Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szelektív immunszuppresszív szerek, ATC-kód: L04AG12

Hatásmechanizmus

Az ofatumumab egy teljesen humán eredetű anti-CD20 monoklonális immunglobulin G1 (IgG1) antitest, aminek az elméleti átlagos molekulatömege 145 kDa. A CD20 molekula egy transzmembrán foszfoprotein, amely a pre-B és az érett B-limfociták közötti stádiumokból származó B-limfocitákon expresszálódik. Ezen kívül a CD20 molekulát az aktivált T-sejtek egy kisebb frakciója is expresszálja. Az ofatumumab subcutan alkalmazása, majd az azt követő szöveti felszabadulás/felszívódás lehetővé teszi, hogy a B-sejtekkel kialakuló kölcsönhatás fokozatosan menjen végbe.

Az ofatumumab CD20-hoz való kapcsolódása a CD20+ B-sejtek lízisét indukálja, elsősorban komplementfüggő citotoxicitás (complement-dependent cytotoxicity, CDC), kisebb mértékben pedig antitestfüggő celluláris citotoxicitás (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) útján. Továbbá az ofatumumab igazoltan a CD20-at nagy és kis mennyiségben expresszáló sejtek lízisét is indukálja. Az ofatumumab a CD20-at expresszáló T-sejteket is depletálja.

Farmakodinámiás hatások

B-sejt-depléció
Az RSM klinikai vizsgálataiban, melyek során az ofatumumabot először egy kezdő adagolási rend szerint, 20 mg-os dózisban adták az 1., a 7. és a 14. napon, majd ezután 20 mg-ot minden 4. héten, az alkalmazás eredményeként a B-sejtek száma gyorsan és tartósan az LLN (a meghatározott érték: 40 sejt/mikroliter) alá csökkent már két héttel a kezelés megindítása után. A 4. héten kezdődő fenntartó fázis megkezdése előtt a betegek 94%-a érte el a 10 sejt/mikroliter alatti teljes B-sejtszámot, majd ez az arány 98%-ra nőtt a 12. hétre és 120 héten át (vagyis a vizsgálati kezelés során) fennmaradt.

B-sejt-repléció
Az RSM III. fázisú klinikai vizsgálataiból származó adatok alapján a B-sejtek szintjének az LLN-értékig vagy a kiindulási értékig történő helyreállásáig eltelt idő mediánja 24,6 hét a kezelés abbahagyását követően. A B-sejtek farmakokinetikai modellezése és a B-sejt repléció szimulálása megerősítik ezeket az adatokat, 23 hetes medián időtartamot jósolva a B-sejtek szintjének LLN-értékre történő helyreállásához a kezelés abbahagyása után.

Immunogenitás
Az RSM III. fázisú klinikai vizsgálataiban a kezelés indukálta gyógyszerellenes antitestek (anti-drug antibody, ADA) teljes incidenciája 0,2% volt (2/914) az ofatumumabbal kezelt betegeknél, és egyetlen betegnél sem azonosítottak kezelést felerősítő vagy semlegesítő ADA-t. A pozitív ADA-titernek a farmakokinetikára, a biztonságossági profilra vagy a B-sejtek kinetikájára kifejtett hatását nem lehet megállapítani, ugyanis az ofatumumabbal összefüggő ADA-k incidenciája csekély.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az ofatumumab hatásosságát és biztonságosságát két randomizált, kettős vak, aktív kontrollos,
III. fázisú, egyforma elrendezésű pivotális vizsgálatban (1. vizsgálat [ASCLEPIOS I] és 2. vizsgálat [ASCLEPIOS II]) értékelték az SM relapszáló formájában (RSM) szenvedő, 18-55 éves betegeknél, akiknek a rokkantsági státusza szűréskor 0-5,5 pont volt a kibővített rokkantságiállapot-skála (Expanded Disability Status Scale, EDSS) alapján, valamint akiknek legalább egy dokumentált relapszusa következett be az előző évben, vagy pedig két relapszusa volt az előző két évben, illetve volt pozitív gadolínium- (Gd) halmozást mutató MRI felvétele az előző évben. Egyaránt válogattak be újonnan diagnosztizált betegeket, illetve olyanokat, akik az akkori kezelésükről váltottak erre a gyógyszerre.

