Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Fehér, ovális filmtabletta (hossza: 12,6 mm, szélessége: 6,6 mm, magassága: 3,5 mm). 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóGoodwill Pharma Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 60 mg raloxifén-hidrokloridot (mely 56 mg raloxifénnek felel meg) tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: A filmtabletta laktózt tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: karboximetilkeményítő-nátrium (A típus), citromsav-monohidrát, mikrokristályos cellulóz, kalcium-hidrogénfoszfát-dihidrát, Poloxamer 407, magnézium-sztearát. Filmbevonat: hipromellóz, laktóz-monohidrát, titán-dioxid (E171) és makrogol 4000. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Clastellos a postmenopausalis osteoporosis megelőzésére és kezelésére alkalmazható. A csigolyatörések előfordulását szignifikánsan csökkenti, a combnyaktörések incidenciáját csökkentő hatása nem bizonyított. A kezelés (Clastellos vagy más készítmények, például ösztrogének) egyedi kiválasztásakor figyelembe kell venni a menopausalis tüneteket, a méh- és emlőszövetekre gyakorolt hatást, valamint a cardiovascularis kockázatokat és kedvező hatásokat (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A javasolt adag naponta 1 tabletta per os, amely a nap bármely időszakában, étkezéstől függetlenül bevehető. Az osteoporosis kórtermészetéből következően a Clastellos hosszú távú alkalmazása javasolt. Nőknél alacsony kalcium- és D-vitamin-tartalmú étrend esetén általában ajánlott ezeket az összetevőket pótolni. Idősek: Az időskor önmagában nem teszi szükségessé a dózis módosítását. Vesekárosodás: A Clastellos-t nem szabad súlyos vesekárosodásban szenvedő betegnél alkalmazni (lásd 4.3 pont). Közepes fokú és enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél a Clastellos alkalmazása elővigyázatosságot igényel. Májkárosodás: A Clastellos-t nem szabad májkárosodás esetén alkalmazni (lásd 4.3 és 4.4 pont). Gyermekek és serdülők: A Clastellos gyermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható. A Clastellos-nak gyermekeknél és serdülőknél nincs releváns alkalmazása. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Fogamzóképes nők esetében a Clastellos-t nem szabad alkalmazni (lásd 4.6 pont). Fennálló vagy a kórelőzményben szereplő vénás thromboembolia (VTE), beleértve a mélyvénás trombózist, pulmonalis emboliát, illetve a retinavéna trombózisát. Májkárosodás, cholestasis. Súlyos vesekárosodás. Tisztázatlan eredetű méhűri vérzés. Endometrium-karcinómára utaló jel vagy tünet esetén a Clastellos nem alkalmazható, mivel ebben a betegségben a raloxifén biztonságos alkalmazását nem vizsgálták kielégítő módon. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A raloxifénhez a vénás thromboemboliás megbetegedések kialakulásának fokozott kockázata kapcsolódik, mely hasonló mértékű, mint a jelenleg használatos hormonpótló kezelés során észlelt veszély. Az előny-kockázat arányt kell mérlegelni a vénás thromboemboliás megbetegedések szempontjából veszélyeztetett betegek esetében. A Clastellos alkalmazását fel kell függeszteni minden olyan megbetegedésben vagy állapotban, amely hosszan tartó immobilizációhoz vezet. Ilyen betegségek esetén a raloxifén-kezelést a legrövidebb időn belül, illetve a tervezett immobilizáció előtt 3 nappal fel kell függeszteni, és a kezelést addig nem szabad újraindítani, amíg az immobilizációhoz vezető állapot meg nem szűnt, és a beteg nem lesz ismét teljesen mozgásképes. Egy vizsgálatban, amelyet olyan postmenopausában lévő nők bevonásával végeztek, akik bizonyítottan szívbetegségben szenvedtek vagy fennállt náluk a coronaria-betegség fokozott kockázata, a raloxifén nem befolyásolta a myocardialis infarctus, az akut coronaria szindróma következtében történő hospitalizáció, az összmortalitás (beleértve a teljes cardiovascularis mortalitást) vagy stroke incidenciáját a placebocsoporthoz képest. Mindazonáltal, a stroke miatti mortalitás megnövekedett, melyet a raloxifénnek tulajdonítottak. A stroke miatti mortalitás incidenciája a raloxifén-csoportban 2,2/1000 nő/év, míg a placebocsoportban 1,5/1000 nő/év volt (lásd 4.8 pont). Ezt a tényt mérlegelni kell a raloxifén felírásakor azoknál a