Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Átlátszó és színtelen oldat. pH: 5,0 – 6,0 Ozmolaritás: 130 – 170 mOsm/kg 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóPaion Deutschland GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A koncentrátum milliliterenként 2,5 mg angiotenzin II-vel ekvivalens angiotenzin II-acetátot tartalmaz. 2,5 mg angiotenzin II-t tartalmaz 1 ml-es injekciós üvegenként, oldatos infúzióhoz való koncentrátum formájában. 5 mg angiotenzin II-t tartalmaz 2 ml-es injekciós üvegenként, oldatos infúzióhoz való koncentrátum formájában. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása mannitol injekcióhoz való víz nátrium-hidroxid (pH beállításához) sósav (pH beállításához) Javallat4.1 Terápiás javallatok A GIAPREZA a refrakter hypotensio kezelésére javallott olyan, septicus vagy egyéb disztributív shockban szenvedő felnőtteknél, akiknél a megfelelő volumenpótlás, valamint katekolaminok és egyéb rendelkezésre álló vazopresszor kezelések alkalmazása ellenére továbbra is fennáll a hypotensio (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A GIAPREZA-t a shock kezelésében tapasztalt orvosnak kell rendelnie, és a gyógyszer akut helyzetben, kórházi körülmények között alkalmazható. Adagolás A GIAPREZA javasolt kezdő adagja percenként 20 nanogramm (ng)/ttkg folyamatos intravénás infúzióban. A GIAPREZA-t 9 mg/ml-es koncentrációjú (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval hígítani kell a felhasználás előtt. Egy vagy két milliliter GIAPREZA-t kell hígítani 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval, hogy a végleges koncentráció 5 000 ng/ml vagy 10 000 ng/ml legyen (lásd 1. táblázat). 1. táblázat: A hígított oldat előkészítése Folyadék restrikció? Hatáserősség Felszívott mennyiség (ml) Infúziós zsák mérete (ml) Végleges koncentráció (ng/ml) Nem 2,5 mg/ml 1 500 5000 Igen 2,5 mg/ml 1 250 10 000 5 mg/2 ml 2 500 10 000 A GIAPREZA-kezelés megkezdésekor fontos szorosan monitorozni a vérnyomás választ és a dózist annak megfelelően módosítani. Amint az infúziót bekötötték, szükség esetén a dózis 5 percenként módosítható legfeljebb percenként 15 ng/ttkg lépésekben, a beteg állapota és az elérni kívánt átlagos artériás vérnyomás függvényében. A klinikai vizsgálatokban négy beteg közül körülbelül egynél jelentkezett átmeneti hypertensio percenként 20 ng/ttkg angiotenzin II kezdő dózis esetén (lásd 4.8 pont), így ezek a betegek a dózis csökkentését igényelték. A kritikus állapotú betegeknél a szokásosan elérni kívánt, átlagos artériás vérnyomás 65 – 75 Hgmm. A dózis a kezelés első 3 órájában a percenként 80 ng/ttkg-ot nem haladhatja meg. A fenntartó dózis nem haladhatja meg a percenként 40 ng/ttkg-ot. Akár percenként 1,25 ng/ttkg-os adagok is alkalmazhatók. Fontos, hogy a GIAPREZA-t a legkisebb hatásos dózisban alkalmazzák a megfelelő artériás vérnyomás és szöveti perfúzió eléréséhez, illetve fenntartásához (lásd 4.4 pont). A klinikai vizsgálatokban a medián kezelési időtartam 48 óra volt (tartomány: 3,5 – 168 óra). A tartós vasoconstrictióból eredő mellékhatások kockázatának minimalizálása érdekében a GIAPREZAkezelést abba kell hagyni, amint a háttérben álló shock kellő javulást mutat (lásd 4.4 és 4.8 pont). Szükség esetén a vérnyomás alapján a dózist fokozatosan, legfeljebb percenként 15 ng/ttkg- os lépésekben kell csökkenteni a hirtelen megvonás miatt kialakuló hypotensio elkerülése érdekében (lásd 4.4 pont). Különleges betegcsoportok Idősek A 75 évesnél idősebb betegeknél a GIAPREZA hatásosságával és biztonságosságával kapcsolatban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A 75 évesnél idősebb betegeknél nem szükséges az adag külön módosítása. Mint más korcsoportok esetében, fontos szorosan monitorozni a vérnyomás választ és a dózist annak megfelelően módosítani. Vese- vagy májkárosodás Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag külön módosítására (lásd5.2 pont). Mint más betegcsoportok esetében, fontos szorosan monitorozni a vérnyomás választ és a dózist annak megfelelően módosítani. Gyermekek és serdülők A GIAPREZA biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A GIAPREZA kizárólag folyamatos intravénás infúzió formájában, a hemodinamikai állapot és a célszervek perfúziójának szoros monitorozása mellett alkalmazható. Kizárólag hígítást követő intravénás alkalmazásra. A GIAPREZA-t javasolt centrális vénás kanülön keresztül alkalmazni. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A GIAPREZA-val kapcsolatos klinikai tapasztalat a septicus vagy egyéb disztributív shock esetére korlátozódik. A GIAPREZA alkalmazása nem javasolt a shock egyéb formái (például: cardiogen shock, stb.) esetén, mivel a nem disztributív shockban szenvedő betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból (lásd 5.1 pont). Thromboemboliás események Az angiotenzin II alkalmazásával kapcsolatban a klinikai vizsgálatokban thromboemboliás eseményekről számoltak be. Placebóval összehasonlítva a legnagyobb mértékű eltérést a vénás thromboembolia kapcsán figyelték meg (6,1% illetve 0%) (lásd 4.8 pont). A GIAPREZA-kezeléssel egyidejűleg vénás thromboemboliás (VTE) profilaxis alkalmazása indokolt, amennyiben az nem ellenjavallt. Amennyiben a gyógyszeres profilaxis kontraindikált, mérlegelhető a nem gyógyszeres VTE profilaxis alkalmazása. Perifériás ischaemia Az angiotenzin II alkalmazásával kapcsolatban perifériás ischaemiáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Fontos, hogy a GIAPREZA-t a legkisebb hatásos dózisban alkalmazzák a megfelelő átlagos artériás vérnyomás és szöveti perfúzió eléréséhez, illetve fenntartásához. A terápia leállítása A GIAPREZA dózisát fokozatosan kell csökkenteni, mivel a betegeknél hypotensio vagy a háttérben álló shock súlyosbodása jelentkezhet a kezelés hirtelen leállítása vagy idő előtti felfüggesztése esetén. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 2,5 mg/ml-eként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem értelmezhető. 4.9 Túladagolás A túladagolás súlyos hypertensiót eredményezhet. A dózis csökkentése, gondos megfigyelés és a megfelelő támogató kezelés képezi az angiotenzin II-túladagolás javallott kezelését. A hypertenzív hatások várhatóan rövid ideig tartanak, mivel az angiotenzin II felezési ideje egy percnél rövidebb. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A GIAPREZA-val nem végeztek in vitro metabolizmus vizsgálatokat. A GIAPREZA és egyéb vazopresszorok egyidejű alkalmazása additív hatást fejthet ki az átlagos artériás vérnyomásra (mean arterial pressure; MAP). A GIAPREZA-kezelés megkezdése az egyéb vazopresszorok adagjának csökkentését teheti szükségessé. A közelmúltban angiotenzinkonvertálóenzim- (ACE) gátlókkal kezelt betegek érzékenyebbek lehetnek a GIAPREZA hatásával szemben és fokozottan reagálhatnak arra. A közelmúltban angiotenzin II- receptorblokkolókkal (ARB) kezelt betegek kevésbé érzékenyek lehetnek a GIAPREZA hatásával szemben és terápiás válaszuk kisebb mértékű lehet. 6.2 Inkompatibilitások A GIAPREZA alkalmazható egyidejűleg norepinefrinnel, epinefrinnel, vazopresszinnel, terlipresszinnel, dopaminnal és/vagy fenilefrinnel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az ebben a pontban leírt mellékhatásokat egy kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatban azonosították (N = 163 GIAPREZA-val kezelt beteg). A GIAPREZA-karon gyakrabban jelentett, leggyakoribb mellékhatások a thromboemboliás események (12,9%, illetve 5,1%) és az átmeneti hypertensio voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 2. táblázat tartalmazza a klinikai vizsgálatok során a GIAPREZA-kezelésben részesült, teljes biztonságossági populációban jelentett mellékhatásokat MedDRA szervrendszerenként és gyakoriság szerint. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 – < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 – < 1/100), ritka (? 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000). 