A két vizsgálatban 927 illetve 955 RSM-es beteget randomizáltak 1:1 arányban kétféle kezelésre: vagy
20 mg ofatumumabot kaptak subcutan injekcióban a 4. héttől kezdődően 4 hetenként, miután a kezdő adagolási rend szerint az első 14 nap során háromszor (az 1., a 7. és a 14. napon) heti 20 mg dózist kaptak, vagy pedig 14 mg-os teriflunomid kapszulát kaptak szájon át, naponta egyszer. Ezen kívül a betegek a másik kezelési karral azonos küllemű placebót is kaptak, ezzel biztosítva a vizsgálat vak ("double dummy", dupla placebós) elrendezését.

Az egyes betegek kezelésének időtartama attól függően változott, hogy mikor teljesültek a vizsgálat végének kritériumai. Mindkét vizsgálatban a kezelés medián időtartama 85 hét volt, és a teriflunomidcsoportban lévő betegek 23,2%-ához képest az ofatumumab-csoport betegeinek 33,0%-át 96 hétnél tovább kezelték.

A demográfiai adatok és a kiindulási jellemzők kellő egyensúlyban voltak a különböző vizsgálati karokon és mindkét vizsgálatban (lásd 2. táblázat). Az átlag életkor 38 év volt, a betegség átlagosan
8,2 éve állt fenn az első tünet kialakulásától számítva, az EDSS átlagpontszám pedig 2,9 volt; a betegek 40%-át nem kezelték korábban betegségmódosító terápiával (disease-modifying therapy, DMT) és 40%-uk kiindulási MR-felvételén látszottak gadolíniumot (Gd) halmozó T1-léziók.

Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban az igazolt relapszusok éves rátája (annualised rate of confirmed relapses, ARR) volt az EDSS-skála alapján. A kulcsfontosságú másodlagos hatásossági végpontok között szerepelt az EDSS-skálán kimutatott (3 hónapja, illetve 6 hónapja igazoltan fennálló) funkcióromlásig eltelt idő, mely funkcióromlás definíció szerint a 0 EDSSpontszámú betegeknél ?1,5 pontos, az 1-5 pontszámúaknál ?1 pontos, a ?5,5 EDSS-pontszámú betegeknél pedig ?0,5 pontos növekedést jelent. További kulcsfontosságú másodlagos végpont volt a Gd-halmozó T1-léziók száma MRI-felvételenként, valamint az új vagy növekvő T2-léziók éves aránya. A rokkantsággal összefüggő kulcsfontosságú másodlagos végpontokat az ASCLEPIOS 1. és 2. vizsgálat összesített adatainak metaelemzésében értékelték a vizsgálati tervekben meghatározottak szerint.

2. táblázat Demográfiai adatok és kiindulási jellemzők

Jellemzők

1. vizsgálat
(ASCLEPIOS I)
2. vizsgálat
(ASCLEPIOS II)

Ofatumumab (N=465)
Teriflunomid (N=462)
Ofatumumab (N=481)
Teriflunomid (N=474)
Életkor (átlag ą szórás; év)
39ą9
38ą9
38ą9
38ą9
Nem (nő; %)
68,4
68,6
66,3
67,3
Az SM fennállásának időtartama a diagnózis óta (átlag/medián; év)
5,77/3,94
5,64/3,49
5,59/3,15
5,48/3,10
Korábban DMT-kkel kezeltek (%)
58,9
60,6
59,5
61,8
Relapszusok száma az elmúlt 12 hónapban
1,2
1,3
1,3
1,3
EDSS-pontszám (átlag/medián)
2,97/3,00
2,94/3,00
2,90/3,00
2,86/2,50
T2-léziók össztérfogatának átlaga (cm3)
13,2
13,1
14,3
12,0
Gd+ T1-léziókkal érintett betegek (%)
37,4
36,6
43,9
38,6
Gd+ T1-léziók száma (átlag)
1,7
1,2
1,6
1,5

Mindkét vizsgálat hatásossági eredményeit a 3. táblázat és az 1. ábra összesíti.

