Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: HMG-CoA-reduktáz-gátlók, ATC kód: C10A A04

A fluvasztatin teljesen szintetikus koleszterinszint-csökkentő szer, kompetitív inhibitora a HMG-CoA-reduktáz enzimnek, ami a HMG-CoA mevalonáttá alakulásáért felelős. A mevalonát a szterolok, így a koleszterin prekurzora. A fluvasztatin fő hatását a májban fejti ki, és többnyire a két eritro-enantiomer racemátja, melyek közül az egyik fejti ki a farmakológiai hatást. A koleszterin-bioszintézis gátlása csökkenti a májsejtek koleszterin szintjét, ami stimulálja az LDL-receptorok szintézisét, ezáltal fokozza az LDL-részecskék felvételét. Mindezen mechanizmusok végeredménye a plazma koleszterin szintjének csökkenése.

A Lescol XL a hypercholesterinaemiás és kevert típusú dyslipidaemiás betegeknél csökkenti az összkoleszterin-, az LDL-koleszterin-, az Apo-B- és trigliceridszinteket, és növeli a HDL-koleszterinszintet.

A IIa. vagy IIb. típusú hyperlipoproteinaemiás betegeken végzett 12, placebokontrollos vizsgálatban a Lescol-t (fluvastatin kapszula) 1621 betegnek adták monoterápiában, napi 20 mg-os, 40 mg-os és 80 mg-os (naponta kétszer 40 mg) adagolásban, legalább 6 héten keresztül. Egy 24 hetes analízisben a napi 20 mg-os, 40 mg-os és 80 mg-os adagok az összkoleszterin-, az LDL-koleszterin-, az Apo-B- és trigliceridszintek dózisfüggő csökkenését, illetve a HDL-koleszterinszint növekedését idézték elő (lásd 2. táblázat).

A Lescol XL-t (fluvastatin 80 mg retard tabletta) több mint 800 betegnek adták három, 24 hetes aktív kezelési időtartamú kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban, és hatását a naponta egyszer vagy kétszer adott 40 mg (fluvastatin kapszula) Lescol-éval hasonlították össze. A napi egyszeri adagban adott 80 mg Lescol XL jelentősen csökkentette összkoleszterin-, az LDL-koleszterin-, a triglicerid- és az Apo-B-szintet (lásd 2. táblázat).

A terápiás válasz két héten belül jól kimutatható volt, és a maximális válasz 4 héten belül kialakult. Négyhetes kezelés után az LDL-koleszterinszint medián csökkenése 38% volt, és a 24. héten (végpont) az LDL-koleszterinszint medián csökkenése 35% volt. A HDL-koleszterinszint jelentős növekedését szintén megfigyelték.

2. táblázat A lipid-paraméterek százalékos változásának mediánjai a vizsgálat megkezdésétől a 24. hétig
Placebo-kontrollos (fluvastatin 20 mg és 40 mg kapszula) és aktív-kontrollos (Lescol XL) vizsgálatok

Össz-C
TG
LDL-C
Apo B
HDL-C
Adag
N
% ?
N
% ?
N
% ?
N
% ?
N
% ?
Összes beteg

Fluvastatin kapszula20 mg1
747
-17
747
-12
747
-22
114
-19
747
+3
Fluvastatin kapszula 40 mg1
748
-19
748
-14
748
-25
125
-18
748
+4
Fluvastatin kapszula 40 mg, naponta kétszer 1
257
-27
257
-18
257
-36
232
-28
257
+6
Lescol XL 80 mg2
750
-25
750
-19
748
-35
745
-27
750
+7
Kiindulási TG ? 200 mg/dl

Fluvastatin kapszula 20 mg1
148
-16
148
-17
148
-22
23
-19
148
+6
Fluvastatin kapszula 40 mg1
179
-18
179
-20
179
-24
47
-18
179
+7
Fluvastatin kapszula 40 mg, naponta kétszer 1
76
-27
76
-23
76
-35
69
-28
76
+9
Lescol XL 80 mg2
239
-25
239
-25
237
-33
235
-27
239
+11
1 Tizenkét placebo-kontrollos vizsgálatból származó, fluvastatin 20 mg és 40 mg kapszulára vonatkozó adatok
2 Három 24 hetes, kontrollos vizsgálatból származó, Lescol XL 80 mg retard tablettára vonatkozó adatok

Az LCAS-vizsgálatban ("Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study") kvantitatív coronaria angiographiával vizsgálták a fluvasztatinnak a koszorúerek atherosclerosisára gyakorolt hatását koszorúér-betegségben szenvedő és 3,0-4,9 mmol/l-es (115-190 mg/dl) kiindulási LDL-koleszterinszintű férfi- és nőbetegek (35-75 éves) esetén. Ebben a randomizált, kettős-vak, kontrollos klinikai vizsgálatban 429 beteget kezeltek napi 40 mg fluvasztatinnal vagy placebóval. A kvantitatív coronaria angiographiát a vizsgálat megkezdésekor és 2,5 éves kezelés után értékelték, és az a 429 beteg közül 340-nél volt értékelhető. A fluvasztatin-kezelés 0,072 mm-rel lassította a koszorúerek atheroscleroticus lézióinak progresszióját (95%-os konfidencia intervallum a kezelés okozta különbségre: -0,1222-tól -0,022 mm-ig) a 2,5 éves kezelés során a minimális érátmérő változása alapján mérve (fluvasztatin: -0,028 mm vs. placebo: -0,100 mm). Nem mutattak ki közvetlen összefüggést az angiographiás leletek és a cardiovascularis események kockázata között.

