Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula Hosszúkás, körülbelül 24 mm hosszúságú kemény kapszula, barna kapszulatesttel és fekete jelölőfestékkel C001 jelöléssel ellátott bézs színű kupakkal. Minden kemény kapszula módosított hatóanyagleadású tamszulozin-hidroklorid pelleteket és egy dutaszterid lágy zselatin kapszulát tartalmaz. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTeva Nederland B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 0,5 mg dutaszterid és 0,4 mg tamszulozin-hidroklorid (amely megfelel 0,367 mg tamszulozinnak) kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok II-es típusú kapszulánként 299,46 mg propilén-glikol-monokaprilátot, továbbá a fekete jelölőfestékben nyomokban propilén-glikolt tartalmaz. Kapszulánként tartalmaz még kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot, valamint nyomokban lecitint (ami szójaolajat tartalmazhat). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kemény kapszulahéj: fekete vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) zselatin fekete jelölőfesték (sellak, fekete vas-oxid (E172), propilén-glikol, tömény ammónia oldat, kálium-hidroxid) A dutaszterid lágy kapszula tartalma: propilén-glikol monokaprilát (II-es típus) butil-hidroxitoluol (E321) zselatin glicerin titán-dioxid (E171) közepes láncú trigliceridek lecitin (amely szójaolajat tartalmazhat) A tamszulozin pelletek tartalma: metakrilsav-etil-akrilát-kopolimer (1:1) 30%-os diszperzió (nátrium-laurilszulfátot és poliszorbát 80-at tartalmaz) mikrokristályos cellulóz dibutil-szebakát poliszorbát 80 víztartalmú kolloid szilícium-dioxid kalcium-sztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok Közepesen súlyos és súlyos benignus prosztata hyperplasia (BPH) kezelésére. Az akut vizeletretenció és a sebészi beavatkozás kockázatának csökkentésére közepesen súlyos és súlyos BPH-ban szenvedő betegeknél. A kezelés hatásával és klinikai vizsgálatokban értékelt betegpopulációkkal kapcsolatos információkat lásd az 5.1 pontban. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek (beleértve az időseket is) A Tamsudil Duo ajánlott adagja egy kapszula (0,5 mg/0,4 mg) naponta. Ahol ez lehetséges, a Tamsudil Duo használható az addigi kettős terápiában egyidejűleg alkalmazott dutaszterid és tamszulozin-hidroklorid kiváltására, a kezelés egyszerűbbé tétele érdekében. Ahol klinikailag alkalmas, megfontolandó a közvetlen átállás dutaszterid- vagy tamszulozin-hidroklorid monoterápiáról Tamsudil Duo-ra. Vesekárosodás A vesekárosodás a dutaszterid-tamszulozin farmakokinetikájára gyakorolt hatását a nem vizsgálták. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél feltételezhetően nem kell módosítani az adagolást (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás A májkárosodás a dutaszterid-tamszulozin farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták, ezért enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél elővigyázatosan kell eljárni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedőknél a Tamsudil Duo szedése ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Gyermekek és serdülők A dutaszterid-tamszulozin alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél (18 év alatt) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A betegeket arra kell utasítani, hogy a kapszulákat egészben nyeljék le, minden nap, ugyanazon étkezés után kb. 30 perccel. A kapszulákat nem szabad szétrágni vagy felnyitni. A kemény kapszulában lévő dutaszterid kapszula tartalmával történő érintkezés az oropharyngealis nyálkahártya irritációját eredményezheti. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A Tamsudil Duo ellenjavallt: - nőknek, gyermekeknek és serdülőknek (lásd 4.6 pont); - dutaszteriddel, egyéb 5-alfa-reduktáz-gátlókkal, tamszulozinnal (beleértve a tamszulozin által kiváltott angiooedemát), szójával, földimogyoróval vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; - olyan betegeknek, akiknek anamnézisében előfordult orthostaticus hypotonia; - súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A mellékhatások (beleértve a szívelégtelenséget) kockázatának lehetséges növekedése miatt a kombinációs terápiát a kockázat-előny körültekintő mérlegelése és az alternatív kezelési lehetőségek, köztük a monoterápiák számbavétele után szabad elrendelni. Prosztatarák és előrehaladott tumorok A REDUCE vizsgálat egy 4 éven át tartó multicenteres, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amely napi 0,5 mg dutaszterid hatását vizsgálta a prosztatarák magas kockázatának kitett betegeknél (többek között 50-75 éves életkorú férfiakon, akiknél 6 hónappal a vizsgálatba való beválogatás előtt 2,5-10 ng/ml PSA-szintet mértek és prosztatabiopsziájuk negatív volt). Ezen vizsgálat eredményei a dutaszteriddel kezelt férfiaknál (n = 29,0, 0,9%) a 8-10 Gleason-pontszámú prosztatarákok nagyobb előfordulási gyakoriságát mutatták a placebóval összehasonlítva (n = 19, 0,6%). A dutaszterid és a 8-10 Gleason-pontszámú prosztatarákok közötti kapcsolat nem egyértelmű. Így a Tamsudil Duo-t szedő férfiaknál rendszeres prosztatarák vizsgálatot kell végezni (lásd 5.1 pont). Prosztata-specifikus antigén (PSA) A szérum prosztata-specifikus antigén (PSA) szintjének meghatározása lényeges a prosztatarák felismerése szempontjából. A Tamsudil Duo 6 havi kezelés után hozzávetőleg 50%-kal csökkenti a szérum PSA átlagszintjét. A Tamsudil Duo-t kapó betegeknél 6 hónappal a Tamsudil Duo-kezelés kezdetét követően új PSA-alapértéket kell megállapítani. Ezt követően ajánlott a PSA-értékek rendszeres ellenőrzése. A Tamsudil Duo-kezelés során a PSA-érték bármilyen igazolt megemelkedése a legalacsonyabb szinthez képest prosztatarákot jelezhet vagy arra utalhat, hogy a beteg nem tartja be a Tamsudil Duo-kezeléssel kapcsolatos utasításokat (non-compliance), amit gondosan ki kell vizsgálni, még akkor is, ha azok az értékek egyébként az 5-alfa-reduktáz-gátlót nem szedő férfiak normál tartományán belül vannak (lásd 5.1 pont). A dutaszteridet szedő beteg PSA-értékének interpretációjánál szükség van a korábbi PSA-értékekkel való összehasonlításra. A Tamsudil Duo-kezelés nem zavarja a PSA, prosztatarák diagnózisát segítő módszerként történő alkalmazását, miután az új alapérték megállapításra került. A kezelés abbahagyása után 6 hónappal a teljes szérum PSA-szint a kiindulási értékre tér vissza. A szabad és a teljes PSA aránya a Tamsudil Duo hatása alatt is változatlan marad. Amennyiben a klinikusok a szabad PSA-hányad alkalmazását választják a prosztatarák kimutatására Tamsudil Duo-val kezelt férfiaknál, akkor nem szükséges annak értékén igazítani. A betegeknél a Tamsudil Duo-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt rendszeres időközönként rektális digitális vizsgálatot és egyéb, a prosztatarák vagy a BPH tüneteivel megegyező tüneteket mutató állapotok kimutatására irányuló vizsgálatokat kell elvégezni. Cardivascularis mellékhatások Két, 4 éves klinikai vizsgálatban a szívelégtelenség (a jelentett események, elsősorban szívelégtelenség és pangásos szívelégtelenség, mint összetett fogalom) gyakorisága elhanyagolhaó mértékben volt magasabb azon betegek körében, akik a dutaszterid és egy alfa1-adrenoreceptor-antagonista, elsősorban tamszulozin kombinációját szedték, mint azon betegek körében, akik nem szedték ezt a kombinációt. Mindazonáltal a szívelégtelenség előfordulási gyakorisága ezekben a vizsgálatokban minden aktív kezelést kapó csoportban alacsonyabb volt a placebóhoz képest, és a dutaszteridről vagy más alfa1-adrenoceptor-antagonistákról rendelkezésre álló egyéb adatok nem támasztják alá az emelkedett cardiovascularis kockázatra utaló következtetést (lásd 5.1 pont). Emlőrák Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő időszakban ritkán férfi emlőrák eseteit jelentették a dutaszteridet szedő férfiaknál. Epidemiológiai vizsgálatok azonban nem mutatták ki a férfi emlőrák kockázatának emelkedését az 5-alfa-reduktáz-gátlók szedése esetében (lásd 5.1 pont). Az orvosoknak figyelmeztetniük betegeiket, hogy azonnal jelezzék, ha bármilyen változást tapasztalnak a mellszövetükben (pl. csomókat vagy a mellbimbó váladékozását). Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance kevesebb mint 10 ml/perc) szenvedő betegek kezelését körültekintően kell elkezdeni, mivel ezekkel a betegekkel nem végeztek vizsgálatokat. Hypotonia Orthostaticus hypotonia: más alfa1-adrenoreceptor-antagonistákhoz hasonlóan vérnyomáscsökkenés léphet fel a tamszulozin-kezelés során, aminek eredményeként ritkán ájulás is előfordulhat. A Tamsudil Duo-kezelést elkezdő betegeket figyelmeztetni kell, hogy az orthostaticus hypotonia első jeleinek (szédülés, gyengeség) észlelésekor üljenek le vagy feküdjenek le, amíg a tünetek el nem múlnak. Az orthostatikus hypotonia kialakulási lehetőségének minimalizálása érdekében a betegnek a PDE5-gátló alkalmazás megkezdése előtt hemodinamikailag stabil állapotban kell lenniük az alfa1-adrenoreceptor-antagonista kezelés mellett. Tünetekkel járó hypotonia: óvatosság ajánlott, amikor az alfa-blokkoló gyógyszereket, többek között a tamszulozint PDE5-gátlókkal (pl. szildenafil, tadalafil, vardenafil) egyidejűleg alkalmazzák. Az alfa1-adrenoreceptor-antagonisták és a PDE5-gátlók egyaránt értágító hatásúak és csökkenthetik a vérnyomást. Ezen két gyógyszercsoport egyidejű alkalmazása tünetekkel járó hypotoniát okozhat (lásd 4.5 pont). Intraoperatív floppy iris szindróma Szürkehályog-műtét során intraoperatív floppy iris szindrómát (IFIS, a szűkpupilla-szindróma egyik változata) figyeltek meg néhány, tamszulozin-kezelés alatt álló vagy korábban tamszulozinnal kezelt betegnél. Az IFIS fokozhatja a szemészeti szövődmények kockázatát a műtét alatt és után. Ezért a Tamsudil Duo-kezelés megkezdése nem ajánlott azon betegek esetében, akiknél szürkehályog-műtétet terveznek. Annak érdekében, hogy az IFIS műtét alatti kezeléséhez a megfelelő feltételeket biztosítsák, a preoperatív vizsgálatok során a szürkehályog-műtétet végző orvosnak és a szemész-szakorvos csoportnak meg kell bizonyosodniuk arról, hogy a szürkehályog-műtétre kerülő beteget kezelik-e vagy kezelték-e Tamsudil Duo-val. Hasznosnak bizonyulhat a tamszulozin alkalmazásának felfüggesztése 1-2 héttel a szürkehályog-műtét előtt, de a kezelés szürkehályog-műtét előtti felfüggesztésének előnyeit és annak időtartamát még nem határozták meg. Szivárgó kapszulák A dutaszterid felszívódik a bőrön keresztül, ezért nőknek, gyermekeknek és serdülőkorúaknak mindenképpen kerülniük kell a szivárgó kapszulával való érintkezést (lásd 4.6 pont). Amennyiben mégis érintkeznek szivárgó kapszulákkal, az érintett területet azonnal le kell mosni szappannal és vízzel. CYP3A4 és CYP2D inhibitorok A tamszulozin-hidroklorid erős CYP3A4-inhibitorokkal (pl. ketokonazol), illetve kisebb mértékben az erős CYP2D6-inhibitorokkal (pl. paroxetin) történő egyidejű alkalmazása fokozhatja a tamszulozin-expozíciót (lásd 4.5 pont). Ezért a tamszulozin-hidroklorid nem ajánlott az erős CYP3A4-inhibitort szedő betegeknek és óvatosan adandó azoknak, akik közepesen erős CYP3A4-gátlót, erős vagy közepesen erős CYP2D6-gátlót vagy CYP3A4- és CYP2D6-gátló kombinációját szedik, valamint azoknak a betegeknek, akik ismerten gyenge CYP2D6 metabolizálók. Májkárosodás A dutaszterid-tamszulozint nem vizsgálták májbetegségben szenvedő betegeknél. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás esetén a Tamsudil Duo alkalmazásakor elővigyázatosan kell eljárni (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont). A Tamsudil Duo propilén-glikolt tartalmaz Ez a gyógyszer II-es típusú kapszulánként 299,46 mg propilén-glikol-monokaprilátot tartalmaz (ami több mint 1 mg/ttkg/nap, de kevesebb, mint 50 mg/ttkg/nap propilén-glikolnak felel meg), valamint nyomokban propilén-glikolt tartalmaz a jelölőfestékben. A Tamsudil Duo szójalecitint tartalmaz Ez a gyógyszer nyomokban szójalecitint tartalmaz, ami szójaolajat tartalmazhat. Amennyiben Ön allergiás a földimogyoróra vagy a szójára, ne szedje ezt a gyógyszerkészítményt. A Tamsudil Duo nátriumot tartalmaz A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Ugyanakkor a betegek figyelmét fel kell hívni az orthostaticus hypotoniával kapcsolatos tünetek, pl. szédülés, előfordulásának lehetőségére a Tamsudil Duo szedése alatt. 4.9 Túladagolás A dutaszterid-tamszulozin túladagolásával kapcsolatosan nem állnak rendelkezésre adatok. Az alábbi állítások az egyes összetevőkkel kapcsolatos ismereteket tükrözik. Dutaszterid Önkéntesekkel végzett vizsgálatok során napi legfeljebb 40 mg/nap dutaszteridet (a terápiás dózis 80-szorosa) adagoltak egyszeri adagban 7 napon keresztül anélkül, hogy lényeges biztonságossági aggályok merültek volna fel. Klinikai vizsgálatok során napi 5 mg adagot adtak, 6 hónapon keresztül, és a terápiás 0,5 mg-os dózis mellett előforduló mellékhatásokon felül mást nem észleltek. A dutaszteridnek nincs specifikus antidotuma, ezért túladagolás gyanúja esetén a megfelelő tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni. Tamszulozin Beszámoltak 5 mg tamszulozin-hidrokloriddal történt akut túladagolásról. Akut hypotoniát (70 Hgmm szisztolés vérnyomás), hányást és hasmenést figyeltek meg, amit folyadékpótlással kezeltek, és a beteget még aznap hazaengedték. Túladagolást követő akut hypotonia esetén cardiovascularis szupportív kezelést kell alkalmazni. A beteget lefektetve a vérnyomás visszaállítható és a pulzus normalizálható. Ha ez nem segít, vértérfogatnövelőket, és ahol szükséges vazopresszorokat kell adni. Ellenőrizni kell a vesefunkciót és általános szupportív kezelést kell alkalmazni. A dialízis nem valószínű, hogy segít, mivel a tamszulozin nagyon erősen kötődik a plazmafehérjékhez. A felszívódás megakadályozása céljából különböző intézkedéseket, például hánytatást lehet alkalmazni. Nagy mennyiség bevétele esetén gyomormosást lehet végezni és aktív szenet, és ozmotikus hashajtót, például nátrium-szulfátot lehet adni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A dutaszterid-tamszulozinnal nem végeztek interakciós vizsgálatokat. Az alábbi állítások az egyes összetevőkkel kapcsolatos ismereteket tükrözik. Dutaszterid Dutaszteriddel végzett kezelés során a szérum PSA-szintek csökkenésével és a prosztatarák kimutatásával kapcsolatos információk tekintetében lásd a 4.4 pontot. Más gyógyszerek hatása a dutaszterid farmakokinetikájára A dutaszterid főként metabolizmus révén eliminálódik. In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a metabolizmust a CYP3A4 és a CYP3A5 katalizálja. Erős CYP3A4-inhibitorokkal nem végeztek formális interakciós vizsgálatokat. Mindazonáltal egy populációs farmakokinetikai vizsgálatban a dutaszterid szérumszintek más betegekhez viszonyítva átlagosan 1,6-1,8-szer magasabbak voltak azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg verapamilt vagy diltiazemet (a CYP3A4 mérsékelt inhibitorai és a P-glikoprotein inhibitorai) szedtek. A dutaszterid tartós együttadása olyan gyógyszerekkel, amelyek a CYP3A4 enzim erős inhibitorai (pl. ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol szájon át adva), a dutaszterid szérumszintjének emelkedését okozhatja. Nem valószínű, hogy a megnövekedett dutaszterid expozíció az 5-alfa-reduktáz további gátlásához vezetne. Azonban mellékhatások észlelése esetén fontolóra kell venni a dutaszterid adagolási gyakoriságának a csökkentését. Meg kell jegyezni, hogy enzimgátlás esetén a hosszú felezési idő tovább hosszabbodhat, és több mint 6 hónapos együttes kezelésre lehet szükség az új egyensúlyi plazmaszint eléréséhez. 12 g kolesztiramin adása egy órával az egyszeri 5 mg-os dutaszterid adag bevétele előtt, nem befolyásolta a dutaszterid farmakokinetikáját. A dutaszterid hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára Egy, egészséges férfiakkal végzett, kis létszámú (n = 24) kéthetes vizsgálatban a dutaszterid (napi 0,5 mg) nem befolyásolta a tamszulozin vagy a terazozin farmakokinetikáját. A vizsgálat során farmakodinámiás kölcsönhatás sem volt kimutatható. A dutaszterid nincs hatással sem a warfarin, sem a digoxin farmakokinetikájára. Ez arra utal, hogy a dutaszterid nem gátolja és nem indukálja a CYP2C9-et vagy a transzporter P-glikoproteint. In vitro interakciós vizsgálatok szerint a dutaszterid nem gátolja a CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 vagy a CYP3A4 enzimeket. Tamszulozin A tamszulozin-hidroklorid együttadása olyan gyógyszerekkel, melyek csökkenthetik a vérnyomást, ideértve az anesztézia során használatos gyógyszereket, a PDE5-gátlókat és más alfa1-adrenoreceptor-antagonistákat is, a hipotenzív hatások fokozódásához vezethet. A dutaszterid-tamszulozin nem alkalmazható más alfa1-adrenoreceptor-antagonistákkal együtt. A tamszulozin-hidroklorid és a ketokonazol (erős CYP3A4-inhibitor) egyidejű alkalmazása a tamszulozin-hidroklorid Cmax értékének 2,2-szeres és az AUC értékének 2,8-szeres emelkedéséhez vezetett. A tamszulozin-hidroklorid és a paroxetin (erős CYP2D6-gátló) egyidejű alkalmazása a tamszulozin-hidroklorid Cmax érték 1,3-szeres és az AUC érték 1,6-szeres növekedését eredményezte. A gyenge CYP2D6 metabolizálóknál az expozíció hasonló növekedése várható az extenzív metabolizálókhoz képest, ha egyidejűleg CYP3A4-inhibitorokat alkalmaznak. A CYP3A4- és CYP2D6-inhibitorok kombinált alkalmazásának hatásait tamszulozin-hidrokloriddal nem vizsgálták a klinikumban, bár fennáll a tamszuloin-hidroklorid expozíció jelentős növekedésének lehetősége (lásd 4.4 pont). Tamszulozin-hidroklorid (0,4 mg) és cimetidin (400 mg hat óránként 6 napon keresztül) együttes alkalmazása során csökkent a tamszulozin-hidroklorid clearance-e (26%-kal) és nőtt az AUC-értéke (44%-kal). Körültekintően kell eljárni, ha dutaszterid-tamszulozint cimetidinnel adnak együtt. Nem végeztek definitív interakciós vizsgálatokat a tamszulozin-hidroklorid és a warfarin között. A kisszámú in vitro és in vivo vizsgálatok eredményei nem meggyőzőek. Azonban a diklofenák és a warfarin fokozhatja a tamszulozin eliminációs sebességét. Warfarin és tamszulozin-hidroklorid együttes alkalmazásakor körültekintően kell eljárni. Nem tapasztaltak kölcsönhatást, amikor a tamszulozin-hidrokloridot atenolollal, enalaprillel, nifedipinnel vagy teofillinnel alkalmazták együtt. Az egyidejűleg adott furoszemid a tamszulozin plazmaszintjének csökkenését okozza, de mivel a plazmaszint a normál tartományban marad, az adagolást nem kell módosítani. In vitro sem a diazepam, sem a propranolol, a triklórmetiazid, a klormadinon, az amitriptilin, a diklofenák, a glibenklamid vagy a szimvasztatin nem változtatja meg a szabad tamszulozin-frakciót a humán plazmában. A tamszulozin a diazepám, propranolol, triklórmetiazid, és klormadinon szabad frakcióit sem változtatja meg. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az itt bemutatott adatok az együtt adott dutaszteridre és tamszulozinra vonatkoznak, a CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin) vizsgálat 4 éves elemzéséből, mely a négy éven keresztül naponta egyszer adagolt 0,5 mg dutaszteridet és 0,4 mg tamszulozint hasonlította össze együtt alkalmazva vagy monoterápiában. Igazolták a dutaszterid-tamszulozin bioegyenértékűségét az egyidejűleg adott dutaszteriddel és tamszulozinnal (lásd 5.2 pont). Az egyes összetevők (dutaszterid és tamszulozin) mellékhatásprofiljára vonatkozó információk is felsorolásra kerülnek. Megjegyzendő, hogy nem minden, a különálló komponensekkel (dutaszterid és tamszulozin) kapcsolatosan jelentett mellékhatást jelentettek a dutaszterid-tamszulozin alkalmazása során, de ezek a gyógyszert rendelő orvosok tájékoztatása céljából szerepelnek az alkalmazási előírásban. A 4 éves CombAT vizsgálat adatai azt mutatják, hogy a vizsgálók megítélése szerint gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatások gyakorisága a kezelés első, második, harmadik és negyedik évében sorrendben 22%, 6%, 4% és 2% volt a dutaszterid-tamszulozin kombinációs kezelés, 15%, 6%, 3% és 2% a dutaszterid-monoterápia és 13%, 5%, 2% és 2% a tamszulozin-monoterápia esetén. A kezelés első évében a mellékhatások nagyobb gyakorisága a kombinációs kezelésben részesülő csoportban a reprodukciós rendellenességek, különösen az ejakulációs zavarok gyakoribb előfordulására vezethető vissza ebben a csoportban. A vizsgálók megítélése szerint gyógyszerrel összefüggő mellékhatásokról 1%-os vagy annál nagyobb gyakorisággal számoltak be a kezelés első évében a CombAT vizsgálat során, a BPH indikációban végzett monoterápiás vizsgálatok és a REDUCE vizsgálat során, az alábbi táblázatban összefoglaltak szerint. Ezen felül a tamszulozin alábbi mellékhatásai a publikált szakirodalomban elérhető adatokon alapulnak. A mellékhatások gyakorisága emelkedhet a kombinációs terápia alkalmazása esetén. A klinikai vizsgálatokban azonosított mellékhatások gyakorisága: Gyakori; ?1/100 - <1/10, Nem gyakori; ?1/1000 - <1/100, Ritka; ?1/10 000 - <1/1000, Nagyon ritka; <1/10 000. Az egyes szervrendszerenkénti kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszer Mellékhatások Dutaszterid+ tamszulozina Dutaszterid Tamszulozinc Idegrendszeri betegségek és tünetek Ájulás - - Ritka Szédülés Gyakori - Gyakori Fejfájás - - Nem gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Szívelégtelenség (összetett megnevezés1) Nem gyakori Nem gyakorid - Palpitatio - - Nem gyakori Érbetegségek és tünetek Orthostaticus hypotonia - - Nem gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Rhinitis - - Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Székrekedés - - Nem gyakori Hasmenés - - Nem gyakori Émelygés - - Nem gyakori Hányás - - Nem gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Angiooedema - - Ritka Stevens-Johnson-szindróma - - Nagyon ritka Urticaria - - Nem gyakori Bőrkiütés - - Nem gyakori Pruritus - - Nem gyakori A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Priapismus - - Nagyon ritka Impotencia3 Gyakori Gyakorib - Megváltozott (csökkent) libido3 Gyakori Gyakorib - Ejakulációs rendellenességek3 ^ Gyakori Gyakorib Gyakori Emlő-rendellenességek2 Gyakori Gyakorib - Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia - - Nem gyakori a. Dutaszterid + tamszulozin: a CombAT vizsgálatból - ezen mellékhatások gyakorisága csökken a kezelés időtartamával, az 1. évtől a 4. évig. b. Dutaszterid: a BPH javallatban végzett monoterápiás klinikai vizsgálatokból származóan. c. Tamszulozin: a tamszulozin EU alapvető biztonságossági profiljából (Core Safety Profil) d. REDUCE vizsgálat (lásd 5.1 pont). 