Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antineoplasztikus szerek, alkiláló szerek, ATC kód: L01AC01

Hatásmechanizmus
A tiotepa egy polifunkcionális citotoxikus szer, amely kémiailag és farmakológiailag a
mustárnitrogénnel rokon vegyület. A tiotepa radiomimetikus hatása feltételezhetően az etilén imin gyökök felszabadulása során jelentkezik, amely úgy, mint a sugárterápia során, felszakítja a DNS kötéseket, például az N-7-guanin alkilálásával, a purin bázis és a cukor közötti kötés feltörésével és az alkilált guanin felszabadításával.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
A kondicionáló kezelésnek citoredukciót, és ideális esetben a betegség eradikációját kell kiváltania. A
tiotepa esetén a csontvelő-abláció a dózis-limitáló toxicitás, lehetővé téve a dózis jelentős növelését autológ HPCT adásával együtt. Allogén HPCT esetén a kondicionáló kezelésnek elég immunszuppresszív és myeloablatív hatásúnak kell lennie ahhoz, hogy megakadályozza a graft szervezet általi kilökődését. Erős myeloablatív tulajdonságainak köszönhetően, a tiotepa fokozza a recipiens immunszuppressziót és myeloablatiót, erősítve ezzel a sejtmegtapadást, ami kompenzálja a GvHD-hez kapcsolódó GvL hatások kiesését. Alkiláló szerként a tiotepa gátolja legerőteljesebben az in vitro tumorsejt növekedést, a gyógyszerkoncentráció legkisebb mértékű növekedése mellett. Mivel a tiotepa a myelotoxikus dózis feletti dózisban sem okoz extramedulláris toxicitást, évtizedek óta használják más kemoterápiás gyógyszerekkel kombinálva autológ és allogén HPCT előtt. Az alábbiakban egy összefoglaló található a tiotepa hatásosságát alátámasztó, közzétett klinikai vizsgálatok eredményeiről.

AUTOLÓG HPCT
Hematológiai kórképek
Sejtmegtapadás: A tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések myeloablatívnak bizonyultak. Betegségmentes túlélés (disease free survival, DFS): a becsült 5 éves túlélés 43%, megerősítve, hogy az autológ HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelés hatékony terápiás stratégia hematológiai betegségekben szenvedő betegek kezelésében.
Relapszus: A tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések mindegyikénél az 1 éven túli relapszus ráta 60% vagy ennél alacsonyabb, amelyet az orvosok küszöbértéknek tekintenek a hatásosság bizonyítása szempontjából. Néhány kondicionáló kezelés esetében 60%-nál alacsonyabb relapszus rátáról számoltak be 5 év után.
Teljes túlélés (overall survival, OS): Az OS értéke 22-63 hónapos utánkövetés esetén 29% és 87% közötti. Kezeléssel összefüggő halálozás gyakorisága (regimen related mortality, RRM) és a transzplantációval összefüggő halálozás gyakorisága (transplant related mortality, TRM): 2,5% és
29% közötti RRM értékekről számoltak be. A TRM értékek 0% és 21% közöttiek 1 év után, megerősítve az autológ HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelés biztonságosságát hematológiai betegségekben szenvedő felnőtteknél.

Szolid tumorok
Sejtmegtapadás: A tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések myeloablatívnak bizonyultak.
Betegségmentes túlélés (DFS): Az 1 évnél hosszabb utánkövetéses időszakok százalékos eredményei megerősítik, hogy az autológ HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelés hatékony választás szolid tumoros betegek kezelésében.
Relapszus: A tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések mindegyikénél az 1 éven túli relapszus ráta 60% vagy ennél alacsonyabb, amelyet az orvosok küszöbértéknek tekintenek a hatásosság bizonyítása szempontjából. Néhány esetben 35%-os, illetve 45%-os relapszus rátáról számoltak be 5, illetve 6 év után.
Teljes túlélés (OS): Az OS értéke 11,7-87 hónapos utánkövetés esetén 30% és 87% közötti. Kezeléssel összefüggő halálozás gyakorisága (RRM) és a transzplantációval összefüggő halálozás gyakorisága (TRM): 0% és 2% közötti RRM értékekről számoltak be. A TRM értékek 0% és 7,4% közöttiek, megerősítve az autológ HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelés biztonságosságát szolid tumoros felnőttek esetén.