postmenopausában lévő nőknél, akiknek az anamnézisében stroke vagy a stroke egyéb jelentős kockázati tényezője, mint pl. TIA vagy pitvarfibrilláció szerepel. Az endometrium proliferációja nem mutatható ki. Clastellos-kezelés idején méhűri vérzés nem várható, előfordulása esetén azonban alapos szakorvosi kivizsgálás szükséges. A raloxifén-kezelés ideje alatt észlelt uterus-vérzések két leggyakoribb oka az endometrium atrophia és a benignus endometrium-polip volt. Azoknál a postmenopausában levő nőknél, akik 4 éven át részesültek raloxifén-kezelésben, 0,9%-os gyakorisággal fordultak elő benignus endometrium-polipok, míg ez az arány a placebóval kezelt csoportnál 0,3% volt. A raloxifén elsődlegesen a májban metabolizálódik. Cirrózisos vagy enyhe májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh-osztályozás szerinti A stádiumú) betegeknek adott egyszeri adag raloxifén 2,5-szer nagyobb plazmakoncentrációt eredményezett, mint a kontrollcsoportnál. Az emelkedés arányos volt az összbilirubin-koncentrációval. Ezért a Clastellos alkalmazása májelégtelenségben szenvedő betegeknél nem javasolt. A kezelés során jelentkező májfunkciós laboratóriumi eltérések esetén a beteg rendszeres ellenőrzése szükséges (összbilirubin, gamma-glutamil-transzferáz (gamma-GT), alkalikus foszfatáz, aszpartát-amino-transzferáz (ASAT, GOT), alanin-amino-transzferáz (ALAT, GPT). Korlátozott számú klinikai adat arra utal, hogy azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében per os adott ösztrogén által kiváltott hypertriglyceridaemia (> 5,6 mmol/l) fordult elő, a raloxifén-kezelést a szérumtrigliceridek jelentős emelkedése kísérheti. Az ilyen anamnézissel rendelkező betegek raloxifén-kezelése esetén indokolt a szérumtrigliceridek monitorozása. A Clastellos-kezelés relatív ártalmatlanságát emlőkarcinómás betegeknél nem vizsgálták kielégítő módon. A Clastellos és a korai vagy előrehaladott stádiumú emlőkarcinóma kezelésében használatos gyógyszerek együttes alkalmazására vonatkozóan nincsenek adatok, ezért Clastellos-t osteoporosis megelőzésére és kezelésére csak az emlőkarcinóma kezelésének (ideértve az adjuváns terápiát is) befejezése után adható. Mivel a raloxifén szisztémás ösztrogénekkel történő együttadásával kapcsolatos biztonságossági tapasztalat korlátozott, ezért egyidejű alkalmazásuk nem ajánlott. A Clastellos nem hatékony a vasodilatatio ("hőhullámok") vagy a menopausa ösztrogénhiánnyal összefüggő egyéb tüneteinek kezelésében. A Clastellos laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A Clastellos kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánlént, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A raloxifén nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Néhány klinikai vizsgálat során napi 600 mg-ig terjedő dózisokat alkalmaztak 8 héten át, és napi 120 mg-os dózisokat 3 éven át. A klinikai vizsgálatok során nem jelentettek raloxifén-túladagolásokat. 120 mg-ot meghaladó egyszeri bevétel esetében felnőtteknél a jelentett tünetek között lábikragörcs és szédülés szerepelt. Két évesnél fiatalabb gyermekeknél történt véletlen túladagolásnál a maximális jelentett adag 180 mg volt. Gyermekeknél a véletlen túladagolás tünetei a következők voltak: ataxia, szédülés, hányás, bőrkiütés, hasmenés, tremor és kipirulás, valamint az alkalikus foszfatáz értékének emelkedése. A legnagyobb túladagolás adagja megközelítőleg 1,5 g volt. Nem jelentettek a túladagolással kapcsolatosan haláleseteket. A raloxifénnek nincs specifikus antidotuma. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A készítmény és kalcium-karbonát vagy alumínium- és magnézium-hidroxid-tartalmú savkötők egyidejű alkalmazása a raloxifén szisztémás expozícióját nem befolyásolja. Bár a raloxifén és a warfarin együttadása egyik hatóanyag farmakokinetikáját sem változtatja meg, a protrombinidő mérsékelten csökken, ezért a raloxifén és warfarin, vagy más kumarinszármazék egyidejű adagolása során a protrombinidő rendszeres ellenőrzése szükséges. Kumarinszármazékkal végzett antikoaguláns-kezelésben részesülő betegeknél a raloxifén protrombinidőre gyakorolt hatása esetenként csak hetekkel a Clastellos-kezelés elkezdése után jelentkezik. A raloxifén nem befolyásolja a metilprednizolon egyszeri