2. táblázat: Mellékhatások előfordulási gyakorisága MedDRA szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia Érbetegségek és tünetek Thromboemboliás eseményeka Átmeneti hypertensiob Perifériás ischaemia a Csoportos kifejezés, amely magában foglalja az artériás és vénás thromboticus eseményeket b Definíció szerint az átlagos artériás vérnyomás 100 Hgmm-t meghaladó értéke Kiválasztott mellékhatások leírása Átmeneti hypertensio Összesen 37 betegnél (23%) jelentkezett átmeneti hypertensio percenként 20 ng/ttkg angiotenzin II kezdő adag esetén. Az átmeneti hypertensio a dózis csökkentése révén azonnal mérsékelhető (lásd 4.2 pont). Thromboemboliás események A III. fázisú (ATHOS-3) vizsgálatban a GIAPREZA-karon több betegnél jelentkezett vénás és artériás tromboembóliás esemény, mint a placebokaron (21 [12,9%], illetve 8 [5,1%]). A jelentős eltérés a vénás thromboemboliából adódott (10 [6,1%], illetve 0 [0%]). Ezek közül 7 esetben mélyvénás thrombosis alakult ki. A GIAPREZA-karon két betegnél (1,2%) a thromboemboliás esemény halálos kimenetelű volt, ez a placebokaron egy betegnél sem fordult elő. A GIAPREZA-kezeléssel egyidejűleg vénás thromboemboliás profilaxis alkalmazása indokolt, amennyiben az nem ellenjavallt (lásd 4.4 pont). Perifériás ischaemia A GIAPREZA-karon több betegnél alakult ki perifériás ischaemia, mint a placebokaron (7 [4,3%], illetve 4 [2,5%]). Közülük a GIAPREZA-karon 5 esetet (3,1%), a placebokaron pedig 3 esetet (1,9%) súlyosnak ítéltek meg. Mindkét karon egy-egy betegnél felfüggesztették a kezelést emiatt. A perifériás ischaemia a GIAPREZA hatásmechanizmusának következménye lehet. Fontos, hogy a GIAPREZA-t a legkisebb hatásos dózisban alkalmazzák a megfelelő átlagos artériás vérnyomás és szöveti perfúzió eléréséhez, illetve fenntartásához. A tartós vasoconstrictióból eredő mellékhatások minimalizálása érdekében a kezelést a lehető leghamarabb abba kell hagyni, amint a háttérben álló shock kellő javulást mutat (lásd 4.2 és 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szívre ható szerek, egyéb cardialis stimulánsok, ATC kód: C01CX09 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások Az angiotenzin II vasoconstrictio által növeli a vérnyomást; az angiotenzin II érfalra kifejtett, közvetlen hatása révén kialakuló, fokozott aldoszteron-felszabadulást az érfal simaizomsejtjeiben található, G-proteinhez kapcsolt 1-es típusú angiotenzin II receptorhoz való kötődés mediálja, ami stimulálja a miozin Ca2+/kalmodulin-dependens foszforilációját és a simaizomzat összehúzódását váltja ki. A GIAPREZA adagját minden betegnél a hatás alapján kell beállítani. Az ATHOS-3 vizsgálatban a vérnyomás emelkedéséig eltelt medián idő körülbelül 5 perc volt. A vérnyomásra kifejtett hatás legalább a folyamatos intravénás infúzió első három órájában fennáll. A GIAPREZA rövid felezési ideje miatt (kevesebb mint egy perc) az angiotenzin hirtelen megvonása rebound hypotensióhoz vezethet (lásd 4.4 pont). Ezért, amint a háttérben álló shock kellő javulást mutat, szükség esetén a dózist fokozatosan, legfeljebb percenként 15 ng/ttkg-os lépésekben csökkenteni kell a vérnyomás alapján (lásd 4.2 és 4.4 pont). Klinikai hatásosság és biztonságosság Az ATHOS-3 (angiotenzin II a magas perctérfogatú shock kezelésére) egy III. fázisú, véletlen besorolású, placebokontrollos, kettős vak, nemzetközi, többcentrumos biztonságossági és hatásossági vizsgálat volt, amelyben 321 olyan, septicus vagy más disztributív shockban szenvedő, felnőtt beteget osztottak be véletlen besorolással 1:1 arányban GIAPREZA- vagy placebokezelésre, akiknél a folyadék- és vazopresszor-kezelés ellenére a hypotensio továbbra is fennállt. A GIAPREZA vagy a placebo adagját úgy állították be, hogy a kezelés első 3 órájában elérjék a ? 