Az ofatumumab, a teriflunomiddal összehasonlítva, mindkét III. fázisú vizsgálatban szignifikánsan, az egyikben 50,5%-kal, a másikban 58,4%-kal csökkentette az éves relapszusrátát.

A kombinált adatok előre meghatározott metaanalízise igazolta, hogy az ofatumumab a teriflunomidhoz képest szignifikánsan, 34,3%-kal mérsékelte a 3 hónapos, igazolt funkcióromláshoz vezető progressziót (confirmed disability progression, CDP) és 32,4%-kal mérsékelte a 6 hónapos CDP kockázatát (lásd 1. ábra).

Az ofatumumab a teriflunomidhoz képest szignifikánsan, 95,9%-kal csökkentette a Gd-halmozó T1léziók számát, valamint 83,5%-kal az új vagy növekvő T2-léziók arányát (ezek az értékek az összesített vizsgálatokra vonatkozó átlagos csökkenéseket mutatják).

A két III. fázisú vizsgálat feltáró alcsoportjaiban (amelyeket a nem, az életkor, a testtömeg, a korábbi nem szteroid SM-terápia, valamint a kiindulási rokkantság és betegségaktivitás szerint határoztak meg) azt tapasztalták, hogy az ofatumumab hasonló hatást fejtett ki a kulcsfontosságú hatásossági eredményekre, mint a teriflunomid.

3. táblázat Az RSM III. fázisú vizsgálat kulcsfontosságú eredményeinek áttekintése

Végpontok
1. vizsgálat
(ASCLEPIOS I)
2. vizsgálat
(ASCLEPIOS II)

Ofatumumab
20 mg
(n=465)
Teriflunomid
14 mg
(n=462)
Ofatumumab
20 mg
(n=481)
Teriflunomid
14 mg
(n=474)
Az egyes önálló vizsgálatokon alapuló végpontok
Éves relapszusráta (ARR) (elsődleges végpont)1
0,11
0,22
0,10
0,25
Aránycsökkenés
50,5% (p<0,001)
58,4% (p<0,001)
A Gd-halmozó T1-léziók átlagos száma MR-felvételenként Relatív csökkenés
0,0115
0,4555
0,0317
0,5172

97,5% (p<0,001)
93,9% (p<0,001)
Az új vagy növekvő T2-léziók éves száma
0,72
4,00
0,64
4,16
Relatív csökkenés
81,9% (p<0,001)
84,6% (p<0,001)
Az előre megállapított metaanalíziseken alapuló végpontok
Azon betegek aránya, akiknél igazolt funkcióromláshoz vezető progresszió
áll fenn 3 hónap után2 Kockázatcsökkenés
10,9% ofatumumabbal és 15,0% teriflunomiddal

34,3% (p=0,003)
Azon betegek aránya, akiknél igazolt funkcióromláshoz vezető progresszió
áll fenn 6 hónap után2 Kockázatcsökkenés
8,1% ofatumumabbal és 12,0% teriflunomiddal

32,4% (p=0,012)
1 Igazolt relapszusok (amelyeket az EDSS klinikailag releváns változása kísér).
2 A 24. havi Kaplan-Meier-becslések. A 3 hónapos és 6 hónapos CDP-t a két III. fázisú vizsgálat összevont adatainak prospektíven eltervezett elemzését alapul véve értékelték, és az EDSS klinikailag jelentős mértékű, legalább 3, illetve 6 hónapig fennálló növekedéseként definiálták. Az EDSS klinikailag jelentős növekedésének meghatározása: legalább 1,5 pont növekedés, ha a kiindulási EDSS-pontszám 0 volt; legalább 1,0 pont növekedés, ha a kiindulási EDSS-pontszám 1,0-5,0 pont volt; legalább 0,5 pont növekedés, ha a kiindulási EDSS-pontszám 5,5 pont vagy annál magasabb volt.