adagjának farmakokinetikáját. A raloxifén nincs hatással a digoxin steady state AUC-értékére (a digoxin cmax-értékének növekedése nem haladja meg az 5%-ot). Preventív és terápiás indikációjú klinikai vizsgálatokban értékelték az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereknek a raloxifén plazmakoncentrációjára gyakorolt hatását. A gyakran együttesen alkalmazott készítmények közé tartozott a paracetamol, nem szteroid gyulladáscsökkentők (acetilszalicilsav, ibuprofén, naproxén), per os antibiotikumok, H1- és H2-antagonisták és a benzodiazepinek. Egyidejű adásuk nem befolyásolta klinikailag jelentős mértékben a raloxifén plazmaszintjét. A klinikai vizsgálat során lehetőség volt vaginalis ösztrogén-készítmények alkalmazására, ha szükség volt a vagina atrophia tüneteinek kezelésére. A Clastellos-szal kezelt betegek esetében nem kellett gyakrabban alkalmazni ezeket a készítményeket, mint a placebocsoportban. In vitro, a raloxifén nem befolyásolta a warfarin, a fenitoin, illetve a tamoxifen kötődését. A raloxifént nem szabad együtt alkalmazni kolesztiraminnal (vagy más anioncserélő gyantával), mely szignifikáns mértékben csökkenti a raloxifén felszívódását, valamint enterohepaticus forgalmát. Bár az ampicillin a raloxifén plazma-csúcskoncentrációját csökkenti, a felszívódott raloxifén mennyisége és eliminációjának mértéke nem változik számottevően, ezért a két gyógyszert egyidejűleg is lehet adni. A raloxifén alkalmazása valamelyest megnöveli a hormonkötő globulinok koncentrációját, mint például a nemihormonkötő fehérje (SHBG), a tiroxinkötő fehérje (TBG) és a kortikoszteroid-kötő fehérje (CBG) koncentrációját, ami a megfelelő hormonok teljes koncentrációjának növekedését okozza, azonban nincs hatással a szabadhormon-szintekre. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások a. A biztonságossági profil összefoglalása A Clastellos-szal kezelt, postmenopausában lévő nők esetében a klinikai szempontból legfontosabb jelentett mellékhatások a vénás thromboemboliás események voltak (lásd 4.4 pont), melyek a kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál jelentkeztek. b. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alábbi táblázat a több mint 13 000 postmenopausában lévő nő kezelésére és megelőzésére vonatkozó vizsgálatok során észlelt mellékhatásokat és azok gyakoriságát tartalmazza, a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokkal együtt. A kezelés időtartama ezeknél a vizsgálatoknál 6-60 hónap volt. A mellékhatások többsége általában nem tette szükségessé a terápia megszakítását. A forgalomba hozatalt követő jelentések gyakoriságát olyan placebokontrollos klinikai vizsgálatok (összesen 15 234 beteg bevonásával, ebből 7601 beteg 60 mg raloxifént, 7633 pedig placebót kapott) alapján számították, melyekben a részt vevő, postmenopausában lévő nők osteoporosisban vagy bizonyítottan coronaria-betegségben szenvedtek, illetve esetükben a coronaria-betegség fokozott kockázata állt fenn. A placebocsoportnál jelentett nemkívánatos események gyakoriságát nem vették figyelembe. A prevenciós vizsgálati populációban a Clastellos-szal kezelt 581 beteg 10,7%-ánál, és a placebóval kezelt 584 beteg 11,1%-ánál kellett a terápiát valamilyen mellékhatás miatt megszakítani. A terápiás vizsgálati populációban a Clastellos-szal kezelt 2557 beteg 12,8%-ánál, míg a placebóval kezelt 2576 beteg 11,1%-ánál kellett a terápiát valamilyen klinikai nemkívánatos esemény következtében megszakítani. A mellékhatások osztályozása a következő megállapodás szerint történt: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: Thrombocytopenia a Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Fejfájás, beleértve a migrént is a Nem gyakori: Halálos kimenetelű stroke Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori: Vasodilatatio (hőhullámok). Nem gyakori: Vénás thromboemboliás események, beleértve a mélyvénás thrombosist, tüdőembóliát, retinavéna-thrombosist és a felületi vénák thrombophlebitisét is. Artériás thromboemboliás reakciók a Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Gastrointestinalis tünetek a, mint hányinger, hányás, hasi fájdalom, dyspepsia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: Kiütés a A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: Lábikragörcsök. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori: Emlőt érintő enyhe tünetek a, mint fájdalom, emlőmegnagyobbodás és -érzékenység Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Influenzás tünetek Gyakori: Perifériás ödéma Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori: Emelkedett vérnyomás a a Ezen mellékhatások a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapulnak. c. Kiválasztott mellékhatások jellemzése Placebóval kezelt betegekhez képest vasodilatatiós tünetek (hőhullámok) valamelyest gyakrabban jelentkeztek Clastellos adásakor (preventív indikációjú vizsgálatokban, 2-8 évvel a menopausa után Clastellos-nál 24,3%, placebónál 18,2%; terápiás indikációjú vizsgálatokban, ahol az átlagéletkor 66 év volt, Clastellos-nál 10,6%, placebónál 7,1%). Ez a mellékhatás leggyakrabban a kezelés első 6 hónapjában jelentkezett, és ezen intervallum után ritkán jelent meg új tünetként. Egy vizsgálatban (RUTH), amelyet 10 101 olyan, postmenopausában lévő nők bevonásával végeztek, akik bizonyítottan coronaria-betegségben szenvedtek vagy fennállt náluk a coronaria-betegség fokozott kockázata, a vasodilatatio (hőhullámok) előfordulása 7,8% volt a raloxifénnel kezelt betegeknél és 4,7% a placebóval kezelteknél. Az összes placebokontrollos, raloxifént osteoporosisban értékelő klinikai vizsgálatra vonatkoztatva a vénás thromboemboliás esetek gyakorisága (beleértve a mélyvénás thrombosist, tüdőembóliát és retinavéna-thrombosist) 3,22 eset/1000 betegév (kb. 0,8%) volt. A Clastellos-szal kezelteknél mintegy 1,6-szeres relatív kockázatnövekedést (konfidenciaintervallum (CI): 0,95-2,71) észleltek a placebóhoz képest. A thromboemboliás esemény kockázata a kezelés első négy hónapja alatt volt a legnagyobb. Felületes thrombophlebitis 1%-nál ritkábban fordult elő. A RUTH-vizsgálatban a vénás thromboemboliás események a raloxifén-csoportban kb. 2% vagy 3,88 eset/1000 betegév, míg a placebocsoportban 1,4% vagy 2,70 eset/1000 betegév gyakorisággal következtek be. A RUTH-vizsgálatban az összes vénás thromboemboliás esemény relatív hazárdja (hazard ratio) HR=1,44 (1,06 - 1,95) volt. A felületes vénák thrombophlebitisének gyakorisága a raloxifén-csoportban 1%, míg a placebocsoportban 0,6% volt. A RUTH-vizsgálatban a raloxifén a placebóhoz képest nem befolyásolta a stroke előfordulásának gyakoriságát. Mindazonáltal, a stroke miatti mortalitás megnövekedett a raloxifénnel kezelt nőknél. A stroke miatti mortalitás incidenciája a raloxifén-csoportban 2,2/1000 nő/év, míg a placebocsoportban 1,5/1000 nő/év volt (lásd 4.4 pont). Az 5,6 év átlagos követési időszakban 59 (1,2%), raloxifénnel kezelt nő halt meg stroke következtében, míg a placebóval kezelt nők közül 39 (0,8%). A másik észlelt mellékhatás a lábikragörcs volt (a prevenciós csoportban Clastellos-nál 5,5%, placebónál 1,9%-ban, a terápiás csoportban Clastellos-nál 9,2%, placebónál 6,0%-ban figyelték meg). A RUTH-vizsgálatban lábikragörcsöket a raloxifénnel kezelt betegek 12,1%-ánál és a placebóval kezeltek 8,3%-ánál figyeltek meg. Influenzás tüneteket a Clastellos-szal kezelt betegek 16,2%-ánál, a placebocsoport 14,0%-ánál írtak le. A perifériás ödéma jelentkezése statisztikailag a szignifikancia (p>0,05) szintjét nem érte el, de nagymértékben dózisfüggő volt. A preventív indikációjú vizsgálati csoportban előfordulása Clastellos mellett 3,1%, placebo mellett 1,9%, a terápiás indikációjú vizsgálati csoportban Clastellos mellett 7,1%, placebo mellett 6,1% volt. A RUTH-vizsgálatban a perifériás ödéma a raloxifénnel kezelt betegek 14,1%-ánál és a placebóval kezeltek 11,7%-ánál fordult elő - ez statisztikailag szignifikáns különbség volt. A raloxifént osteoporosisban értékelő placebokontrollos klinikai vizsgálatok során a thrombocyta-szám enyhe mértékű (6-10%-os) csökkenését is leírták raloxifén-kezelés alatt. Ritkán leírtak mérsékelt GOT- (glutamát-oxálacetát transzamináz [ASAT - aszpartát-amino-transzferáz]) és/vagy GPT- (glutamát-piruvát-transzamináz [ALAT - alanin-amino-transzferáz])-szint-emelkedést, ahol a raloxifén-kezelés oki szerepe nem volt kizárható. A placebocsoportnál is hasonló szintnövekedést írtak le. Egy vizsgálatban (RUTH), amelyet postmenopausában lévő olyan