ALLOGÉN HPCT
Hematológiai kórképek
Sejtmegtapadás: Az összes leírt kondicionáló kezelésnél a sejtmegtapadás a megfelelő időben megtörtént (92%-100%). Következésképpen elmondható, hogy a tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések myeloablatívak.
GvHD (graft versus host betegség): a vizsgált kondicionáló kezelések mindegyikénél az akut III-IV-es stádiumú GvHD alacsony incidenciájú (4%-24%).
Betegségmentes túlélés (DFS): Az 1-5 éves utánkövetéses időszakok százalékos eredményei megerősítik, hogy az allogén HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelés hatékony választás hematológiai betegségekben szenvedő betegek kezelésében.
Relapszus: A tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések mindegyikénél az 1 éven túli relapszus ráta 40%-nál alacsonyabb (amelyet az orvosok küszöbértéknek tekintenek a hatásosság bizonyítása szempontjából). Néhány esetben 40%-nál alacsonyabb relapszus rátáról számoltak be 5, illetve 10 év után is.
Teljes túlélés (OS): Az OS értéke 31% és 81% közötti 7,3-120 hónapos utánkövetés esetén. Kezeléssel összefüggő halálozás gyakorisága (RRM) és a transzplantációval összefüggő halálozás gyakorisága (TRM): alacsony értékekről számoltak be, megerősítve az allogén HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelés biztonságosságát hematológiai betegségekben szenvedő felnőtteknél.

Gyermekek és serdülők

AUTOLÓG HPCT
Szolid tumorok
Sejtmegtapadás: Az összes leírt tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelésnél a sejtmegtapadás megtörtént.
Betegségmentes túlélés (DFS): a leírt vizsgálatokban a 36-57 hónapos utánkövetés során a DFS 46% és 70% közötti. Figyelembe véve, hogy a betegek magas rizikójú szolid tumorokban szenvedtek, a DFS eredmények megerősítik, hogy az autológ HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelés biztonságos szolid tumoros gyermekeknél és serdülőknél.
Relapszus: Az összes leírt, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelésben a relapszus ráta 12-57 hónap után 33% és 57% közötti. Figyelembe véve, hogy a betegek mindegyike rekkurens vagy rossz prognózisú szolid tumorokban szenved, ezek a ráták alátámasztják a tiotepa alapú kondicionáló kezelések hatásosságát.
Teljes túlélés (OS): Az OS értéke 12,3-99,6 hónapos utánkövetés esetén 17% és 84% közötti. Kezeléssel összefüggő halálozás gyakorisága (RRM) és a transzplantációval összefüggő halálozás gyakorisága (TRM): 0% és 26,7% közötti RRM értékekről számoltak be. A TRM értékek 0% és 18% közöttiek, megerősítve az autológ HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelés biztonságosságát szolid tumoros gyermekeknél és serdülőknél.

ALLOGÉN HPCT
Hematológiai kórképek
Sejtmegtapadás: Az összes vizsgált, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelésnél a sejtmegtapadás 96%-100%-os sikerrel megtörtént. A hematológiai paraméterek megfelelő időben rendeződtek. Betegségmentes túlélés (DFS): Az 1 évnél hosszabb utánkövetés során 40-75%-os értékekről számoltak be. A DSF eredmények megerősítik, hogy az allogén HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelés hatékony választás hematológiai betegségekben szenvedő gyermekek és serdülők kezelésében.
Relapszus: Az összes leírt tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelésnél a relapszus ráta 15%-44% közötti volt. Ezen adatok a hematológiai kórképek mindegyikénél alátámasztják a tiotepán alapuló kondicionáló kezelések hatásosságát.
Teljes túlélés (OS): Az OS értéke 4-121 hónapos utánkövetés esetén 50% és 100% közötti.
Kezeléssel összefüggő halálozás gyakorisága (RRM) és a transzplantációval összefüggő halálozás gyakorisága (TRM): 0% és 2,5% közötti RRM értékekről számoltak be. A TRM értékek 0% és 30% közöttiek, megerősítve az allogén HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelés biztonságosságát hematológiai betegségekben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
A tiotepa felszívódása a gastrointestinalis traktusból nem megbízható, savval szembeni instabilitása megakadályozza a szájon át történő alkalmazását.