1. ábra Ez első 3 hónapos CDP-ig eltelt idő kezelésenként (az 1. és a 2. ASCLEPIOS vizsgálat összesítve, teljes elemzési populáció)

1 A görbéken látható számok az esemény kockázatának Kaplan-Meier-becslését mutatják a 24. hónapban (a 24. hónapot a függőleges szaggatott vonal jelöli).

A III. fázisú vizsgálatokban a nemkívánatos eseményekkel (adverse event, AE) érintett betegek aránya
(83,6%, illetve 84,2%), valamint a kezelés abbahagyásához vezető AE-k aránya (5,7%, illetve 5,2%) hasonló volt az ofatumumabot és a teriflunomidot kapó csoportban.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Kesimpta vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően sclerosis multiplex kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Subcutan beadást követően az ofatumumab elhúzódó felszabadulási/felszívódási profillal rendelkezik (tmax=4,3 nap), és túlnyomórészt a nyirokrendszeren keresztül szívódik fel.

Havi 20 mg subcutan dózis alkalmazása esetén 483 mikrogramm×óra/ml értékű átlagos AUCtau és
1,43 mikrogramm/ml értékű átlagos Cmax alakul ki dinamikus egyensúlyi állapotban.

Eloszlás

A becsült eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban 5,42 liter volt 20 mg ofatumumab ismételt subcutan alkalmazását követően.

Biotranszformáció

Az ofatumumab egy fehérje, amely várhatólag kisebb peptidekre és aminosavakra bomlik ubikviter proteolitikus enzimek útján.

Elimináció

Az egyéb IgG-molekulákhoz hasonlóan az ofatumumab is kétféle módon eliminálódik: egyrészt egy célpont mediálta útvonalon, ami a B-sejtekhez való kötődéssel függ össze, másrészt egy célponttól független, aspecifikus endocitózis-mediálta útvonalon, amelyet intracelluláris katabolizmus követ. A kiinduláskor jelen levő B-sejtek miatt a kezelés kezdetén hangsúlyosabb az ofatumumab célpont mediálta kiürülése. Az ofatumumab adagolása erőteljes B-sejtdeplécióhoz vezet, amely a teljes clearance csökkenését eredményezi.

A becsült felezési idő dinamikus egyensúlyi állapotban körülbelül 16 nap volt 20 mg ofatumumab ismételt subcutan alkalmazását követően.

Linearitás/nonlinearitás

Az ofatumumab farmakokinetikája nem lineáris, ugyanis a clearance-e az idő függvényében csökken.

Különleges betegcsoportok

55 évesnél idősebb felnőttek
A korlátozott klinikai tapasztalatok miatt kifejezetten 55 évesnél idősebb betegekre vonatkozóan nem végeznek farmakokinetikai vizsgálatokat (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők
Nem végeztek vizsgálatokat az ofatumumab farmakokinetikájának tanulmányozására 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében.

Nem
A nem mindössze csekély mértékben (12%-ban) befolyásolta az ofatumumab centrális eloszlási térfogatát egy vizsgálatokon átívelő populációs elemzésben, amelyben magasabb Cmax és AUC értékeket figyeltek meg nőbetegeknél (az elemzésbe bevont betegek 48%-a volt férfi és 52%-a volt nő); ezeket a hatásokat nem tekintették klinikailag relevánsnak és a dózis módosítása nem ajánlott.

