypoperfuzióhoz vezet, amely az echocardiogramon kimutatható, az adott szegmensben egy újonnan kialakult szívizom-fal motilitási rendellenesség formájában.

Myocardium vitalitás diagnosztika: Életképes az - az echokardiogramon (depresszió, hibernálás miatt) hypokinetikus vagy akinetikus - szívizom, amely funkcionális kontraktilitási tartalékkal rendelkezik. Ezt a funkcionális kontraktilitási tartalékot különösen stimulálják a pozitív inotrop hatások kisebb dózisú dobutamin terheléses vizsgálat során (5-20ľg/ttkg/perc). Az adott szegmensben a szisztolés kontraktilitás javulása, vagyis a fal motilitásának növekedése mutatható ki az echocardiogramon.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A hatás az infúzió beadásának megkezdése után 1-2 perccel kialakul; folyamatos infúzió során a steady state plazmaszintet azonban csak 10-12 perc után éri el. A steady state plazmaszint a dózisfüggően, az infúzió sebességével lineárisan növekszik. A felezési idő 2-3 perc, a megoszlási térfogat 0,2 liter/kg, a plazma clearence értéke 2,4 liter/perc/m2 és a perctérfogattól független. A dobutamin elsősorban a szövetekben és a májban metabolizálódik. A metabolizáció során elsősorban konjugált glükuronidok, valamint farmakológiailag inaktív 3-O-metil-dobutamin képződik. A metabolitok kiválasztása főként a vizelettel (a dózis több mint 2/3 része), és kisebb mértékben az epével történik.

Gyermekek és serdülők
A legtöbb gyermek- és serdülőkorú beteg esetében log-lineáris kapcsolat van a dobutamin plazmakoncentrációja és a hemodinamikai válasz között, ami megfelel a küszöbmodellnek. A dobutamin-clearance megfelel az elsőrendű kinetikának a 0,5-20 mikrogramm/ttkg/perc dózistartományban. A dobutamin plazmakoncentrációja azonos infúziós sebességek mellett is akár kétszeres mértékű eltérést mutathat az egyes gyermek- és serdülőkorú betegek között, és jelentős a variabilitás mind a hemodinamikai válaszhoz szükséges plazmakoncentráció értéke, mind a növekvő plazmakoncentrációra adott hemodinamikai válasz mértéke tekintetében. Ezért klinikai helyzetben a dobutamin-infúzió sebességét egyénileg titrálva kell beállítani.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A dobutamin mutagén és karcinogén potenciáljára vonatkozóan nincsenek vizsgálatok. A létfontosságú indikációkra és a kezelés rövid időtartamára való tekintettel ezeknek a vizsgálatoknak csekély a relevanciája. Patkányokon és nyulakon végzett vizsgálatok nem mutattak ki teratogén hatást. Patkányoknál az anyákra toxikus dózisok adagolásakor az implantáció károsodását, valamint a pre- és postnatalis növekedés retardációját figyelték meg. Patkányoknál nem tapasztaltak a fertilitásra kifejtett hatást.