1. A szívelégtelenség összetett megnevezés magában foglalja a pangásos szívelégtelenséget, a szívelégtelenséget, a balkamrai elégtelenséget, az akut szívelégtelenséget, a cardiogen sokkot, az akut balkamrai elégtelenséget, a jobbkamrai elégtelenséget, az akut jobbkamrai elégtelenséget, a kamrai elégtelenséget, a cardiopulmonalis elégtelenséget, a pangásos cardiomyopathiát. 2. Magában foglalja az emlő érzékenységet és az emlő megnagyobbodást is. 3. Ezek a szexuális mellékhatások a dutaszteriddel állnak összefüggésben (beleértve a monoterápiát és a tamszulozinnal való kombinált alkalmazást). Ezek a mellékhatások a kezelés befejezése után is fennmaradhatnak. A dutaszterid szerepe ebben a perzisztáló jellegben nem ismert. ^ Magában foglalja a csökkent ondótérfogatot. Egyéb adatok A REDUCE vizsgálatban a dutaszteriddel kezelt férfiaknál a placebo-csoporthoz képest a 8-10 Gleason-pontszámú prosztatarákok nagyobb incidenciáját mutatták ki (lásd 4.4 és 5.1 pont). Nem igazolták, hogy ennek a vizsgálatnak az eredményeit a dutaszterid prosztatatérfogatot csökkentő hatása vagy a vizsgálattal összefüggő tényezők befolyásolták-e. Az alábbi mellékhatást klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő alkalmazások során jelentették: férfi emlőrák (lásd 4.4 pont). Forgalomba hozatal utáni adatok A forgalomba hozatal utáni gyakorlatban világszerte jelentkező mellékhatásokat a spontán posztmarketing bejelentésekből azonosították, ezért tényleges gyakoriságuk nem ismert. Dutaszterid Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: allergiás reakciók, köztük bőrkiütés, pruritus, urticaria, helyi oedema és angiooedema. Pszichiátriai kórképek Nem ismert: Depresszió; A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori: Alopecia (elsősorban a testszőrzet hullása), hypertrichosis. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem ismert: Herefájdalom és hereduzzanat Tamszulozin A forgalomba hozatalt követően beszámoltak alfa1-adrenoreceptor-antagonista-, ezen belül tamszulozin-kezeléssel összefüggő intraoperatív floppy iris szindrómáról (IFIS), a szűkpupilla-szindróma egy változatáról szürkehályog-műtét során (lásd 4.4 pont). Ezen felül a tamszulozin alkalmazásával kapcsolatban pitvarfibrillatiót, arrhythmiát, tachycardiát, dyspnoét, orrvérzést, homályos látást, látászavarokat, erythema multiforme-t, exfoliatív dermatitist, ejakulációs zavarokat, retrográd ejakulációt, az ejakuláció elmaradását és szájszárazságot jelentettek. Az események gyakoriságát és a tamszulozin ok-okozati szerepét nem lehet megbízhatóan megállapítani. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: alfa-adrenoreceptor-antagonisták ATC kód: G04CA52 A dutaszterid-tamszulozin két gyógyszer: a dutaszterid, egy kettős 5-alfa-reduktáz-gátló (5- ARI) és a tamszulozin-hidrokolorid, egy alfa1a- és alfa1d-adrenoreceptor-antagonista kombinációja. Ezek a gyógyszerek egymást kiegészítő hatásmechanizmusuk révén gyorsan enyhítik a tüneteket, javítják a vizeletáramlást és csökkentik az akut vizeletretenció kockázatát, valamint a BPH-vel kapcsolatos műtét szükségességét. A dutaszterid gátolja mind az 1-es, mind a 2-es típusú 5-alfa-reduktáz izoenzimeket, melyek a tesztoszteront 5-alfa-dihidrotesztoszteronná (DHT) alakítják. A DHT a prosztata megnagyobbodásért és a BPH kialakulásáért elsősorban felelős androgén. A tamszulozin gátolja a stromalis prosztata-simaizom és a húgyhólyagnyaki alfa1a- és alfa1d-adrenerg receptorokat. A prosztatában az alfa1-receptorok közel 75%-a alfa1a altípusú. Dutaszterid együttadása tamszulozinnal Az alábbi állítások a dutaszterid és tamszulozin kombinációs kezeléssel kapcsolatos ismereteket tükrözik. Egy, 4 éves multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős vak, parallel csoportos klinikai vizsgálatban napi 0,5 mg dutaszteridet (n = 1623), napi 0,4 mg tamszulozint (n = 1611) vagy 0,5 mg dutaszteriddel együtt adott 4 mg tamszulozint (n = 1610) vizsgáltak közepesen súlyos vagy súlyos BPH-ban szenvedő férfi betegeken, akiknek a prosztatája ? 30 ml, a PSA-értéke pedig 1,5-10 ng/ml között volt. A betegek közel 53%-a részesült korábban 5-alfa-reduktáz-gátló vagy alfa1-adrenoreceptor-antagonista kezelésben. Az elsődleges hatásossági végpont a kezelés első két évében a Nemzetközi Prosztata Tünet pontrendszer (International Prostate Symptom Score, IPSS), egy 8 részből álló, az AUA-SI-n (American Urological Association Symptom Index) alapuló eszköz volt, egy az életminőségre vonatkozó kérdéssel kiegészítve. A másodlagos hatásossági végpont a két év alatt a maximális vizeletáramlás (Qmax) és a prosztata térfogata volt. A kombináció az IPSS szerint az dutaszteridhez képest 3 hónap, a tamszulozinhoz képest 9 hónap után szignifikáns különbséget mutatott. Qmax tekintetében a szignifikancia a dutaszteridhez és a tamszulozinhoz képest is 6 hónap után volt kimutatható. A dutaszterid és a tamszulozin kombinációja jobban javítja a tüneteket, mint bármelyik a két komponens közül külön-külön adagolva. 2 éves kezelés után a kombinációs terápia statisztikailag szignifikáns korrigált átlagos javulást mutatott a tüneti pontszámban a -6,2 egység kiindulási értékhez képest. A vizeletáramlás átlagos javulásának korrigált átlagértéke a kiindulási értékhez képest 2,4 ml/perc volt a kombinációs kezeléssel, 1,9 ml/perc a dutaszteriddel és 0,9 ml/perc a tamszulozinnal. A BPH Impact Index (BII) javulás korrigált átlagértéke a kiindulási értékhez képest -2,1 egység volt a kombinált terápiával, -1,7 a dutaszteriddel és -1,5 a tamszulozinnal. Ez a vizeletáramlás és a BII terén tapasztalt javulás statisztikailag szignifikáns volt a kombinációs terápia esetében, mindkét monoterápiával összehasonlítva. A teljes prosztata és az átmeneti zóna térfogatcsökkenése a 2 éves kezelés után statisztikailag szignifikáns volt a kombinációs terápia esetében a tamszulozin-monoterápiával összehasonlítva. A 4 éves kezelés során az elsődleges hatásossági végpont az első, akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtét volt. Négy évig tartó kezelés után a kombinációs terápia statisztikailag szignifikánsan csökkentette az akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtétek kockázatát (65,8% kockázatcsökkenés, p<0,001 [95%-os CI, 54,7%-74,1%]) a