Mediris

Farmakológia

5.3 pont). Mindazonáltal, figyelembe véve a taxánok farmakológiai aktivitását, aneugén mechanizmuson keresztüli genotoxikus potenciáljukat és az ebbe a csoportba tartozó számos vegyület állatkísérletekben tapasztalt, termékenységre gyakorolt hatásait, a férfi termékenységre gyakorolt hatás embereknél nem zárható ki.

A kabazitaxellel kezelt férfiak számára javasolt, hogy a kezelés megkezdése előtt tanácsot kérjenek a spermiumok konzerválásának lehetőségéről.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A kabazitaxel közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel fáradtságot és szédülést okozhat. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet, vagy ne kezeljenek gépeket, ha a kezelés során ezeket a mellékhatásokat észlelik.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása
Három, randomizált, nyílt elrendezésű, kontrollos, vizsgálat során (TROPIC, PROSELICA és CARD), a prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban alkalmazott kabazitaxel biztonságosságát értékelték 1092, kasztráció-rezisztens metasztatizáló prostata carcinomában szenvedő betegnél, akiket háromhetente egyszer 25 mg/m2 dózisú kabazitaxellel kezeltek. A betegek átlagosan 6-7 ciklus kabazitaxel-kezelést kaptak.

A 3 vizsgálat összesített elemzéséből származó előfordulási gyakoriságok az alábbiakban, illetve a táblázatos listában találhatóak.

Minden súlyossági fokozatban a leggyakrabban előforduló mellékhatás az anaemia (99,0%), a leukopenia (93,0%), a neutropenia (87,9%), a thrombocytopenia (41,1%) és a hasmenés (42,1%) a fáradtság (25,0%), és a gyengeség (15,4%) volt. A leggyakrabban jelentkező ? 3 súlyossági fokozatú mellékhatás, amely a betegek legalább 5%-ánál jelentkezett a neutropenia (73,1%), a leukopenia (59,5%), az anaemia (12%), a lázas neutropenia (8,0%) és a hasmenés (4,7%) volt.

A kezelést mellékhatások miatt mindhárom vizsgálatban hasonló gyakorisággal szakították meg (TROPIC: 18,3%; PROSELICA: 19,8%; CARD: 19,8%) a kabazitaxelt kapó betegek. A leggyakoribb (>1,0%) mellékhatás, amely a kabazitaxel-kezelés megszakításához vezetett, a haematuria, a fáradtság, és a neutropenia volt.

Mellékhatások táblázatos felsorolása
A 2. táblázatban a mellékhatások a MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A mellékhatások súlyossági foka a CTCAE 4.0 szerint kerül meghatározásra (súlyossági fokozat [grade] ? 3 = G ? 3). A gyakoriságok minden súlyossági fokra vonatkoznak, és az alábbiak szerint kerülnek meghatározásra: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat: Az összesített elemzésből (n=1092) származó mellékhatások és hematológiai eltérések a prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban alkalmazott kabazitaxel-kezelés során

MedDRA szervrendszeri kategória
Mellékhatások
Mindegyik súlyossági fokozat n (%)
> 3 súlyossági fokozat
n (%)

Nagyon gyakori
Gyakori
Nem gyakori

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Neutropeniás
fertőzés/szepszis*

48 (4,4)

42 (3,8)

Szeptikus sokk

10 (0,9)
10 (0,9)

Szepszis

13 (1,2)

13 (1,2)

Cellulitis

8 (0,7)
3 (0,3)

Húgyúti fertőzések

103 (9,4)

19 (1,7)

Influenza

22 (2,0)

0

Cystitis

22 (2,0)

2 (0,2)

Felső légúti fertőzések

23 (2,1)

0

Herpes zoster

14 (1,3)

0

Candidiasis

11 (1,0)

1 (<0,1)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Neutropeniaa*
950 (87,9)

790 (73,1)

Anaemiaa
1073 (99,0)

130 (12,0)

Leukopeniaa
1008 (93,0)

645 (59,5)

Thrombocytopeniaa
478 (44,1)

44 (4,1)

Lázas neutropenia

87 (8,0)

87(8,0)
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Túlérzékenység

7 (0,6)
0
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Csökkent étvágy
192 (17,6)