75 Hgmm-es átlagos artériás vérnyomás (MAP) célértéket, mialatt az egyéb vazopresszorok dózisát nem változtatták. A 3. és 48. óra között a GIAPREZA vagy a placebo adagját úgy állították be, hogy 65 – 70 Hgmm közötti MAP-ot tartsanak fenn, míg az egyéb vazopresszorok adagját csökkentették. A vizsgálatba történő bevonáshoz a betegeknél kimutathatónak kellett lennie a magas perctérfogatú shock jellemzőinek, ezek definíció szerint: szívindex > 2,3 l/min/m2 , vagy centrális vénás oxigénszaturáció > 70% és centrális vénás vérnyomás (CVP) > 8 Hgmm. A betegeknél továbbá katekolamin-refrakter hypotensiónak kellett fennállnia, vagyis definíció szerint > 0,2 mikrogramm/ttkg/perc teljes vazopresszor dózist igényeltek 6 – 48 órán keresztül az 55 – 70 Hgmm közötti átlagos artériás vérnyomás (MAP) fenntartásához, valamint legalább 25 ml/ttkg krisztalloidot vagy kolloid ekvivalenst kaptak a kezelést megelőző 24 órás időszak alatt, továbbá a kezelést végző vizsgálati orvos véleménye szerint megfelelő volumenpótlásban részesültek. A III. fázisú vizsgálatban a 321 kezelt beteg közül 195 (60,7%) volt férfi, 257 beteg (80%) volt fehér, 33 (10%) fekete, 31 (10%) pedig egyéb. A medián életkor 64 év volt (tartomány: 22-89 év). A nagy dózisú szteroidot igénylő betegeket, az olyan betegeket, akiknek a kórelőzményében asthma vagy bronchospasmus szerepelt és nem lélegeztették őket, valamint a Raynaud-szindrómás betegeket kizárták a vizsgálatból. Aktív vérzés, mesenterialis ischaemia, májelégtelenség és ? 30 MELD pontszám, ? 3 CV SOFA pontszám, valamint kiterjedt égési sérülés esetén szintén kizárták a betegeket a vizsgálatból. Az alanyok 91%-a volt septicus shockban; a többi alany a disztributív shock egyéb formájában – például neurogén shockban – szenvedett. A cardiogen shockos betegeket kizárták a vizsgálatból (lásd 4.4 pont). A vizsgálati gyógyszer alkalmazása idején az alanyok 97%-a kapott norepinefrint, 67% vazopresszint, 15% fenilefrint, 13% epinefrint és 2% dopamint. Az alanyok 83%-a kapott legalább kettő, és 47%-uk legalább három vazopresszort a vizsgálati gyógyszer alkalmazása előtt. A véletlenszerű besorolás időpontjában a betegek nem feltétlenül kapták az egyéb vazopresszorokat maximális adagban. A 321 beteg közül 227 beteg (71%) kapott a vizsgálat megkezdésekor < percenként 0,5 mikrogramm/ttkg norepinefrin ekvivalens dózist (NED), 73 beteg (23%) esetében a kiindulási NED percenként 0,5 és 1 mikrogramm/ttkg között volt, valamint 21 beteg (6%) részesült nagy dózisú vazopresszor kezelésben (NED ? percenként 1,0 mikrogramm/kg). Maximális adagban alkalmazott egyéb vazopresszorokhoz adva a GIAPREZA hatása nem ismert. Az elsődleges végpont azon alanyok százalékos aránya volt, akiknél vagy a MAP ? 75 Hgmm volt, vagy a MAP növekedése ? 10 Hgmm volt a kiindulási vazopresszor terápia emelése nélkül, 3 óra elteltével. Az elsődleges végpontot a GIAPREZA-val kezelt betegek 70%-ánál és a placebóval kezeltek 23%- ánál érték el; p < 0,0001 (47%-os terápiás hatás). A terápiás hatás konzisztens volt az alacsony kiindulási MAP értéket vagy magas APACHE II pontszámot (ezek voltak a stratifikációs változók) mutató betegek magas kockázatú alcsoportjában (3. táblázat). 3. táblázat: Elsődleges hatásossági végpontok: MAP válasz a 3. órában (mITT populáció és alcsoportok) Alcsoport Placebo válaszarány GIAPREZA válaszarány Összes beteg 37/158 beteg 23% 114/163 beteg 70% Kiindulási MAP < 65 Hgmm 10/50 beteg 20% 28/52 beteg 54% Kiindulási APACHE II > 30 17/65 beteg 26% 38/58 beteg 66% mITT = módosított beválasztás szerinti populáció A GIAPREZA-val kezelt csoportban a MAP célérték eléréséig eltelt medián idő végpont 5 perc volt. A MAPra kifejtett hatás legalább a kezelés első három órájában fennmaradt. A GIAPREZA medián dózisa percenként 10 ng/ttkg volt 30 percnél. A 3. órában a 114 reagáló beteg közül csupán 2 (1,8%) kapott percenként 80 ng/ttkg-nál nagyobb adagot. A 28 napos mortalitás a GIAPREZA-karon 46%, a placebokaron pedig 54% volt (relatív hazárd 0,78; 95%-os konfidencia intervallum 0,57-1,07). Megfelelő vizsgálatokban nem határozták meg a GIAPREZA hatását a morbiditásra és a mortalitásra nézve. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a GIAPREZA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a folyadék- és vazopresszor-kezelés ellenére fennálló hypotensio kezelésében . 