tamszulozin monoterápiához képest. A negyedik év végére az akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtétek előfordulási aránya kombinációs terápia esetén 4,2%, míg tamszulozinnal 11,9% volt (p<0,001). A dutaszterid-monoterápiához képest a kombinációs terápia 19,6%-kal csökkentette az akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtétek kockázatát (p = 0,18 [95%-os CI, -10,9%-41,7%]. A negyedik év végére az akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtétek előfordulási aránya a dutaszteriddel 5,2% volt. A négyéves kezelés után a másodlagos hatásossági végpontok a klinikai progresszióig (mely az alábbiakból tevődött össze: IPSS romlás ?4 pont, BPH miatti akut vizeletretenció, inkontinencia, húgyúti fertőzés [urinary tract infection, UTI], és veseelégtelenség) eltelt idő, a nemzetközi prosztatatünet-skála (IPSS) szerinti érték változása, a maximális vizeletáramlás (Qmax) és a prosztata térfogata voltak. Az IPSS egy 8 részből álló, az AUA-SI-n alapuló eszköz, egy az életminőségre vonatkozó kérdéssel kiegészítve. A négyéves kezelés utáni eredmények az alábbiakban kerülnek bemutatásra: Paraméter Időpont Kombináció Dutaszterid Tamszulozin Akut vizeletretenció vagy BPH miatt végzett műtét (%) előfordulás a 48. hónapban 4,2 5,2 11,9a Klinikai progresszió* (%) 48. hónap 12,6 17,8b 21,5a IPSS (egységek) [Kiindulás] 48. hónap (eltérés a kiindulástól) [16,6] -6,3 [16,4] -5.3b [16,4] -3.8a Qmax (ml/sec) [Kiindulás] 48. hónap (eltérés a kiindulástól) [10,9] 2,4 [10,6] 2,0 [10,7] 0,7a Prosztata térfogata (ml) [Kiindulás] 48. hónap (%-os eltérés a kiindulástól) [54,7] -27,3 [54,6] -28,0 [55,8] +4,6a Prosztata átmeneti zóna térfogata (ml)#M [Kiindulás] 48. hónap (%-os eltérés a kiindulástól) [27,7] -17,9 [30,3] -26,5 [30,5] 18,2a BPH Impact Index (BII) (egységek) [Kiindulás] 48. hónap (eltérés a kiindulástól) [5,3] -2,2 [5,3] -1,8b [5,3] -1,2a IPSS 8. kérdés (BPH-val összefüggő egészségi állapot) (egység) [Kiindulás] 48. hónap (eltérés a kiindulástól) [3,6] -1,5 [3,6] -1,3b [3,6] -1,1a A kiindulási értékek középértékek és a kiindulási értékektől való eltérések korrigált átlagos változások. * A klinikai progressziót az alábbi összetevők alapján határozták meg: az IPSS ? 4 ponttal való romlása, BPH miatti akut vizeletretenció, inkontinencia, húgyúti fertőzés és veseelégtelenség. #M Kiválasztott vizsgálóhelyeken mérve (a randomizált betegek 13%-a). a. A kombinációval szignifikáns különbséget értek el a tamszulozinnal szemben a 48. hónapban (p <0,001). b. A kombinációval szignifikáns különbséget értek el a dutaszteriddel szemben a 48. hónapban (p <0,001). Dutaszterid Három primer hatékonysági 2 éves, multicentrikus, nemzetközi, placebo-kontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban napi 0,5 mg dutaszteridet hasonlítottak össze placebóval, 4325, közepesen súlyos vagy súlyos BPH-ban szenvedő férfi betegen, akiknek a prosztatája ?30 ml, a PSA-értéke pedig 1,5 és 10 ng/ml között volt. Ezután a vizsgálat egy nyílt elrendezésű, 4 évre kiterjesztett vizsgálattal folytatódott, amelyben minden beteg, aki bennmaradt a vizsgálatban, ugyanazt a 0,5 mg-os dutaszterid adagot kapta. A kezdetben a placebo-csoportba randomizált betegek 37%-a és a dutaszerid-csoportba randomizált betegek 40% a maradt a vizsgálatban a 4. évben. A nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban részt vevő 2340 személy többsége (71%) befejezte a nyílt elrendezésű kezelés további két évét. A legfontosabb klinikai hatásossági paraméterek az American Urological Association Symptom Index (AUA-SI), a maximális vizeletáramlás (Qmax) és az akut vizeletretenció, illetve a BPH miatti műtét előfordulása voltak. Az AUA-SI egy, a BPH tüneteihez kapcsolódó hét kérdést tartalmazó kérdőív, az elérhető legnagyobb pontszám 35. A kezelés kezdetekor az átlagérték körülbelül 17 volt. 6 havi, 1 évi, illetve 2 évi kezelés után a placebo-csoportban az észlelt javulás 2,5, 2,5, illetve 2,3 pont, míg a dutaszterid-csoportban a javulás 3,2, 3,8, illetve 4,5 pont volt. A két csoport közötti különbség statisztikailag szignifikáns volt. Az AUA-SI-n a kettős vak elrendezésű kezelés első 2 éve során megfigyelt javulás folytatódott a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálat további 2 évében. Qmax (maximális vizeletáramlás) A kezelés kezdetekor a közepes Qmax érték kb. 10 ml/s volt (a normál Qmax ? 15 ml/s). Egy, illetve két évig tartó kezelés után az áramlás javulásának mértéke a placebo-csoportban 0,8, illetve 0,9 ml/s, az dutaszterid-csoportban pedig 1,7 illetve 2,0 ml/s volt. Az első hónaptól a 24. hónapig szignifikáns volt a két csoport közötti különbség. A maximális vizeletáramlás sebességének a kettős vak elrendezésű kezelés első 2 éve során megfigyelt növekedése folytatódott a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálat további 2 évében is. Akut vizeletretenció és műtéti beavatkozás Két évig tartó kezelés után az akut vizeletretenció előfordulása a placebo-csoportban 4,2% volt, szemben a dutaszterid-csoportban tapasztalt 1,8%-kal (57%-os kockázatcsökkenés). Ez a különbség statisztikailag szignifikáns, és azt jelenti, hogy 42 beteget egy akut vizeletretenciós eset elkerüléséhez két évig kellett kezelni (95%-os CI 30-73). Két évig tartó kezelés után a BPH miatt végzett műtétek előfordulása 4,1% volt a placebo-csoportban és 2,2% a dutaszterid-csoportban (48%-os kockázatcsökkenés). Ez a különbség statisztikailag szignifikáns, és azt jelenti, hogy 51 beteget egy műtéti beavatkozás elkerüléséhez két évig kellett kezelni (95%-os CI 33-109). Hajeloszlás A III. fázisú klinikai vizsgálat során célzottan nem vizsgálták a dutaszterid hajeloszlásra kifejtett hatását, azonban az 5-alfa-reduktáz-gátlók csökkenthetik a hajhullást, és kopaszodó férfiaknál (férfiak androgén eredetű hajhullása) akár serkenthetik is a hajnövekedést. Pajzsmirigyműködés A pajzsmirigy működését egy, egy évig tartó vizsgálatban értékelték egészséges férfiakon. A dutaszterid-kezelés során a szabad tiroxinszintek nem változtak, de az egyéves kezelés végén a TSH-szintek enyhén emelkedtek (0,4 MCUI/ml-rel) a placebo-csoporthoz viszonyítva. Viszont, mivel a TSH-szintek változóak voltak, az átlag TSH-értékek (1,4-1,9 MCIU/ml) a normál tartományon belül maradtak (0,5-5/6 MCIU/ml), és a szabad tiroxinszintek stabilan a normál tartományon belül voltak mind a placebo-, mind a dutaszterid-csoportban, a TSH-szint változásait nem tekintették klinikailag szignifikánsnak. Egyik klinikai vizsgálatban sem volt arra utaló bizonyíték, hogy a dutaszterid kórosan befolyásolná a pajzsmirigy működését. Emlődaganatok A 2 évig tartó klinikai vizsgálat során, amelyben 3374 betegévnek megfelelő volt a dutaszterid-expozíció továbbá a 2 éves nyílt elrendezésű kiterjesztés kezdetekor a dutaszteriddel kezelt betegek körében 2 esetben, a placebóval kezelteknél pedig egy esetben diagnosztizáltak férfi emlőrákot. A 4 éves időtartamú CombAT és REDUCE klinikai vizsgálatban, amelyekben 17 489 betegévnyi dutaszterid, valamint 5027 betegévnyi kombinált dutaszterid és tamszulozin-expozícióra került sor, egyik kezelési csoportban sem jelentettek emlőrákot. Két esetkontrollos, epidemiológiai vizsgálatot végeztek, egyiket egy USA-ban (n = 339 emlőrákos eset és n = 6780 kontroll eset), míg a másikat egy Egyesült Királyságban működő (n = 398 emlőrákos eset és n = 3930 kontroll eset) egészségügyi adatbázisból, amelyek nem mutatták a férfi emlőrák kockázatának emelkedését az 5-ARI-k alkalmazása során (lásd 4.4 pont). Az első vizsgálat eredményei nem jeleztek pozitív kapcsolatot a férfi emlőrák vonatkozásában (a ? 