11 (1,0)

Dehidráció

27 (2,5)

11 (1,0)

Hyperglykaemia

11 (1,0)

7 (0,6)

Hypokalaemia

8 (0,7)
2 (0,2)
Pszichiátriai kórképek
Insomnia

45 (4,1)

0

Szorongás

13 (1,2)

0

Zavart állapot

12 (1,1)

2 (0,2)
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Dysgeusia

64 (5,9)

0

Ízérzés zavara

56 (5,1)

0

Perifériás neuropathia

40 (3,7)

2 (0,2)

Perifériás szenzoros neuropathia

89 (8,2)

6 (0,5)

Polyneuropathia

9 (0,8)
2 (0,2)

Paraesthesia

46 (4,2)

0

Hypaesthesia

18 (1,6)

1 (<0,1)

Szédülés

63 (5,8)

0

Fejfájás

56 (5,1)

1 (<0,1)

Letargia

15 (1,4)

1 (<0,1)

Ischias

9 (0,8)
1 (<0,1)
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Conjunctivitis

11 (1,0)

0

Fokozott könnyelválasztás

22 (2,0)

0
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Fülzúgás

7 (0,6)
0

Vertigo

15 (1,4)

1 (<0,1)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek*
Pitvarfibrilláció

14 (1,3)

5 (0,5)

Tachycardia

11 (1,0)

1 (<0,1)
Érbetegségek és tünetek
Hypotensio

38 (3,5)

5 (0,5)

Mélyvénás thrombosis

12 (1,1)

9 (0,8)

Hypertonia

29 (2,7)

12 (1,1)

Orthostaticus hypotensio

6 (0,5)
1 (<0,1)

Hőhullámok

23 (2,1)

1 (<0,1)

Kipirulás

9 (0,8)
0
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Dyspnoe

97 (8,9)

9 (0,8)

Köhögés

79 (7,2)

0

Oropharyngealis fájdalom

26 (2,4)

1 (< 0,1)

Pneumonia

26 (2,4)

16 (1,5)

Tüdőembólia

30 (2,7)

23 (2,1)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Hasmenés
460 (42,1)

51 (4,7)

Hányinger
347 (31,8)

14 (1,3)

Hányás
207 (19,0)

14 (1,3)

Székrekedés
202 (18,5)

8 (0,7)

Hasi fájdalom

105 (9,6)

15 (1,4)

Emésztési zavarok

53 (4,9)

0

Felhasi fájdalom

46 (4,2)

1 (< 0,1)

Aranyeres csomók

22 (2,0)

0

Gastroesophagealis reflux betegség

26 (2,4)

1 (< 0,1)

Rectalis vérzés

14 (1,3)

4 (0,4)

Szájszárazság

19 (1,7)

2 (0,2)

Haspuffadás

14 (1,3)

1 (< 0,1)

Stomatitis

46 (4,2)

2 (0,2)

Ileus*

7 (0,6)
5 (0,5)

Gastritis

10 (0,9)
0

Colitis*

10 (0,9)
5 (0,5)

Gastrointestinalis
perforatio

3 (0,3)
1 (<0,1)

Gastrointestinalis
vérzés

2 (0,2)
1 (<0,1)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Alopecia

80 (7,3)

0

Száraz bőr

23 (2,1)

0

Erythema

8 (0,7)
0

Köröm-rendellenesség

18 (1,6)

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Hátfájdalom
166 (15,2)

24 (2,2)

Ízületi fájdalom

88 (8,1)

9 (0,8)

Végtagfájdalom

76 (7,0)

9 (0,8)

Izomgörcsök

51 (4,7)

0

Izomfájdalom

40 (3,7)

2 (0,2)

Váz-izom eredetű mellkasi fájdalom

34 (3,1)

3 (0,3)

Izomgyengeség

31 (2,8)

1 (0,2)

Deréktáji fájdalom

17 (1,6)

5 (0,5)
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Akut veseelégtelenség

21 (1,9)

14 (1,3)

Veseelégtelenség

8 (0,7)
6 (0,5)

Dysuria

52 (4,8)

0

Vese kólika

14 (1,3)

2 (0,2)

Haematuria
205 (18,8)