A LIPS-vizsgálatban ("Lescol Intervention Prevention Study") a fluvasztatinnak a nemkívánt major cardialis eseményekre (Major Adverse Cardiac Event = MACE, azaz szívhalál, nem végzetes myocardialis infarctus és coronaria revascularisatio) gyakorolt hatását vizsgálták olyan, koszorúér-betegségben szenvedő betegeken, akik az első sikeres transzkatéteres koszorúér-kezelésen (percutan coronaria intervenció) estek át. A vizsgálatba olyan 18 és 80 év közötti férfi- és nőbetegeket vontak be, akiknek a vizsgálat megkezdésekor az összkoleszterinszintje 3,5 és 7,0 mmol/l között volt (135-270 mg/dl).
Ebben a randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban a 4 éven keresztül, naponta 80 mg dózisban adott fluvasztatin (n= 844) szignifikánsan, 22%-kal (p= 0,013) csökkentette az első MACE kockázatát a placebóhoz képest (n= 833). A MACE, mint elsődleges végpont, a fluvasztatinnal kezelt betegek 21,4%-ában, míg a placebóval kezelt betegek 26,7%-ában fordult elő (abszolút kockázatkülönbség: 5,2%; 95% CI: 1,1-9,3). Ezek az előnyös hatások különösen figyelemre méltóak voltak a diabetes mellitusban és a több érre kiterjedő koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél.

Gyermekek és serdülők
Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiás gyermekek és serdülők
A Lescol (fluvastatin kapszula) és a Lescol XL (fluvastatin retard tabletta) hatásosságát és biztonságosságát heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő 9-16 éves gyermekeknél és serdülőknél két, kétéves időtartamú, nyílt, nem-kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték. 114 beteget (66 fiút és 48 lányt) kezeltek fluvasztatinnal, amit vagy napi 20 mg-tól napi kétszer 40 mg-ig terjedő dózisban adagolt fuvastatin kapszula vagy napi egyszer 1 db Lescol XL 80 mg retard tabletta formájában adtak, az LDL-koleszterin-válasz alapján alkalmazott dózisemelési protokollt alkalmazva.

Az első vizsgálatba 29 olyan, 9-12 éves, prepubertás korú fiút vontak be, akiknek az LDL-koleszterin szintje az életkornak megfelelő 90-es percentilis felett volt, és az egyik szülőjük primaer hypercholesterinaemiában szenvedett, és a családi anamnézisükben korai ischaemiás szívbetegség vagy ín-xanthomák szerepeltek. A kiindulási LDL-koleszterinszintek átlaga 226 mg/dl volt, ami 5,8 mmol/l-nek felel meg (szélső értékek: 137-354 mg/dl, ami 3,6-9,2 mmol/l-nek felel meg). Minden beteg kezelését napi 20 mg fluvastatin kapszulával kezdték, és a dózismódosítást 6 hetente végezték, napi 40 mg-ra, majd napi 80 mg-ra (naponta kétszer 40 mg-ra), hogy elérjék a 96,7-123,7 mg/dl-es (2,5 mmol/l-3,2 mmol/l-es) LDL-koleszterin célértéket.

A második vizsgálatba 85 olyan, 10-16 éves fiú- és lánybeteget válogattak be, akinek az LDL-koleszterin szintje > 190 mg/dl volt (ami 4,9 mmol/l-nek felel meg), vagy az LDL-koleszterin szintje > 160 mg/dl volt (ami 4,1 mmol/l-nek felel meg), és a koszorúér-betegség szempontjából egy vagy több kockázati tényezője volt, vagy az LDL-koleszterin szintje > 160 mg/dl volt (ami 4,1 mmol/l-nek felel meg), és igazolt LDL-receptor defektusa volt. A kiindulási LDL-koleszterinszintek átlaga 225 mg/dl volt, ami 5,8 mmol/l-nek felel meg (szélső értékek: 148-343 mg/dl, ami 3,8-8,9 mmol/l-nek felel meg). Minden beteg kezelését napi 20 mg fluvastatin kapszulával kezdték, és a dózismódosítást 6 hetente végezték, napi 40 mg-ra, majd napi 80 mg-ra (Lescol 80 mg XL retard tabletta), hogy elérjék a < 130 mg/dl-es (3,4 mmol/l-es) LDL-koleszterin célértéket. Hetven beteg volt pubertás vagy posztpubertás korban (n=69 betegnél értékelték a hatásosságot).