1 évnyi alkalmazás előtti emlőrák diagnózis relatív kockázata: 0,70: 95%-os CI 0,34, 1,45 összehasonlítva az < 1 évnyi alkalmazással). A második vizsgálatban az 5-ARI-k alkalmazásával összefüggő emlőrák becsült esélyhányadosa az 5-ARI-k alkalmazásának hiányával összehasonlítva: 1,08: 95%-os CI 0,62, 1,87). A férfi emlőrák és a dutaszterid hosszú időtartamú alkalmazása közötti ok-okozati kapcsolatot nem állapították meg. A férfi fertilitásra gyakorolt hatások Napi 0,5 mg dutaszterid spermára gyakorolt hatását vizsgálták 18-52 éves egészséges önkénteseken (n = 27 dutaszterid, n = 23 placebo), 52 hetes kezelés folyamán, majd a kezelést követően 24 héten keresztül. Az 52. héten az össz-spermaszám, az ondótérfogat és a sperma motilitás átlagos csökkenése 23%, 26%, illetve 18% volt a dutaszterid csoportban, a placebo-csoportban a kiindulási értékekhez képest észlelt változásokhoz viszonyítva. A spermakoncentráció és a sperma morfológiája nem változott. A 24 hetes követési idő után az össz-spermaszám átlagos változása a dutaszterid-csoportban a kiindulási értéknél 23%-kal alacsonyabb maradt. Míg az összes többi sperma paraméter minden időpontban a normál tartományban maradt, és nem érte el a klinikailag szignifikáns eltérés előre meghatározott kritériumait (30%), két dutaszteridet szedő alanynál a spermaszám a kiindulási érték 90%-ánál nagyobb mértékben csökkent az 52. héten, majd részlegesen javult a 24 hetes követési idő alatt. A férfiak fertilitásának csökkenése nem zárható ki. Cardiovascularis mellékhatások Egy 4 éves BPH vizsgálatban (CombAT vizsgálat), amelyben a dutaszteridet és a tamszulozint kombinációban adták 4844 férfinak, az összetett kategóriaként alkalmazott szívelégtelenség incidenciája a kombinációs csoportban magasabb volt (14/1610, 0,9%), mint bármelyik monoterápiás csoportban: a dutaszteridnél 4/1623 (0,2%) és a tamszulozinnál 10/1611 (0,6%). Egy másik 4 éves vizsgálatban 8231, 50-75 éves életkorú férfi vett részt, akiknél az előzetes prosztatarák-biopsziás vizsgálat negatív eredményt adott és kiindulási PSA-értékük 2,5-10 ng/ml volt az 50-60 éves, illetve 3-10,0 ng/ml a 60 évnél idősebb korcsoportban (REDUCE vizsgálat). Az összetett kategóriaként alkalmazott szívelégtelenség incidenciája magasabb volt a naponta egyszer 0,5 mg dutaszteridet szedő betegeknél (30/4105, 0,7%) a placebót szedőkhöz képest (16/4126, 0,4%). Ennek a vizsgálatnak a post hoc analízise az összetett kategóriaként alkalmazott szívelégtelenség nagyobb incidenciáját mutatta a dutaszteridet és egy alfa1-adrenoreceptor-antagonistát egyidejűleg szedő betegek körében (12/1152, 1,0%), szemben azokkal, akik a dutaszteridet alfa1-adrenoreceptor-antagonista nélkül szedték (18/2953, 0,6%), placebót és egy alfa1-adrenoreceptor-antagonistát szedtek (1/1399, <0,1%), valamint akik a placebót alfa1-adrenoreceptor-antagonista nélkül szedték (15/2727, 0,6%). Egy, 12 randomizált - placebo- vagy komparátor-kontrollos - klinikai vizsgálatot (n = 18 802) magában foglaló meta-analízisben, amelyben a dutaszterid alkalmazásából származó cardiovascularis mellékhatás kialakulás (kontroll-csoportokhoz hasonlított) kockázatát értékelték, nem figyelték meg a szívelégtelenség (RR 1,05: 95%-os CI 0,71, 1,57), az akut myocardialis infarctus (RR 1,00; 95%-os CI 0,77, 1,30), illetve a stroke (RR 1,20; 95%-os CI 0,88, 1,64) kockázatának statisztikailag szignifikáns, konzisztens emelkedését. A prosztatarák és az előrehaladott stádiumú daganatok Egy 4 éves, placebót és dutaszteridet összehasonlító vizsgálatban 8231, 50-75 éves életkorú férfi vett részt, akiknél az előzetes prosztatarák biopsziás vizsgálat negatív eredményt adott és kiindulási PSA-értékük 2,5-10 ng/ml volt az 50-60 éves, illetve 3-10,0 ng/ml a 60 évnél idősebb korcsoportban (REDUCE vizsgálat). 6706 betegnél állt rendelkezésre (elsődlegesen a protokoll által előírt) prosztataból vett tűbiopsziás minta a Gleason-pontszám meghatározásához szükséges elemzéshez. A vizsgálatban 1517 betegnél diagnosztizáltak prosztatarákot. A biopsziával kimutatott prosztatarák esetek többségénél mindkét kezelési csoportban alacsony stádiumú (70%-ban 5-6 Gleason-pontszámú) daganatot diagnosztizáltak. A dutaszterid csoportban a 8-10 Gleason-pontszámú prosztatadaganatok nagyobb incidenciáját (n = 29, 0,9%) figyelték meg a placebocsoporttal szemben (n = 19, 0,6%) (p = 0,15). Az 1. és a 2. évben a 8-10 Gleason-pontszámú betegek száma hasonló volt a dutaszterid (n = 17, 0,5%) és a placebocsoportban (n = 18, 0,5%). A 3. és a 4. évben több 8-10 Gleason-pontszámú daganatot diagnosztizáltak a dutaszterid-csoportban (n = 12, 0,5%) a placebocsoporthoz képest (n = 1, <0,1%) (p = 0,0035). Nem állnak rendelkezésre 4 évnél hosszabb adatok a dutaszterid hatásáról prosztatarák kockázatának kitett férfiaknál. A 8-10 Gleason-pontszámú daganattal diagnosztizált betegek vizsgálati időszakokon átívelő százalékos aránya azonos volt a dutaszterid-csoportban (0,5% mindkét időszakban), míg a placebocsoportban a 8-10 Gleason-pontszámú daganatok százalékos aránya alacsonyabb volt a 3-4. évben (< 0,1%), mint az 1-2. évben (0,5%) (lásd 4.4 pont). A 7-10 Gleason-pontszámú daganatok incidenciájában nem volt különbség (p = 0,81). A REDUCE vizsgálatot követő további 2 éves követéses vizsgálatban nem észlelték a 8-10 Gleason-pontszámú prosztatarákok egyetlen új esetét sem. Egy, 4 éves BPH vizsgálatban (CombAT), ahol nem végeztek a protokoll által előírt biopsziákat és a prosztatarák összes diagnózisa csak egyéni javallatra végzett biopsziával történt, a 8-10 Gleason-pontszámú daganatok előfordulása a dutaszterid esetében n = 8 (0,5%), a tamszulozin esetében n = 11 (0,7%), míg a kombinációs terápia esetén n = 5 (0,3%) volt. Négy különböző epidemiológiai, populációalapú vizsgálat (amelyek közül kettő, összesen 174 895 fős, egy 13 892 fős, és további egy 38 058 fős populáción alapult) eredményei alapján az 5-alfa-reduktáz-gátlók alkalmazása nem mutatott összefüggést sem az előrehaladott prosztatarák, sem a prosztatarák előfordulásával, sem pedig az összmortalitással. A dutaszterid és az előrehaladott stádiumú prosztatarák közötti kapcsolat nem tisztázott. A szexuális funkcióra gyakorolt hatás A dutaszterid-tamszulozin szexuális működésre gyakorolt hatását kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték szexuálisan aktív, BPH-ban szenvedő férfiaknál (n = 243 dutaszterid-tamszulozint és n = 246 placebót szedő résztvevővel). A Férfiak Szexuális Egészsége Kérdőívben (Men's Sexual Health Questionnaire, MSHQ) elért pontszám statisztikailag szignifikánsan (p<0,001) nagyobb csökkenését (romlását) figyelték meg a kombinációs kezelést kapó csoportban a 12. hónapban. A pontszám csökkenése főként az ejakuláció romlásával és az általános elégedettség doménnel, mintsem az erekció