33 (3,0)

Pollakisuria

26 (2,4)

2 (0,2)

Hydronephrosis

25 (2,3)

13 (1,2)

Vizeletretenció

36 (3,3)

4 (0,4)

Vizelettartási zavarok

22 (2,0)

0

Húgyvezeték elzáródás

8 (0,7)
6 (0,5)
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Kismedencei fájdalom

20 (1,8)

5 (0,5)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Fáradtság
333 (30,5)

42 (3,8)

Gyengeség
227 (20,8)

32 (2,9)

Láz

90 (8,2)

5 (0,5)

Perifériás oedema

96 (8,8)

2 (0,2)

Nyálkahártya gyulladások

23 (2,1)

1 (<0,1)

Fájdalom

36 (3,3)

7 (0,6)

Mellkasi fájdalom

11 (1,0)

2 (0,2)

Oedema

8 (0,7)
1 (<0,1)

Hidegrázás

12 (1,1)

0

Rossz közérzet

21 (1,9)

0
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Testtömegcsökkenés

81 (7,4)

0

Emelkedett GOT (ASAT)-szint

13 (1,2)

1 (<0,1)

Transzaminázok szintjének emelkedése

7 (0,6)
1 (<0,1)
a laboratóriumi értékek alapján
* lásd az alábbiakban részletezve

Kiválasztott mellékhatások leírása

Neutropenia és a hozzá társuló klinikai események
A G-CSF profilaxis alkalmazása korlátozta a neutropenia előfordulásának gyakoriságát és súlyosságát (lásd 4.2 és 4.4 pont). A laboratóriumi adatok alapján a ?3 súlyossági fokozatú neutropenia előfordulása a G-CSF alkalmazásától függően 44,7 és 76,7% között változott. G-CSF profilaxis alkalmazásakor jelentették a legalacsonyabb incidenciát. A ?3 súlyossági fokozatú lázas neutropenia incidenciája is ugyanígy, 3,2 és 8.6% között változott.
A neutropenia szövődményeit (ideértve: lázas neutropenia, neutropeniás fertőzés/szepszis és neutropeniás colitis), melyek bizonyos esetekben halálos kimenetelűek voltak, az elsődleges G-CSF profilaxist kapó betegek 4,0%-ánál, míg az egyéb betegek 12,8%-ánál jelentették.

Szívbetegségek és arrhythmiák
Az összesített elemzések alapján, cardialis eseményt a betegek 5,5%-ánál jelentettek, közülük 1,1%-nál lépett fel ? 3 súlyossági fokozatú arrhythmia. A tachycardia előfordulása 1,0% volt a kabazitaxellel kezeltek körében, melyből kevesebb mint 0,1% volt ? 3 súlyossági fokú. A pitvarfibrilláció előfordulása 1,3% volt. Szívelégtelenséggel kapcsolatos eseményekről 2 betegnél (0,2%) számoltak be, melyből 1 eset halálos kimenetelű volt. Egy betegnél (0,3%) halálos kimenetelű kamrafibrillációt és 3 betegnél (0,5%) szívmegállást jelentettek. A vizsgálatot végző szakember szerint egyik esemény sem hozható összefüggésbe a kezeléssel.

Haematuria
Az összesített elemzések alapján a haematuria - valamennyi súlyossági fokozat - gyakorisága 25 mg/m2 adag mellett 18,8% volt (lásd 5.1 pont). Az értékelést zavaró okokat (amennyiben ilyet leírtak), mint például a betegség progressziója, műszer okozta sérülés, fertőzés vagy antikoaguláns-/NSAID-/acetilszalicilsav-kezelés, az esetek felében azonosítottak.

Egyéb laboratóriumi eltérések
Az összesített elemzésekben, a laboratóriumi eltérések alapján a ? 3 súlyossági fokozatú anaemia, az emelkedett GOT (ASAT), GPT (ALAT) és bilirubin érték előfordulása rendre 12%, 1,3%, 1,0% és 0,5% volt.

Emésztőrendszeri zavarok
Colitis (ideértve az enterocolitist és a neutropeniás colitist) és gastritis előfordulását észlelték. Gasztrointesztinális vérzést, gastrointestinalis perforációt és ileust (bélelzáródást) ugyancsak jelentettek (lást 4.4 pont).