nők bevonásával végeztek, akik bizonyítottan coronaria-betegségben szenvedtek vagy fennállt náluk a coronaria-betegség fokozott kockázata, a cholelithiasis, mint további mellékhatás, a raloxifénnel kezelt betegek 3,3%-ánál, valamint a placebóval kezeltek 2,6%-ánál fordult elő. A cholecystectomiák aránya nem különbözött statisztikailag szignifikáns mértékben a raloxifén-csoport (2,3%) és a placebocsoport (2,0%) között. Néhány klinikai vizsgálatban összehasonlították a Clastellos-kezelést (n=317) a folyamatos kombinált hormonpótló (HRT) kezeléssel (n=110) vagy a ciklikus hormonpótló kezeléssel (n=205). A raloxifénnel kezelt nőknél az emlőt érintő tünetek és az uterus-vérzés szignifikánsan ritkábban fordult elő, mint a másik két csoportnál. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: szelektív ösztrogénreceptor-modulátor (SERM). ATC kód: G03XC01 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások Mint szelektív ösztrogénreceptor-modulátor (SERM), a raloxifén szelektív agonista vagy antagonista hatású az ösztrogénérzékeny szövetekben. Míg a csontokon, és bizonyos mértékben a koleszterin-anyagcsere vonatkozásában (csökkenti az össz- és LDL-koleszterinszintet) agonistaként hat, addig a hypothalamusban, az uterusban és az emlőszövetben nem agonista hatású. Az ösztrogénhez hasonló biológiai hatását az ösztrogénreceptorokhoz nagy affinitással kötődve a génexpresszió szabályozásával fejti ki. Ez a kötődés a különböző szövetekben az ösztrogénfüggő gének eltérő mértékű expresszióját eredményezi. Az adatok szerint az ösztrogénreceptorok a génexpressziót legalább két különböző mechanizmus útján szabályozzák, amelyek ligand-, szövet- és/vagy génspecifikusok. a) Hatása a csontrendszerre A menopausa utáni csökkent ösztrogénszint hatására a csontreszorpció és a törések veszélye jelentősen fokozódik. A csontvesztés különösen gyors a menopausa első 10 évében, amikor a reszorpciós csontvesztéssel az annak kompenzációjaként fokozódó csontképződés nem tud lépést tartani. Ugyancsak az osteoporosis kialakulásának veszélyével jár a korai menopausa; osteopenia (legalább 1 SD-vel a maximális csonttömeg alatt); vékony testalkat; kaukázusi vagy ázsiai etnikum; családi anamnézisben szereplő osteoporosis. A pótló jellegű kezelések általában visszafordítják a nagymértékű csontfelszívódási folyamatot. A Clastellos-kezelés postmenopausalis osteoporosisban szenvedő nőknél csökkenti a csigolyatörések előfordulását, segít megőrizni a csonttömeget és növeli a csontsűrűséget (bone mineral density, BMD-értéket). A fenti kockázati tényezők alapján az osteoporosis prevenciója Clastellos-szal a következő esetekben javasolt: a menopausát követő 10 éven belül, ha a csigolya BMD 1,0-2,5 SD-vel kisebb a normál fiatal populáció átlagértékénél, figyelembe véve az osteoporoticus törések magas kockázatát a betegek élete során. Hasonlóképpen, az osteoporosis kezelése Clastellos-szal a következő esetekben javasolt: ha a csigolya BMD-je 2,5 SD-vel kisebb a normál fiatal populáció átlagértékénél és/vagy csigolyatörés esetén (BMD-értéktől függetlenül). i) Törések előfordulási gyakorisága. Egy 7705 postmenopausalis (átlagéletkor 66 év), osteoporosisos, illetve ehhez társuló törést elszenvedett nőre kiterjedő vizsgálatban a 3 éves Clastellos-kezelés a csigolyatörések előfordulását az első esetben 47%-kal (RR: 0,53, CI: 0,35-0,79, p<0,001), a második esetben 31%-kal (RR: 0,69, CI: 0,56-0,86, p<0,001) csökkentette. Ezen vizsgálatban 45 osteoporosisos nőbeteg kezelése volt szükséges ahhoz, hogy 3 éves Clastellos-terápia során 1 vagy több új vertebralis törés megelőzése kimutatható legyen. Amennyiben az osteoporosis már csigolyatöréssel is társult, 15 nő kezelése szükséges ahhoz, hogy 1 vagy több vertebralis fractura megelőzhető legyen. 