doménnel állt kapcsolatban. Ezek a hatások nem befolyásolták a részt vevők dutaszterid-tamszulozinnal kapcsolatos megítélését, amelyet a betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb megelégedéssel értékeltek a vizsgálat 12 hónapja alatt, a placebóval összehasonlítva (p<0,05). Ebben a vizsgálatban a 12 hónapos kezelés során előfordultak szexuális eredetű mellékhatások, amelyek kb. fele a kezelés abbahagyását követően 6 hónapon belül rendeződött. A dutaszterid-tamszulozin kombináció és a dutaszterid monoterápia ismert módon okoz a szexuális működéssel kapcsolatos mellékhatásokat (lásd 4.8 pont). Amint más klinikai vizsgálatokban (köztül a CombAT-ban és a REDUCE-ban) megfigyelték, a szexuális működéssel kapcsolatos mellékhatások előfordulási gyakorisága a kezelés folytatása során idővel csökkent. Tamszulozin A tamszulozin fokozza a maximális vizeletáramlást. A prosztata és az ureter simaizmának ellazításával enyhíti az obstrukciót, ezáltal javítja az hólyagürítési tüneteket. Javítja a visszatartási tüneteket is, amelyben a húgyhólyag instabilitása fontos szerepet játszik. A visszatartási és ürítési tünetekre gyakorolt hatás a hosszantartó kezelés során fennmarad. A műtét vagy katéterezés szükségessége időben jelentősen kitolódik. ?z alfa1-adrenoreceptor-antagonisták a perifériás rezisztencia csökkentésével vérnyomáscsökkenést okozhatnak. Tamszulozinnal végzett vizsgálatokban nem figyeltek meg klinikailag jelentős vérnyomásesést. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A dutaszterid-tamszulozin és a külön dutaszterid és tamszulozin kapszulák egyidejű adagolása között bioegyenértékűséget állapítottak meg. Egyszeri dózisú bioegyenértékűségi vizsgálatot végeztek mind éhomi mind jóllakott állapotban. A Cmax 30%-os csökkenését figyelték meg a dutaszterid-tamszulozin kombináció tamszulozin komponense esetében telt gyomorra, az éhomi állapothoz képest. Az étel nem befolyásolta a tamszulozin AUC-értékét. Felszívódás Dutaszterid Egyetlen 0,5 mg-os dózis orális adagolása után a dutaszterid 1-3 óra alatt éri el a plazmában a csúcskoncentrációt. Abszolút biohasznosulása körülbelül 60%. A dutaszterid biohasznosulását az étkezés nem befolyásolja. Tamszulozin A tamszulozin a bélből szívódik fel, és biohasznosulása csaknem teljes. Azonban a tamszulozin felszívódásának sebessége és mértéke csökken, ha étkezéstől számított 30 percen belül veszik be. Az egységes felszívódást segíti, ha a beteg mindig ugyanazon étkezés után veszi be a Tamsudil Duo-t. A tamszulozin dózisarányos plazmaexpozíciót mutat. Egyszeri tamszulozin-dózis után telt gyomor esetén a plazmakoncentráció kb. 6 óra alatt éri el a maximumot, és dinamikus egyensúlyi állapotban (ami többszörös adagolás esetén 5 nap alatt alakul ki) az átlagos dinamikus egyensúlyi Cmax a betegeknél kb. kétharmaddal magasabb, mint egyszeri adagolás után. Bár ezt idősebb betegeknél észlelték, fiatalabb betegek esetében is hasonló eredményre lehet számítani. Eloszlás Dutaszterid A dutaszterid eloszlási térfogata nagy (300-500 l) és erősen kötődik a plazmafehérjékhez (>99,5%). Naponkénti adagolás mellett, egy hónappal a kezelés megkezdése után a szérumszint eléri a dinamikus egyensúlyi szint 65%-át, 3 hónap után pedig a 90%-át. Napi egyszeri 0,5 mg adásával 6 hónap alatt kb. 40 ng/ml-es dinamikus egyensúlyi szérumszint (Css) érhető el. A dutaszteridnek átlag 11,5%-a kerül át a szérumból az ondóba. Tamszulozin Emberben a tamszulozin körülbelül 99%-a kötődik a plazmafehérjékhez. Eloszlási térfogata kicsi (kb. 0,2 l/kg). Biotranszformáció Dutaszterid A dutaszterid in vivo nagymértékben metabolizálódik. In vitro a dutaszterid a citokróm P450 3A4 és 3A5 enzimek hatására három monohidroxilezett és egy dihidroxilezett metabolittá alakul át. Napi 0,5 mg dutaszterid dinamikus egyensúlyi állapotig tartó per os adagolását követően az alkalmazott dózis 1,0-15,4%-a (átlag 5,4%) ürül a széklettel változatlan formában. A fennmaradó rész 4 fő metabolit formájában ürül a széklettel, amelyek valamennyi gyógyszer-eredetű vegyület 39, 21, 7, illetve 7%-át teszik ki, továbbá 6, kevésbé jelentős metabolit is ürül (mindegyik 5%-nál kevesebb). Az emberi vizeletben csak nyomokban mutatható ki változatlan dutaszterid (kevesebb, mint az adag 0,1%-a). Tamszulozin Emberben nem történik enantiomer biokonverzió tamszulozin-hidroklorid [R(-) izomerből] S(+) izomerré. A tamszulozin-hidrokloridot a citokróm P450 enzimek nagymértékben metabolizálják a májban, és az adag kevesebb mint 10%-a ürül a vizelettel változatlan formában. Mindazonáltal a metabolitok farmakokinetikai profilját emberben nem határozták meg. In vitro eredmények arra utalnak, hogy a CYP3A4 és a CYP2D6 vesz részt a tamszulozin metabolizmusában, valamint kisebb mértékben más CYP izoenzimek is. A hepatikus gyógyszermetabolizáló enzimek gátlása fokozhatja a tamszulozin-expozíciót (lásd 4.4 és 4.5 pont). A tamszulozin-hidroklorid metabolitjai a renális kiürülés előtt nagymértékben konjugálódnak glükuroniddá vagy szulfáttá. Elimináció Dutaszterid A dutaszterid eliminációja dózisfüggő. Úgy tűnik, hogy a folyamat két egymással párhuzamos úton zajlik, az egyik klinikailag releváns koncentrációknál telíthető, míg a másik nem telíthető. Alacsony szérumkoncentráció esetén (kevesebb, mint 3 ng/ml) a dutaszterid mind a koncentrációfüggő, mind a koncentrációtól független eliminációs úton egyaránt gyorsan ürül. 5 mg-os vagy annál kisebb egyszeri adagok esetén gyors clearance és rövid, 3-9 napos felezési idő tapasztalható. Ismételten adagolt 0,5 mg/nap dózissal elért terápiás koncentrációk esetén a lassúbb, lineáris elimináció dominál, és a felezési idő kb. 3-5 hét. Tamszulozin A tamszulozin és metabolitjai elsősorban a vizelettel ürülnek. A dózis közel 9%-a ürül változatlan hatóanyag formájában. Intravénás beadást vagy egy azonnali hatóanyag leadású gyógyszerforma orális alkalmazását követően a tamszulozin eliminációs felezési ideje a plazmában 5-7 óra. A módosított hatóanyag-leadású tamszulozin kapszulák esetében a felszívódási sebességet kontrolláló farmakokinetikának köszönhetően a tamszulozin látszólagos eliminációs felezési ideje teli gyomorra történő bevétel esetén körülbelül 10 óra, míg dinamikus egyensúlyi állapotban körülbelül 13 óra. Idősek Dutaszterid A dutaszterid farmakokinetikáját egyszeri 5 mg dutaszterid beadását követően 36, egészséges, 24-87 év közötti életkorú férfi önkéntesen vizsgálták. Az életkornak nem volt jelentős hatása a dutaszterid-expozícióra, de a felezési idő az 50 év alatti férfiakban rövidebb volt. A felezési idő nem mutatott statisztikai különbséget az 50-69 évesek csoportja és a 70 évesnél idősebbek között. Tamszulozin A teljes tamszulozin-hidroklorid-expozíció (AUC) és a felezési idő vizsgálatok közötti összehasonlítás arra utal, hogy a tamszulozin-hidroklorid farmakokinetikája idősebb férfiakban kissé meghosszabbodhat, összehasonlítva a fiatal egészséges férfi önkéntesekkel. A tényleges clearance független a tamszulozin-hidroklorid AAG-hez (alfa-1 savas glikoprotein) való kötődésétől, de az életkor növekedésével csökken; 55-75 év közötti betegeknél a teljes expozíció 40%-kal magasabb, mint a 20-32 év közöttiek esetében. Vesekárosodás