Légzőrendszeri rendellenességek
Intersticiális pneumonia/pneumonitis és intersticiális tüdőbetegség, néha fatális kimenetelű eseteit jelentették nem ismert gyakorisággal (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) (lásd 4.4 pont).

Vese- és húgyúti betegségek
Nem gyakran cystitisről, közte haemorrhagias cystitisről is beszámoltak, ami korábbi besugárzás következtében kialakuló jelenség (radiation recall phenomenon = irradiációs recall jelenség).

Gyermekek és serdülők
Lásd 4.2 pont.

Egyéb különleges betegcsoportok

Idősek
A prosztatarák vizsgálatokban a 25 mg/m2-es kabazitaxel-kezelésben részesülő 1092 beteg közül 755 beteg volt 65 éves vagy annál idősebb, beleértve 238 olyan beteget, akik 75 évnél idősebbek voltak. A 65 éves vagy annál idősebb betegeknél a következő, nem hematológiai mellékhatásokat jelentették a fiatalabb betegekhez képest ? 5%-kal nagyobb gyakorisággal: fáradtság (33,5% vs. 23,7%), asthenia (23,7% vs. 14,2%), székrekedés (20,4% vs. 14,2%), és dyspnoe (10,3% vs. 5,6%) A neutropenia (90,9% vs. 81,2%) és a thrombocytopenia (48,8% vs. 36,1%) előfordulása 5%-kal magasabb volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél a fiatalabb betegekhez képest. A ? 3 súlyossági fokozatú neutropenia és lázas neutropenia előfordulási arányában volt a legnagyobb különbség a két korcsoport között (az előbbi 14%-kal, az utóbbi pedig 4%-kal volt magasabb a 65 éves vagy idősebb betegeknél, a 65 évesnél fiatalabbakhoz képest) (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A kabazitaxelnek nincs ismert antidótuma. Túladagolás esetén a szövődmények előreláthatóan a mellékhatások felerősödéséből származnak, mint a csontvelőszuppresszió és a gyomor-, bélrendszeri rendellenességek.

Túladagolás esetén a beteget specializált részlegen szoros megfigyelés alatt kell tartani. A túladagolás észlelését követően a betegnek mihamarabb terápiás dózisú G-CSF kezelést kell kapnia. További megfelelő tüneti kezelés szükséges.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, taxánok, ATC kód: L01CD04

Hatásmechanizmus:
A kabazitaxel egy daganatellenes szer, amely hatását a sejtek mikrotubuláris hálózatának szétszakítása által fejti ki. A kabazitaxel a tubulinhoz kötődik és elősegíti a tubulin mikrotubulusokká történő felépülését, és egyidejűleg gátolja a szétválásukat. Ez a mikrotubulusok stabilizációjához vezet, amely a mitotikus és interfázisos sejtfunkciók gátlását eredményezi.

Farmakodinámiás hatások
A kabazitaxel daganatellenes hatása széles körben bebizonyosodott egerekbe xenograftként átültetett, előrehaladott humán daganatokkal szemben. A kabazitaxel hatásos docetaxel-érzékeny daganatok esetén. A kabazitaxel aktivitást mutatott emellett a kemoterápiás kezelésre, köztük a docetaxelre rezisztens tumormodellek esetén is.

Klinikai hatásosság és biztonságosság:
A kabazitaxel hatásosságát és biztonságosságát prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban történő alkalmazása esetén egy randomizált, nyílt, nemzetközi, multicentrikus, fázis III vizsgálat (EFC6193 vizsgálat) során értékelték kasztrációrezisztens metasztatizáló prosztata rákban szenvedő, korábban docetaxel tartalmú terápiában részesült betegeknél.

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a teljes túlélés (OS) volt.