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A GIAPREZA adagját minden betegnél a hatás alapján kell beállítani. A III. fázisú pivotális vizsgálatban a vizsgálat megkezdésekor és az infúzió beadása utáni 3. órában határozták meg az angiotenzin II plazmaszintjét. Eloszlás Nem végeztek külön vizsgálatokat a GIAPREZA eloszlásának értékelésére. Biotranszformáció és elimináció Nem végeztek külön vizsgálatokat a GIAPREZA metabolizmusának és kiválasztódásának értékelésére. Az intravénásan alkalmazott angiotenzin II plazmafelezési ideje kevesebb mint egy perc. Különböző szövetekben, köztük a vörösvértestekben, a plazmában és több szervben (vagyis a bélben, vesében, májban és tüdőben) metabolizálódik a terminálisok levágása révén (mind az N-, mind pedig a C- terminálison). Vesekárosodás Nem végeztek vizsgálatokat az angiotenzin II farmakokinetikájának értékelésére vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mivel a vesék nem töltenek be jelentős szerepet az angiotenzin II metabolizmusa vagy kiürülése szempontjából. Májkárosodás Nem végeztek vizsgálatokat az angiotenzin II farmakokinetikájának értékelésére májkárosodásban szenvedő betegeknél, mivel a máj nem tölt be jelentős szerepet az angiotenzin II metabolizmusa vagy kiürülése szempontjából. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Egy normotensiós kutyákkal végzett cardiovascularis biztonságossági farmakológiai vizsgálatban a GIAPREZA megnövekedett szívfrekvenciát, szisztémás vascularis rezisztenciát, bal kamrai szisztolés nyomást és bal kamrai diasztolés nyomást, valamint PR intervallum prolongációt váltott ki. Újszülött bárányok az angiotenzin II 48 órás folyamatos intravénás alkalmazása során a percenkénti 4, 12 és 40 ng/ttkg nominális dózisokat jól tolerálták. A kezeléssel kapcsolatban mellékhatásokat nem figyeltek meg. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 1 ml-es injekciós üveg 1 ml oldat I-es típusú, alumínium zárófóliával, dugóval (elasztomer) és műanyag kupakkal ellátott injekciós üvegben. Dobozonként 1 vagy 10 injekciós üveg. 2 ml-es injekciós üveg 2 ml oldat I-es típusú, alumínium zárófóliával, dugóval (elasztomer) és műanyag kupakkal ellátott injekciós üvegben. Dobozonként 1 injekciós üveg. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Kizárólag egyszeri alkalmazásra. A gyógyszer alkalmazás előtti elkészítésére vonatkozó utasítások 1. Hígítás előtt vizsgálja meg az injekciós üveget, hogy tartalmaz-e szemcsés anyagot. 2. Hígítson fel 1 vagy 2 ml GIAPREZA-t 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval, hogy 5000 ng/ml vagy 10 000 ng/ml végső koncentrációt érjen el. 3. A hígított oldatnak átlátszónak és színtelennek kell lennie. 4. Alkalmazás után semmisítse meg az injekciós üveget és a gyógyszer fel nem használt részét. A hígított oldat szobahőmérsékleten vagy hűtőszekrényben tárolható. Szobahőmérsékleten vagy hűtőszekrényben történő, 24 órás tárolást követően semmisítse meg az elkészített oldatot. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C– 8 °C) tárolandó. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan injekciós üveg 3 év Hígított oldat Felhasználásra kész állapotban kémiai és fizikai stabilitása szobahőmérsékleten és 2 °C – 8 °C között 24 órán át bizonyított. Mikrobiológiai szempontok miatt a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolás idejéért és körülményeiért a felhasználót terheli a felelősség, és az rendszerint nem lehet hosszabb 2 °C – 8 °C-on vagy 25 °C-on 24 óránál. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA PAION Deutschland GmbH Heussstraße 25 52078 Aachen Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/19/1384/001 EU/1/19/1384/002 EU/1/19/1384/003 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. augusztus 23. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az angiotenzin II terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében. A gyógyszer alkalmazása lehetőség szerint kerülendő a terhesség alatt, és a beteg számára várható előnyt a lehetséges magzati kockázattal szemben kell mérlegelni. Szoptatás Nem ismert, hogy az angiotenzin II vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A GIAPREZA alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység A gyógyszer emberi termékenységre gyakorolt, lehetséges hatásáról nem állnak rendelkezésre adatok. | 