Dutaszterid A vesekárosodás hatását a dutaszterid farmakokinetikájára nem vizsgálták. Ugyanakkor, mivel dinamikus egyensúlyi plazmaszint esetén a 0,5 mg dutaszterid dózis kevesebb mint 0,1%-a jelenik meg a vizeletben, vesekárosodás esetén nem várható a dutaszterid szérumszintjének klinikailag jelentős emelkedése (lásd 4.2 pont). Tamszulozin A tamszulozin-hidroklorid farmakokinetikáját 6, enyhe és közepesen súlyos (30? CLcr <70 ml/perc/1,73m2), illetve közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban (10? CLcr <30 ml/perc/1,73m2) szenvedő betegben és 6, egészséges egyénben hasonlították össze (CLcr >90 ml/perc/1,73m2). Miközben a megváltozott AAG-kötődés eredményeképp változást figyeltek meg a tamszulozin plazmakoncentrációjában, a tamszulozin-hidroklorid szabad (aktív) koncentrációja és a tényleges clearance viszonylagosan állandó maradt. Ezért vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges a tamszulozin-hidroklorid kapszulák adagolásának a módosítása. Ugyanakkor a végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket (CLcr <10 ml/perc/1,73 m2) nem vizsgáltak. Májkárosodás Dutaszterid A májkárosodás hatását a dutaszterid farmakokinetikájára nem vizsgálták (lásd 4.3 pont). Tekintettel arra, hogy a dutaszterid főleg metabolizmus útján eliminálódik, az ilyen betegeknél magasabb dutaszterid plazmaszint és hosszabb felezési idő várható (lásd 4.2 és 4.4 pont). Tamszulozin A tamszulozin-hidroklorid farmakokinetikáját 8, közepesen súlyos májfunkciós zavarban szenvedő (Child-Pugh A és B stádium) betegben és 8, egészséges egyénben hasonlították össze. Miközben a megváltozott AAG-kötődés eredményeként változást figyeltek meg a tamszulozin teljes plazmakoncentrációjában, a tamszulozin-hidroklorid szabad (aktív) koncentrációja nem változott jelentősen, csupán a szabad tamszulozin-hidroklorid tényleges clearance-e változott kismértékben (32%). Ezért közepesen súlyos májfunkciós zavarban szenvedő betegek esetében nem szükséges a tamszulozin-hidroklorid adagolás módosítása. A tamszulozint nem vizsgálták súlyos májfunkciós zavarban szenvedő betegekben. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A dutaszterid-tamszulozinnal nem végeztek preklinikai vizsgálatokat. A dutaszteridet és a tamszulozin-hidrokloridot külön-külön széleskörben vizsgálták állatokon végzett toxicitási vizsgálatokban, és az eredmények összhangban álltak az 5-alfa-reduktáz-gátlók és alfa1-adrenoreceptor-antagonisták ismert farmakológiai hatásaival. Az alábbi állítások az egyes összetevőkkel kapcsolatos ismereteket tükrözik. Dutaszterid A jelenleg rendelkezésre álló általános toxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatok szerint humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Hím patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok a prosztata és a mellékhere tömegének csökkenését, a járulékos nemi mirigyek csökkent kiválasztását és a fertilitási index csökkenését mutatták (ez a dutaszterid farmakológiai hatásának következménye). Ezeknek az észleléseknek a klinikai jelentősége nem ismert. A többi 5-alfa-reduktáz-gátlóhoz hasonlóan, a hím magzatok feminizálódását figyelték meg patkányoknál és nyulaknál, amikor az állatok a dutaszteridet a gesztáció alatt kapták. A dutaszteridet kimutatták olyan nőstény patkányok vérében, amelyek dutaszteriddel kezelt hím patkányokkal közösültek. Vemhes főemlősöknek dutaszteridet adva nem észlelték a hím magzatok feminizálódásának a jeleit, még a humán ondóban előforduló vérszinteknél jóval magasabb vérszintek mellett sem. Nem valószínű, hogy a hím magzat fejlődését kórosan befolyásolja az ondóval átvitt dutaszterid. Tamszulozin Az általános toxicitási, genotoxicitási vizsgálatok szerint a tamszulozin farmakológiai tulajdonságával összefüggő kockázatokon kívül humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányokon és egereken végzett karcinogenitási vizsgálatokban a tamszulozin-hidroklorid növelte a proliferatív elváltozások gyakoriságát a nőstények emlőmirigyeiben. Ezeket az eredményeket, amelyeket valószínűleg a hyperprolactinaemia közvetít és csak magas dózisokban fordulnak elő, nem tekintik klinikailag jelentősnek. A tamszulozin-hidroklorid nagy dózisai reverzíbilisen csökkentették a hím patkányok termékenységét, amelynek hátterében az ondótérfogat megváltozása, illetve az ejakulációs zavar áll. A tamszulozin spermiumszámra és spermium-funkcióra gyakorolt hatását nem vizsgálták. Nem igazoltak magzati károsodást, amikor vemhes nőstény patkányoknak és nyulaknak a terápiás dózisnál magasabb adagokban adtak tamszulozin-hidrokloridot. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése HDPE tartály, szilikagél nedvességkötőt tartalmazó polipropilén kupakkal. 7 db kemény kapszula, 30 db kemény kapszula, 90 db kemény kapszula, 180 db (2 tartályban egyenként 90 db) kemény kapszula. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A dutaszterid a bőrön keresztül felszívódik, ezért a szivárgó kapszula megérintését mindenképpen kerülni kell. A szivárgó kapszula megérintése esetén az érintett területet szappannal és vízzel azonnal le kell mosni (lásd 4.4 pont). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ???(két keresztes) Osztályozás: II./1. csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva B.V., Swensweg 5, 2031 GA, Haarlem, Hollandia. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23835/01 30x OGYI-T-23835/02 90x 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. március 17. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. március 17. 19 OGYÉI/64916/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás A Tamsudil Duo alkalmazása nők számára ellenjavallt. A dutaszterid-tamszulozin terhességre, szoptatásra vagy termékenységre gyakorolt hatását nem vizsgálták. Az alábbi állítások az egyes összetevőkkel végzett vizsgálatokból rendelkezésre álló információkat tükrözik (lásd 5.3 pont). Terhesség Más 5-alfa-reduktáz-gátlókhoz hasonlóan, a dutaszterid gátolja a tesztoszteron átalakulását dihidrotesztoszteronná, és hímnemű magzatot hordó anya kezelése esetén gátolhatja a foetus külső genitáliáinak a kifejlődését (lásd 4.4 pont). Dutaszteridet kapó betegek ondójából kis mennyiségben kimutattak dutaszteridet. Nem ismert, hogy a hímnemű foetust károsan befolyásolja, ha az anya dutaszteriddel kezelt férfi ondójával érintkezik (ennek a terhesség első 16 hetében a legnagyobb a kockázata). Mint minden 5-alfa-reduktáz-gátló esetében, ha a beteg partnere terhes vagy terhes lehet, a betegnek ajánlott gumióvszer használatával elkerülnie, hogy partnere az ondójával érintkezzen. Tamszulozin-hidroklorid vemhes patkányoknak vagy nyulaknak történő adásakor nem volt kimutatható magzati károsodás. A preklinikai adatokról szóló információkat lásd az 5.3 pontban. Szoptatás Nem ismeretes, hogy a dutaszterid vagy a tamszulozin kiválasztódik-e az anyatejbe. Termékenység Leírták, hogy a dutaszterid egészséges férfiakban befolyásolja a sperma jellemzőit (csökken a spermaszám, az ondótérfogat és a sperma motilitás) (lásd 5.1 pont). A férfiak fertilitásának csökkenése nem zárható ki. A tamszulozin-hidroklorid spermaszámra vagy spermafunkcióra gyakorolt hatását nem vizsgálták. | 