A másodlagos végpontok közé tartozott a progressziómentes túlélés (PFS (amely definíció szerint a randomizációtól a tumor progressziójáig, a prosztataspecifikus antigén [PSA] progressziójáig, a fájdalom progressziójáig vagy bármilyen okból bekövetkező halálozásig eltelt idő, attól függően, hogy melyik következett be hamarabb), a válaszadási arány (Tumor Response Rate) a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - A válasz értékelésének kritériumai szolid tumorok esetén) kritériumok alapján, a PSA progressziója (amely definíció szerint a PSA-érték ? 25%-os növekedése a terápiára rezisztens, vagy > 50%-os növekedése a terápiára reagáló betegek esetén), a PSA válasz (a szérum PSA-szintjének legalább 50%-kal való csökkenése), a fájdalom progressziója (ezt a McGill-Melzack féle kérdőív PPI [Present Pain Intesity] fájdalomskálája és egy fájdalomcsillapító pontrendszer [AS-Analgesic Score] segítségével értékelték) és a fájdalom válasz (amely definíció szerint 2 pontnál nagyobb fájdalomcsökkenés a kiindulási átlagos PPI-hez képest a fájdalomcsillapítók adagjának [AS] emelése nélkül, vagy a fájdalomcsillapítók alkalmazásának ? 50%-kal való csökkentése a kezdeti átlagos AS-hez képest a fájdalom erősödése nélkül).

Összesen 755 beteget randomizáltak napi 10 mg per os prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban 3 hetente intravénásan, 25 mg/m2 dózisban alkalmazott kabazitaxel-terápiára, maximum 10 cikluson át (n = 378), vagy napi 10 mg per os prednizonnal vagy prednizonnal kombinációban 3 hetente intravénásan, 12 mg/m2 dózisban alkalmazott mitoxantron terápiára, maximum 10 cikluson át (n = 377).

Ebben a vizsgálatban 18 évesnél idősebb, kasztráció-rezisztens, metasztatizáló prostata carcinomában szenvedő betegek vettek részt, akiknél a betegség progressziója vagy a RECIST kritériumok alapján mérhető volt, vagy ezen kritériumok alapján nem volt mérhető, de a PSA-érték emelkedést mutatott, vagy új léziók jelentek meg, és a Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) szerinti 0-2-es performance státusszal rendelkeztek. A betegeknek további feltételeknek kellett megfelelni: neutrophyl granulocyta > 1500/mm3, thrombocyta > 100 000/mm3, haemoglobin > 10 g/dl, kreatinin < 1,5 x ULN, összbilirubin < 1× ULN, GOT (ASAT) és GPT (ALAT) < 1,5 × ULN.

Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében pangásos szívelégtelenség, vagy az elmúlt 6 hónapon belül myocardialis infarctus szerepel vagy azok, akiknél kezeletlen arrhythmiák, angina pectoris és/vagy magas vérnyomás állnak fenn, nem vehettek részt a vizsgálatban.

A demográfia tulajdonságok, beleértve az életkort, a rasszokat és az ECOG-performance státuszt (0-2), kiegyensúlyozott volt a két vizsgálati csoportban. A kabazitaxel-csoportban az átlagéletkor 68 év volt (46-92 közötti tartományban) és a rasszbeli megoszlás a következő volt: 83,9% fehér, 6,9% ázsiai/keleti, 5,3% feketebőrű és 4% egyéb.

A kezelési ciklusok átlagos száma 6 volt a kabazitaxel-csoportban és 4 a mitoxantron-csoportban. Azon betegek aránya, akik a teljes kezelésben részesültek (10 ciklus), 29,4% volt a kabazitaxel-csoportban és 13,5% a komparátor-csoportban.

A teljes túlélési idő lényegesen hosszabb volt a kabazitaxel-csoportban, mint a mitoxantron-csoportban (15,1 hónap vs. 12,7 hónap), a halálozási kockázat 30%-kal csökkent a mitoxantronhoz képest (lásd 3. táblázat és 1. ábra).

Egy 59 betegekből álló alcsoport előzetesen < 225 mg/m2 kumulatív docetaxel dózist kapott (29 beteg a kabazitaxel-karon, 30 beteg a mitoxantron karon). Ebben a betegcsoportban nem volt lényeges különbség a teljes túlélés tekintetében (relatív hazárd [HR] [95%-os CI] 0,96 [0,49-1,86]).