4 évig tartó Clastellos-kezelés az osteoporosisban szenvedő betegek esetében 46%-kal (RR: 0,54, CI: 0,38-0,75), azon betegek esetében pedig, akiknél az osteoporosis csigolyatöréssel társult, 32%-kal (RR: 0,68, CI: 0,56-0,83) csökkentette a csigolyatörések előfordulási gyakoriságát. A kezelés negyedik évében a Clastellos 39%-kal (RR: 0,61, CI: 0,43-0,88) csökkentette az új vertebralis törések kockázatát. Az extravertebralis törésekre gyakorolt hatása még nem bizonyított. A negyedik évtől a nyolcadik évig a betegek szedhettek biszfoszfonátokat, kalcitonint és fluoridot és a fenti vizsgálatban részt vevő betegek mindegyike részesült kalcium- és D-vitamin-pótlásban. A RUTH-vizsgálatban az összes, tüneteket okozó törést másodlagos végpontként gyűjtötték össze. A Clastellos a tüneteket okozó csigolyatörések előfordulását 35%-kal csökkentette a placebóhoz képest (HR: 0,65; CI: 0,47-0,89). Ezeket az eredményeket befolyásolhatták a vizsgálat megkezdésekor a BMD-ben és a meglévő csigolyatörésekben lévő különbségek. Az új, nem vertebralis törések előfordulási gyakoriságában nem volt különbség a terápiás csoportok között. A vizsgálat teljes időtartama alatt megengedett volt az egyéb, csontokra ható készítmények egyidejű alkalmazása. ii) Csontsűrűség (BMD). A két éven át tartó, napi egyszeri Clastellos-kezelés hatékonyságát postmenopausalis nőknél (60 éves életkor alatti, 2-8 éve menopausában lévő, intakt uterusú vagy hysterectomizált) vizsgálták. A három vizsgálatba 1764 postmenopausalis nőt vontak be, akiket Clastellos-szal és kalciummal vagy placebóval és kalciummal kezeltek. Az egyik vizsgálatban hysterectomizált nők vettek részt. A Clastellos a placebóhoz képest szignifikánsan (átlagosan 2%-kal) növelte a csípő és a csigolyák csontsűrűségét (BMD), valamint a teljes test csonttömegét. Hasonló BMD-növekedést észleltek a terápiás indikációjú vizsgálati csoportban is, akik akár 7 évig részesültek Clastellos-kezelésben. A prevenciós vizsgálatokban a raloxifén alkalmazása alatt a csigolyák csontsűrűsége az esetek 63%-ában növekedett, 37%-ában csökkent; a csípő BMD-értéke pedig az esetek 71%-ában emelkedett, 29%-ában csökkent. iii) Kalcium-anyagcsere. A Clastellos az ösztrogénhez minőségileg hasonló módon befolyásolja a csontátépülés folyamatát, valamint a kalcium-anyagcserét. Napi 60 mg Clastellos adása csökkentette a csontreszorpciót, illetve pozitív kalciumegyensúlyt eredményezett, melyek elsősorban a vizelettel történő kisebb kalciumvesztés következményei. iv) Hisztomorfometria (csontminőség). Az ösztrogénhez hasonlóan a Clastellos-kezelés a csontminőséget nem változtatja meg, a hisztológiai vizsgálatok normális eredményt adtak, a csontmineralizáció zavara, a csontstruktúra károsodása, illetve csontvelő-fibrosis nem volt észlelhető. A raloxifén csontreszorpciót csökkentő hatása a következőkben nyilvánul meg: a csontanyagcsere biokémiai markerei csökkennek a szérumban és a vizeletben, a jelzett kalciummal végzett kinetikus vizsgálatok a csontreszorpció csökkenését mutatják, a BMD növekszik, a törések gyakorisága csökken. b) Hatása a lipidanyagcserére és a cardiovascularis rizikófaktorokra Napi 60 mg dózisban alkalmazott Clastellos szignifikánsan csökkentette az összkoleszterin- (3-6%) és LDL-koleszterin-szintet (4-10%). A legnagyobb mértékű csökkenés azoknál volt megfigyelhető, akiknél a legmagasabb volt a kiindulási koleszterinszint. A HDL-koleszterin- és a triglicerid-koncentrációk változása nem volt szignifikáns mértékű. 3 éves Clastellos-kezelést követően a fibrinogénszint 6,71%-kal csökkent. Az osteoporosis-terápiás vizsgálatban részt vevőknél szignifikánsan kevesebb esetben volt szükség lipidcsökkentő kezelésre, mint a placebocsoportban. Nyolcéves Clastellos-kezelés nem befolyásolta szignifikáns mértékben a cardiovascularis események kockázatát az osteoporosis terápiájának vizsgálatában. Hasonlóan, a RUTH-vizsgálatban a raloxifén nem befolyásolta a myocardialis infarctus, a hospitalizációt igénylő akut coronaria-szindróma, a stroke vagy az összmortalitás (beleértve a teljes cardiovascularis mortalitást) incidenciáját a placebóhoz képest (a fatális stroke kockázatának növekedését illetően lásd 4.4 pont). Raloxifén-kezelés alatt a vénás thromboembolia relatív kockázata placebóhoz képest 1,60 (CI: 0,95-2,71), az ösztrogénhez vagy hormonpótló kezeléshez képest 1,0 (CI: 0,3-6,2) volt. A thromboemboliás események kockázata a kezelés első négy hónapjában volt a legnagyobb. c) Hatása az endometriumra és a medencefenékre Klinikai vizsgálatokban a Clastellos-nak nem volt serkentő hatása a postmenopausalis endometriumra. Placeboval összehasonlítva a raloxifénhez nem társult pecsételő vérzés, méhvérzés vagy endometrium hyperplasia. 