Eloszlás A tiotepa egy erősen lipofil vegyület. Intravénás beadását követően a hatóanyag plazmakoncentrációja egy két kompartmentes modellel írható le, gyors eloszlási szakasszal. A tiotepa eloszlási térfogata
nagy, 40,8 l/m2 és 75 l/m2 közötti értékekről számoltak be, ami a test teljes vízterében való eloszlását jelzi. A tiotepa látszólagos eloszlási térfogata függetlennek tűnik a beadott dózis mennyiségétől. A fehérjékhez nem kötődő frakció a plazmában 70-90%; gamma globulinhoz jelentéktelen mértékben, albuminhoz minimálisan kötődik (10-30%).
Intravénás beadását követően a liquor gyógyszer általi érintettsége közel azonos a plazmáéval, az AUC érték közép aránya liquor és plazma esetén tiotepára 0,93. A TEPA, az első leírt aktív metabolitja a tiotepának, liquor és plazmakoncentrációja meghaladja az alapvegyület koncentrációját.

Biotranszformáció
A tiotepa gyors és extenzív hepatikus metabolizmuson megy át, és metabolitjai 1 órával a beadást követően kimutathatóak a vizeletben. A metabolitok aktív alkiláló szerek, de szerepük a tiotepa daganatellenes hatásában tisztázásra szorul. A tiotepa oxidatív deszulfurizáción megy át a citokróm
P450 CYP2B és CYP3A izoenzim családok segítségével, amelynek során a fő és aktív metabolit, a
TEPA (trietilén-foszforamid) képződik. A tiotepa és azonosított metabolitjai az alkiláló hatás
54-100%-áért felelősek, jelezve más alkiláló metabolitok jelenlétét. A GSH konjugátumok Nacetilcisztein konjugátummá alakulása során GSH, ciszteinil-glicin és cisztein konjugátumok keletkeznek. Ezek a metabolitok nem találhatóak meg a vizeletben, és amennyiben keletkeznek, valószínűleg az epe választja ki őket, vagy köztes metabolitként gyorsan tiotepa-merkapturáttá alakulnak.

Elimináció A tiotepa teljes clearance-e 11,4-23,2 l/óra/m2. Az eliminációs felezési idő 1,5-4,1 óra. Az azonosított metabolitok, TEPA, monoklór-tepa és tiotepa-merkapturát mind kiválasztódnak a vizelettel. A tiotepa és TEPA vizelettel történő kiválasztódása 6 illetve 8 óra után szinte teljes. A tiotepa és metabolitjainak vizeletből történő visszanyerése átlagosan 0,5% az alapvegyület és a monoklór-tepa esetén, illetve 11% a TEPA és a tiotepa-merkapturát esetén.

Linearitás/nem-linearitás
Nincs egyértelmű bizonyíték magas dózisú tiotepa alkalmazása esetén a metabolikus clearance mechanizmusok szaturációjára.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők
A nagy dózisú tiotepa farmakokinetikája 2-12 éves gyermekeknél és serdülőknél nem mutat különbséget attól a hatástól, amit 75 mg/m2 dózist kapó gyermekeknél és serdülőknél, vagy hasonló dózist kapó felnőtteknél tapasztaltak.

Vesekárosodás
A vesekárosodás tiotepa eliminációjára gyakorolt hatását nem értékelték.

Májkárosodás
A májkárosodás tiotepa metabolizmusára és eliminációjára gyakorolt hatását nem értékelték.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nem végeztek konvencionális akut és ismételt dózis-toxicitás vizsgálatokat. Kimutatták a thiotepáról, hogy egerekben és patkányokban in vitro és in vivo genotoxikus és karcinogén. A tiotepa károsítja a termékenységet és gátolja a spermatogenezist hím egerekben, illetve a petefészek-működést nőstény egerekben. Teratogénnek bizonyult egerekben és patkányokban, illetve foeto-letálisnak nyulakban. Ezen hatások az embereknél alkalmazottnál alacsonyabb dózisoknál voltak megfigyelhetők.