3. táblázat - A kabazitaxel hatásossága az EFC6193 vizsgálatban kasztráció-rezisztens metasztatizáló prostata carcinomában szenvedő betegek kezelése esetén

Kabazitaxel + prednizon
n = 378
Mitoxantron + prednizon
n = 377
Teljes túlélés

Elhalálozott betegek száma (%)
234 (61,9%)
279 (74%)
Átlagos túlélés (hónap) (95%-os CI)
15,1 (14,1 - 16,3)
12,7 (11,6 - 13,7)
Relatív hazárd (HR)1 (95% CI)
0,70 (0,59 - 0,83)
p-érték
< 0,0001
1A Cox modell segítségével becsült HR; kevesebb, mint 1 értékű kockázati arány a kabazitaxel javára.

1. ábra: Kaplan-Meier-féle teljes túlélési görbék (EFC6193)

A kabazitaxel-karon a mitoxantron-karhoz képest javult a progressziómentes túlélés, 2,8 (2,4-3,0) hónap vs. 1,4 (1,4-1,7), HR (95%-os CI)-0,74 (0,64-0,86), p < 0,0001.

A kabazitaxel-karon a 14,4%-os (95%-os CI: 9,6-19,3) tumor válaszadási arány lényegesen magasabb volt a mitoxantronnal kezelt betegeknél megfigyelt 4,4%-kal összehasonlítva (95%-os CI: 1,6-7,2),
p = 0,0005.

A PSA másodlagos végpontok pozitívak voltak a kabazitaxel vizsgálati karon. A kabazitaxel-karon 6,4 hónap alatt (95%-os CI: 5,1-7,3) (medián érték) figyeltek meg PSA progressziót, míg ez a mitoxantron-karon 3,1 hónap alatt (95%-os CI: 2,2-4,4) következett be, HR 0,75 hónap (95%-os CI: 0,63-0,90), p = 0,0010. A kabazitaxel-karon 39,2%-os volt a PSA válasz (95%-os CI: 33,9-44,5), a mitoxantronnal kezelt betegeknél megfigyelt 17,8%-os válasszal szemben (95%-os CI: 13,7-22,0), p = 0,0002.

Nem volt statisztikai különbség a két kezelési kar között a fájdalom progressziója és a fájdalom válasz tekintetében.

Egy non-inferioritási, multicentrikus, multinacionális, randomizált, nyílt-elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban (EFC11785 vizsgálat) 1200 kasztráció-rezisztens, metasztatizáló, prostata carcinomában szenvedő, korábban docetaxelt tartalmazó kezelési séma szerint kezelt beteget randomizáltak vagy 25 mg/m2 (n = 602) vagy 20 mg/m2 kabazitaxel adagra (n = 598). A teljes túlélés (Overall survival=OS) volt az elsődleges hatásossági végpont.

A vizsgálat elérte az elsődleges célját, annak bizonyítását, hogy a 20 mg/m2es kabazitaxellel végzett kezelés nem rosszabb, mint a 25 mg/ m2 kabazitaxellel végzett kezelés (lásd 4. táblázat).
A betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb százalékánál (p < 0,001) volt észlelhető PSA válasz a 25 mg/m2 kabazitaxel-csoportban (42,9%) a 20 mg/m2 kabazitaxel-csoporthoz képest (29,5%). A PSA progresszió statisztikailag szignifikánsan magasabb kockázatát figyelték meg a 20 mg/m2-es adaggal kezelteknél, mint a 25 mg/m2-es adaggal kezelteknél (HR 1,195; 95%-os CI: 1,25 - 1,393).
Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az egyéb másodlagos végpontok (progressziómentes túlélés/PFS/, tumor és fájdalom válasz, tumor és fájdalom rosszabbodása, és a FACT-P (Functional Assessment of Carcinoma Therapy-Prostate) 4 alkategóriája tekintetében.