831 kezelt nő közel 3000 transvaginalis ultrahangvizsgálatát értékelték. A raloxifénnel kezelt nők endometrium-vastagsága nem különbözött a placebocsoportétól. Hároméves, napi 60 mg-os raloxifén-kezelés alatt az endometrium vastagságának 5 mm-t elérő növekedését a raloxifénnel kezeltek (211 nő) 1,9%-ánál, a placebóval kezeltek (219 nő) 1,8%-ánál észlelték transvaginalis szonográfiás vizsgálattal. A méhvérzések előfordulása nem különbözött a két csoport között. A hat hónapig tartó Clastellos-kezelés (60 mg/nap) után végzett endometrium biopsia minden esetben nonproliferatív jellegű endometriumra utalt. Ezenfelül, az ajánlott napi Clastellos-adag 2,5-szeresét alkalmazó vizsgálat során sem volt kimutatható endometrium-proliferáció és a méh méretének növekedése. Az osteoporosist kezelő klinikai vizsgálatban 4 éven keresztül évente vizsgálták az endometrium vastagságát a vizsgált betegek egy alcsoportjában (1644 betegben). 4 éves Clastellos-terápiát követően a raloxifénnel kezelt nőknél a mért értékek nem tértek el a kiindulási értéktől. A Clastellos-szal és a placebóval kezelt nők között a pecsételő vérzések és a hüvelyváladékozás előfordulása nem különbözött. Kevesebb Clastellos-szal kezelt nő esetében volt szükség sebészeti beavatkozásra prolapsus uteri miatt, mint a placebocsoportban. A 3 éves raloxifén-kezelést követő biztonságossági adatok arra utalnak, hogy a raloxifén-terápia nem fokozza a medencefenék relaxációját és az emiatt szükségessé váló műtétek számát. Raloxifén 4 éves alkalmazását követően az endometrium carcinoma, illetve ovarium carcinoma kockázata nem fokozódott. Azoknál a postmenopausában levő nőknél, akik 4 évig részesültek raloxifén-kezelésben, 0,9%-os gyakorisággal fordultak elő benignus endometrium-polipok, míg ez az arány a placebóval kezelt csoportban 0,3% volt. d) Hatása az emlőszövetre A Clastellos nem serkenti az emlő szöveteit. A placebokontrollos klinikai vizsgálatok során a Clastellos alkalmazása nem okozott gyakoribb és súlyosabb emlőpanaszt (mellfeszülés, érzékenység, fájdalom), mint a placebo. A 4 éve tartó, 7705 beteget bevonó, osteoporosist kezelő klinikai vizsgálatban a Clastellos-terápia az összes emlőkarcinóma kockázatát 62%-kal (RR: 0,38; CI: 0,21-0,69), az invazív emlőkarcinóma kockázatát 71%-kal (RR: 0,29, CI: 0,13-0,58) és az invazív ösztrogénreceptor- (ER) pozitív emlőkarcinóma kockázatát 79%-kal (RR: 0,21, CI: 0,07-0,50) csökkentette placebóhoz képest. Az ER-negatív emlőkarcinómák kockázatát a Clastellos nem befolyásolja. Ezek a megfigyelések alátámasztják azt a következtetést, hogy a raloxifén nem fejt ki intrinsic ösztrogénaktivitást az emlőszövetben. e) Hatása a kognitív funkciókra Nem írtak le kedvezőtlen hatást a kognitív funkciókra. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Szájon át történő alkalmazás esetén a raloxifén gyorsan felszívódik. A dózis mintegy 60%-a felszívódik. A preszisztémás glükuronidáció jelentős. A raloxifén abszolút biohasznosulása 2%. A raloxifén és a glükuronidmetabolitok enterohepaticus körforgása és az egymás közötti szisztémás átalakulás határozza meg a maximális plazmakoncentráció elérésének idejét és a biohasznosulást. Eloszlás A szövetekben a raloxifén nagymértékben eloszlik. Az eloszlás mértéke nem dózisfüggő. A raloxifén jelentős mértékben (98-99%) kötődik a plazmafehérjékhez. Biotranszformáció A raloxifén first pass metabolizmusa igen kifejezett, a glükuronid-konjugáció eredményeképp raloxifén-4'-glükuronid, raloxifén-6-glükuronid, illetve raloxifén-6,4'-diglükuronid képződik. Más metabolit képződése nem volt kimutatható. A raloxifén és glükuronidmetabolitok együttes koncentrációjából a raloxifén 1%-nál kevesebbet tesz ki. A raloxifén-szintet az enterohepaticus körforgás tartja fenn, a felezési idő 27,7 óra. Az egyszeri orális dózisban adott raloxifén kinetikai vizsgálatának eredményeiből következtetni lehet a többszöri adag farmakokinetikájára. A raloxifén-dózis növelése a plazmakoncentráció-idő görbe alatti területének (AUC) arányosnál kisebb mértékű emelkedését eredményezi. Elimináció A raloxifén, illetve a glükuronidmetabolitok jelentős része 5 napon belül, elsősorban a széklettel kiürül, míg a vizelettel kevesebb mint 6% kerül kiválasztásra. Különleges betegcsoportok Veseelégtelenség A teljes adag kevesebb mint 6%-a kerül kiválasztásra a vizelettel. Egy farmakokinetikai vizsgálatban a zsírmentes testtömeghez igazított kreatinin-clearance 47%-os csökkenésekor a raloxifén clearance-értéke 17%-kal, metabolitjainak clearance-értéke 15%-kal csökkent. Májelégtelenség Összehasonlították cirrhosisos és enyhe májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh A) betegeknél mért egyszeri adag raloxifén farmakokinetikáját az egészségesekével. A raloxifén plazmakoncentrációja kb. 2,5-szer magasabb volt, mint a kontrollcsoportban, és korrelált a bilirubinszinttel. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Egy 2 éves karcinogenitási vizsgálat során patkányoknál, nagy dózisok alkalmazása esetén (279 mg/ttkg/nap), a granulosa- vagy thecasejt-eredetű ovarialis tumorok gyakoribb előfordulását észlelték. Ebben a csoportban a raloxifén szisztémás expozíciója (AUC) körülbelül 400-szor volt magasabb, mint a 60 mg-os dózissal kezelt postmenopausás nők esetében. Egerekkel folytatott 21 hónapos karcinogenitási vizsgálat a testicularis interstitialis sejtes daganatok, valamint prostata-adenomák és adenocarcinomák számának növekedését mutatta 41 mg/ttkg-os, illetve 210 mg/ttkg-os dózis adásakor, és prostata leiomyoblastomák gyakoribb előfordulását észlelték 210 mg/ttkg-os dózis esetében. Nőstény egereknél 9-242 mg/ttkg-os dózis mellett (a humán AUC 0,3-32-szerese) az ovarialis tumorok gyakrabban fordultak elő, benignus és malignus granulosa-, illetve thecasejtes daganatok, valamint benignus epithelialis eredetű tumorok formájában. Ezekben a vizsgálatokban a nőstényeknek reproduktív életciklusukban adagolták a raloxifént, amikor az ovarium funkcionálisan aktív és hormonális stimulációra igen érzékeny. Ezzel a modellel szemben az emberi ovarium a menopausát követően hormonális stimulációra meglehetősen érzéketlen. Az alkalmazott szokványos tesztrendszerekben a raloxifén nem volt genotoxikus hatású. A kísérleti állatok reprodukciójára és fejlődésére gyakorolt hatás megfelel a raloxifén ösztrogénreceptorokhoz való affinitásának. Nőstény patkányoknál 0,1-10 mg/ttkg/nap-os raloxifén-dózis megszakította az oestrus-ciklust, azonban a kezelés felfüggesztése után nem késleltette a fertilis párzást, továbbá csak jelentéktelen mértékben csökkentette az utódok számát, nyújtotta meg a terhesség idejét és befolyásolta a neonatalis fejlődést. A preimplantáció idején alkalmazva késleltette vagy megszakította az embrió beágyazódását, ami hosszabb gesztációs időt és kisebb utódszámot eredményezett, de az utódok fejlődését nem érintette. Nyulaknál és patkányoknál végeztek teratológiai vizsgálatokat. Nyulaknál abortuszt, ritkán a kamrai szeptum defektusát (? 0,1 mg/ttkg) és hydrocephalust (? 10 mg/ttkg), patkányoknál retardált magzati fejlődést, borda- és vese-rendellenességeket (? 1 mg/ttkg) észleltek. A raloxifén a patkány-uterusban hatékony antiösztrogén, patkányoknál és egereknél meggátolta az ösztrogéndependens emlődaganatok növekedését. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Filmtabletták PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Kiszerelések: 14 db, 28 db vagy 84 db filmtabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Goodwill Pharma Nyrt. 6724 Szeged Cserzy Mihály u. 32. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23871/01 14× buborékcsomagolás OGYI-T-23871/02 28× buborékcsomagolás OGYI-T-23871/03 84× buborékcsomagolás 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. április 29. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. január 25. 12 OGYÉI/6228/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A Clastellos csak postmenopausában lévő nőknek adható. Fogamzóképes nőknél Clastellos alkalmazása ellenjavallt. A raloxifén terhesség során alkalmazva magzati károsodást okozhat. Ha véletlenül terhesség alatt alkalmazzák, vagy a gyógyszer szedése alatt terhesség következik be, a beteget tájékoztatni kell a magzati károsodás veszélyéről (lásd 5.3 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a raloxifén, illetve a raloxifén metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni, ezért szoptató nőknél klinikai alkalmazása nem javasolható. A Clastellos befolyásolhatja a csecsemő fejlődését. | 