Testtömeg Egy vizsgálatokon átívelő populációs elemzés eredményei alapján megállapították, hogy a testtömeg az ofatumumab-expozíció (Cmax és AUC) kovariánsa RSM-es alanyoknál. A testtömeg azonban nem befolyásolta a klinikai vizsgálatokban értékelt biztonságossági és hatásossági intézkedéseket, így nincs szükség a dózis módosítására.

Vesekárosodás
Nem végeztek specifikus vizsgálatokat az ofatumumabbal vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

A klinikai vizsgálatokban enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegek vettek részt. A közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nincs tapasztalat. Mivel azonban az ofatumumab nem a vizelettel ürül, nem várható, hogy a vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosításra legyen szükség.

Májkárosodás
Nem végeztek vizsgálatokat az ofatumumabbal májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Mivel a monoklonális antitestek - így az ofatumumab - májon keresztüli anyagcseréje elhanyagolható, a májkárosodás várhatólag nem befolyásolja a gyógyszer farmakokinetikáját. Ennek következtében nem várható, hogy a májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosításra lesz szükség.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos, ismételt adagolású dózistoxicitási (beleértve a biztonságossági farmakológiai végpontokat) vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Az ofatumumabbal sem karcinogenitási, sem pedig mutagenitási vizsgálatot nem végeztek. Az ofatumumab, mint antitest, várhatóan nem lép közvetlen kölcsönhatásba a DNS-sel.

Az embryofoetalis fejlődést és a kiterjesztett pre- és postnatalis fejlődést értékelő (enhanced pre/post-natal development, ePPND), majmokkal végzett vizsgálatokban igazolták, hogy a gesztáció során intravénásan adott ofatumumab nem okozott anyai toxicitást, nem fejtett ki teratogén hatást, valamint nem fejtett ki nemkívánatos hatásokat az embryofoetalis fejlődésre és a pre- és postnatalis fejlődésre.

Ezekben a vizsgálatokban kimutatták az ofatumumabot a magzatok és a csecsemőkorú kölykök vérében, ami megerősíti a hatóanyag átjutását a méhlepényen és azt, hogy a magzati ofatumumabexpozíció a születés után is fennmarad (hosszú a monoklonális antitest felezési ideje). A gesztáció alatti ofatumumab-expozíció következtében, ahogy az várható volt, a CD20+ B-sejtek depléciója következett be az anyaállatoknál, valamint magzataiknál és csecsemőkorú kölykeiknél, továbbá csökkent a lép tömege (hisztológiai korreláció nélkül) a magzatoknál, valamint mérséklődött a kulcslyuk csiga hemocianinra (keyhole limpet hemocyanin, KLH) adott humoralis immunválasz a csecsemőkorú kölyköknél nagy dózisok alkalmazása esetén. Ezek a változások kivétel nélkül visszafordíthatók voltak a 6 hónapos postnatalis időszak során. Csecsemőkorú kölyköknél korai postnatalis mortalitást észleltek a terápiás dózist (az AUC alapján) 160-szorosan meghaladó dózisoknál; ezt valószínűleg az immunmoduláció miatt kialakuló potenciális fertőzések okozták. A csecsemőkorú kölyköknél alkalmazott ofatumumab farmakológiai aktivitásával összefüggő NOAEL (no observed adverse effects level - az a legnagyobb dózis, amely még nem okoz megfigyelhető káros hatást) az ePPND vizsgálatban az AUC alapján legalább 22-szeres biztonságossági határértéket eredményez, ha a NOAEL-szintnek megfelelő anyai expozíciót a havi 20 mg-os terápiás dózis mellett kialakuló humán expozícióval hasonlítjuk össze.

Egy kifejezetten a termékenységet tanulmányozó, majmokkal végzett vizsgálatban sem a hím, sem a nőstény termékenységi végpontokban nem mutatkozott elváltozás.