4. táblázat - Teljes túlélés az EFC11785 klinikai vizsgálatban a 25 mg/m2 kabazitaxelt alkalmazó karon, illetve a 20 mg/m2 kabazitaxelt alkalmazó karon
(Kezelési szándék szerinti analízis) - Hatásossági elsődleges végpont

CBZ20+PRED
CBZ25+PRED

n = 598
n = 602
Teljes túlélés

Halálesetek száma, n (%)
497 (83,1%)
501 (83,2%)
Átlagos túlélés (95%-os CI)
13,4 (12,19 - 14,88)
14,5 (13,47 - 15,28)
(hónapok)
Relatív hazárda

CBZ25+PRED képest
1,024
-
1-oldalas 98,89%-os UCI
1,184
-
1-oldalas 95%-os LCI
0,922
-
CBZ20=Kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=Kabazitaxel 25 mg/m2, PRED=Prednizon/Prednizolon CI=konfidencia intervallum, LCI=konfidencia intervallum alsó hatérértéke, UCI= konfidencia intervallum felső hatérértéke
aRelatív hazárd becslése a Cox-féle arányos hazárd regressziós modellje alapján történik. Az 1-nél kisebb relatív hazárd azt jelenti, hogy a 20 mg/m2 kabazitaxelnek a 25 mg/m2 kabazitaxelhez viszonyítva kisebb a kockázata.

A 25 mg/m2 kabazitaxel EFC11785 klinikai vizsgálatban észlelt biztonságossági profilja minőségileg és mennyiségileg hasonló volt ahhoz, mint amit az EFC6193 vizsgálatban megfigyeltek. Az EFC11785 klinikai vizsgálat a kabazitaxel 20 mg/m2-es adagjának jobb biztonságossági profilját mutatta.

5. táblázat - A biztonságossági adatok összefoglalása az EFC11785 klinikai vizsgálatban a 25 mg/m2 kabazitaxelt alkalmazó karon, illetve a 20 mg/m2 kabazitaxelt alkalmazó karon

CBZ20+PRED
n=580
CBZ25+PRED
n=595
Kezelési ciklusok száma (medián érték)/ a kezelések időtartama (medián érték)
6/18 hét
7/21 hét
Csökkentett adagot kapó betegek száma
n (%)

20 - 15 mg/m2: 58 (10,0%)
15 - 12 mg/m2: 9 (1,6%)
25 - 20 mg/m2: 128 (21,5%)
20 - 15 mg/m2: 19 (3,2%)
15 - 12 mg/m2: 1 (0,2%)
Minden súlyossági fokú mellékhatásoka (%)

Hasmenés
30,7
39,8
Hányinger
24,5
32,1
Fáradtság
24,7
27,1
Haematuria
14,1
20,8
Asthenia
15,3
19,7
Étvágycsökkenés
13,1
18,5
Hányás
14,5
18,2
Székrekedés
17,6
18,0
Hátfájás
11,0
13,9
Klinikai neutropenia
3,1
10,9
Húgyúti fertőzés
6,9
10,8
Perifériás szenzoros neuropathia
6,6
10,6
Dysgeusia
7,1
10,6
? 3-as súlyossági fokú mellékhatásokb (%)

Klinikai neutropenia
2,4
9,6
Lázas neutropenia
2,1
9,2
Haematologiai eltérésekc (%)

? 3-as súlyossági fokú neutropenia
41,8

73,3
? 3-as súlyossági fokú anaemia
9,9

13,7
? 3-as súlyossági fokú thrombocytopenia
2,6

4,2

CBZ20=kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=kabazitaxel 25 mg/m2, PRED=prednizon/prednizolon
a A 10%-nál nagyobb gyakorisággal előforduló, minden súlyossági fokozatot tartalmazó mellékhatások
b 5%-nál nagyobb gyakoriságú, ? 3súlyossági fokú mellékhatások
c Laboratóriumi értékek alapján

Egy prospektív, nemzetközi, randomizált, aktívkontrollos, nyílt elrendezésű, IV. fázisú vizsgálatba (LPS14201/CARD study) 255, metasztatizáló, kasztráció-rezisztens prostata carcinomában szenvedő olyan beteget randomizáltak, akik korábban bármilyen, docetaxelt tartalmazó kezelési protokollt és androgén-receptort célzó kezelést (abirateron vagy enzalutamid, és a betegség progrediált a kezelés megkezdését követő 12 hónapon belül) kaptak. A randomizált betegek vagy 25 mg/m2 kabazitaxelt kaptak háromhetente és naponta egyszer 10 mg prednizont/prednizolont (n=129), vagy pedig androgénreceptort célzó kezelést (1000 mg abirateron naponta egyszer + 5 mg prednizon/prednizolon naponta kétszer, vagy 160 mg enzalutamid naponta egyszer) (n=126). A 2. prosztatarák munkacsoport (Prostate Cancer Working Group-2 [PCWG2]) definíciója szerint a radiológiai progressziómentes túlélés (radiographic progression free-survival, rPFS) volt az elsődleges végpont.