Az első vizsgálatban (prepubertás korban lévő fiúk) a Lescol 20-80 mg-os napi adagjai a plazma összkoleszterinszintet 21%-kal, a plazma LDL-koleszterinszintet 27%-kal csökkentették. Az elért LDL-koleszterinértékek átlaga 161 mg/dl volt, ami 4,2 mmol/l-nek felel meg (szélső értékek: 74-336 mg/dl, ami 1,9-8,7 mmol/l-nek felel meg). A második vizsgálatban (pubertás vagy posztpubertás korban lévő lányok és fiúk) a Lescol 20-80 mg-os napi adagjai a plazma összkoleszterinszintet 22%-kal, a plazma LDL-koleszterinszintet 28%-kal csökkentették. Az elért LDL-koleszterinértékek átlaga 159 mg/dl volt, ami 4,1 mmol/l-nek felel meg (szélső értékek: 90-295 mg/dl, ami 2,3-7,6 mmol/l-nek felel meg).

Mindkét vizsgálatban a betegek többségénél (az első vizsgálatban 83%-nál, a második vizsgálatban 89%-nál) a maximális, napi 80 mg-os dózisig emelték az adagot. A vizsgálat végpontjánál mindkét vizsgálatban a betegek 26-30%-a érte el a kitűzött < 130 mg/dl-es (3,4 mmol/l-es) LDL-koleszterin célértéket.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
Önkénteseknek éhgyomorra, oldat formájában, szájon át adva a fluvasztatin gyorsan és teljesen (98%) felszívódik. A Lescol XL (fluvastatin retard tabletta) szájon át történő adását követően, és a kapszulával összehasonlítva, a fluvasztatin felszívódásának sebessége csaknem 60%-kal lassúbb, miközben a fluvasztatin tápcsatornában történő tartózkodási ideje mintegy 4 órával megnő. Étkezés után a vegyület felszívódása lassul.

Eloszlás
A fluvasztatin legfőbb hatását a májban fejti ki, amely egyúttal metabolizációjának fő szerve is. A szisztémás vérszintekből mért abszolút biohasznosulás 24%. A gyógyszer látszólagos megoszlási térfogata (Vz/f) 330 liter. A keringésben lévő gyógyszer több mint 98%-a plazmafehérjékhez kötődik, és ezt a kötődést sem a fluvasztatin koncentrációja, sem a warfarin, a szalicilsav vagy a gliburid nem befolyásolja.

Biotranszformáció
A fluvasztatin elsősorban a májban metabolizálódik. A vérben keringő fő komponensek a fluvasztatin és farmakológiailag inaktív N-dezizopropil-propionsav metabolit. A hidroxilált metabolitoknak van farmakológiai hatása, de ezek nem kerülnek a szisztémás keringésbe. A fluvasztatin biotranszformációja több alternatív citokróm P450 (CYP450) folyamat útján történhet, ezért a fluvasztatin metabolizmusa relatíve érzéketlen a CYP450 gátlására.

A fluvasztatin csak a CYP2C9 által metabolizált vegyületek metabolizmusát gátolta. Annak ellenére, hogy ezáltal a fluvasztatin és más CYP2C9 szubsztrátok, mint pl. a diklofenák, fenitoin, tolbutamid és warfarin között lehetséges a kompetitív interakció, a klinikai adatok alapján ez az interakció nem valószínű.

Elimináció
Egészséges önkénteseknél 3H-fluvasztatin adását követően a radioaktivitás kb. 6%-a a vizelettel, 93%-a a széklettel ürül, a kiválasztott össz-radioaktivitás kevesebb mint 2%-a származott a fluvasztatinból. Emberben a számított fluvasztatin plazmaclearance (Cl/f) 1,8ą0,8 l/perc. Napi 80 mg adása mellett a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációk nem mutatják a fluvasztatin akkumulációját. 40 mg Lescol per os adása után a fluvasztatin terminális kiürülési felezési ideje 2,3ą0,9 óra.

Farmakokinetikai jellemzők betegekben
Az átlagpopulációban a fluvasztatin plazmakoncentrációja a nemtől és életkortól független. Mindazonáltal nőknél és időskorban fokozott terápiás hatást észleltek. Mivel a fluvasztatin elsősorban az epével ürül és jelentős preszisztémás metabolizmuson megy keresztül, májelégtelenségben szenvedő betegeknél fennáll a gyógyszer akkumulációjának a lehetősége (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiás gyermekek és serdülők
Gyermekek esetén nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási, ismételt adagolású dózistoxicitási, karcinogenitási és reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatok nem mutattak egyéb, a betegeket érintő kockázatokat, mint amelyek a farmakológiai hatásmechanizmus következtében várhatók. Számos olyan változást azonosítottak a toxicitási vizsgálatokban, melyek a HMG-CoA-reduktáz-gátlók esetében gyakoriak. A klinikai megfigyelések alapján már javasoltak a májfunkciós tesztek (lásd 4.4 pont). Az állatkísérletek során észlelt egyéb toxicitások vagy az emberi alkalmazás tekintetében nem voltak jelentősek, vagy a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciós szintek mellett fordultak elő, ezért a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentőséggel bírnak. A koleszterinnek az embrió feljődésében betöltött szerepére vonatkozó elméleti megfontolás ellenére az állatkísérletek nem utalnak a koleszterin embriotoxikus és teratogén potenciáljára.