A másodlagos végpontok közé tartozott a teljes túlélés, a progressziómentes túlélés, a PSA válasz és a tumorválasz.

A demográfiai adatok és a betegségjellemzők hasonlóak voltak a kezelési karok között. Kiinduláskor a medián életkor 70 év volt és a betegek 95%-ának ECOG teljesítmény státusza 0-1 volt medián Gleason pontszáma pedig 8. A betegek 61%-a kapott korábban androgén-receptort célzó kezelést a korábbi docetaxel-kezelés után.

A vizsgálatban teljesült az elsődleges végpont: a radiológiai progressziómentes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a kabazitaxel esetében az androgén-receptort célzó kezeléssel összehasonlítva (8 hónap vs. 3,7 hónap), a radiológiai progresszió kockázata pedig 46%-kal csökkent az androgén-receptort célzó kezeléssel összehasonlítva (lásd 6. táblázat és 2. ábra).

6. táblázat - A kabazitaxel hatásossága a CARD vizsgálatban, metasztatizáló, kasztráció-rezisztens prostata carcinomában szenvedő betegek kezelésében (beválasztás szerinti [intent-to-treat] elemzés) - radiológiai progressziómentes túlélés (rPFS)

Kabazitaxel
+ prednizon/prednizolon
+ G-CSF

n=129

Androgén-receptort célzó
kezelés:
abirateron +
prednizon/prednizolon
vagy
enzalutamid
n=126
Az események száma a zárás (cut-off)
időpontjában (%)
Medián rPFS (hónap) (95%-os CI)
95 (73,6%)

8,0 (5,7-9,2)
101 (80,2%)

3,7 (2,8-5,1)
Relatív hazárd (RH) (95%-os CI) 0,54 (0,40-0,73)
p-érték1 < 0,0001
1stratifikált log-rang-próba, szignifikancia küszöb = 0,05

2. ábra - Elsődleges végpont: A radiológiai progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-görbével
ábrázolva (ITT populáció)

A "+" jelek a cenzorált adatokat jelölik

A randomizációkor használt stratifikációs tényezőkön alapuló, tervezett alcsoport elemzések relatív hazárdja, az rPSF esetében 0,61 (95%-os CI: 0,39-0,96) volt a docetaxel-kezelés előtt androgén-receptort célzó kezelésben részesült betegeknél és 0,48 (95%-os CI: 0,32-0,70) volt a docetaxel-kezelés után androgén-receptort célzó kezelésben részesült betegeknél.

A kabazitaxel statisztikailag jobb volt az androgén-receptort célzó komparátoroknál mindegyik alfavédett, fő másodlagos végpontot illetően, ideértve a teljes túlélést (13,6 hónap a kabazitaxel karon versus 11,0 hónap az androgén-receptort célzó kezelési karon, RH: 0,64, 95%-os CI: 0,46-0,89; p=0,008), a progressziómentes túlélést (4,4 hónap a kabazitaxel karon versus 2,7 hónap az androgén-receptort célzó kezelési karon, RH: 0,52; 95%-os CI: 0,40-0,68), a megerősített PSA választ (36,3% a kabazitaxel karon versus 14,3% az androgén-receptort célzó kezelési karon, p=0,0003) és a legjobb tumorválaszt (36,5% a kabazitaxel karon versus 11,5% az androgén-receptort célzó kezelési karon, p=0,004).

A 25 mg/m2 adagban alkalmazott kabazitaxel CARD vizsgálatban megfigyelt biztonságossági profilja összességében hasonló volt a TROPIC és a PROSELICA vizsgálatban megfigyelt biztonságossági profilhoz (lásd 4.8 pont). A ?3 súlyossági fokozatú nemkívánatos események incidenciája 53,2% volt a kabazitaxel karon és 46,0% volt androgén-receptort célzó kezelési karon. A ?3 súlyossági fokoz