Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció vagy infúzió Tiszta, színtelen, látható részecskéktől mentes oldat. Az oldat pH-ja 5,5-7,0. Ozmolalitás: 400-450 mOsmol/kg 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 mg magnézium-szulfát-heptahidrátot tartalmaz milliliterenként. 1000 mg magnézium-szulfát-heptahidrátot tartalmaz 10 ml-es ampullánként. 1 g magnézium-szulfát-heptahidrát 98,6 mg vagy 8,1 mEq vagy 4,1 mmol magnéziumnak felel meg. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása kénsav (pH beállításához) nátrium-hidroxid (pH beállításához) injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Magnesium sulfate Kalceks 100 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió az alábbi indikációkban javallott: i) magnéziumhiány kezelése igazoltan hypomagnesaemiás állapotokban (pl. elsődleges veleszületett hypomagnesaemia gyermekeknél, tartós hasmenés okozta malabszorpciós szindróma felnőtteknél, krónikus alkoholizmus vagy hosszú távú parenterális táplálás); ii) hypomagnesaemia megelőzése és kezelése teljes parenterális táplálás esetén; iii) torsades de pointes; iv) görcsrohamok megfékezése és megelőzése súlyos pre-eclampsia esetén; v) ismétlődő görcsrohamok megfékezése és megelőzése eclampsia esetén. A készítmény felnőttek, serdülők és gyermekek számára javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A terápiás szint megfelelő intravénás dózisok alkalmazásakor csaknem azonnal, intramuscularis injekcióban történő beadás esetén pedig 60 percen belül elérhető. Felnőttek Hypomagnesaemia A dózist szigorúan egyénre szabva kell meghatározni. A szervezet magnéziumraktárainak feltöltésére az általánosan javasolt dózis 8-12 g magnézium-szulfát az első 24 órában beadva, ezt követően pedig napi 4-6 g 3-4 napon keresztül alkalmazva. Az infúzió maximális sebessége nem haladhatja meg a 2 g/órát. A cél a szérummagnézium-koncentráció 0,4 mmol/l érték felett tartása. Általában 10-20 ml Magnesium sulfate Kalceks 100 mg/ml oldatos injekció vagy infúziót szükséges beadni lassan intravénásan (150 mg/perc, azaz 1,5 ml/perc sebességgel), intramuscularisan vagy - kivételes esetben - subcutan (ami fájdalmas), szükség esetén megismételve. Hypomagnesaemia megelőzése és kezelése teljes parenterális táplálás esetén A dózist szigorúan egyénre szabva kell meghatározni. Általánosan napi 1-3 g magnézium-szulfát alkalmazása javasolt. Súlyos pre-eclampsia vagy eclampsia A kezdő telítő dózis 4 g megfelelő térfogatra hígított magnézium-szulfát intravénás infúzióban alkalmazva (pl. 4 g magnézium-szulfát 250 ml 5%-os glükózoldatban vagy 0,9%-os nátrium-klorid-oldatban hígítva, legfeljebb 4 ml/perc, azaz 64 mg/perc sebességgel beadva). Ezt követően a fenntartó adagolási rend óránként 1-2 g magnézium-szulfát intravénás infúzióban alkalmazva (pl. 5 g magnézium-szulfát 1 liter 5%-os glükózoldatban vagy 0,9%-os nátrium-klorid-oldatban hígítva, 200 ml/óra, azaz 1 g/óra sebességgel beadva), vagy rendszeres intramuscularis injekciók alkalmazása (lásd 4.4 pont), attól függően, hogy van-e állandó térdreflex, illetve, hogy a légzésfunkció és a vizeletürítés kielégítő-e. A kezelést a rohamok megszűnéséig kell folytatni. A magnézium-szulfát bármelyik fent említett adagolási rend szerinti alkalmazásakor az egyes injekciók beadása előtt bizonyos klinikai megfigyeléseket fontos elvégezni az alábbi feltételek teljesülésére vonatkozóan: - a mély ínreflexek megléte; - percenként legalább 16 lélegzetvétel; - 100 ml vizelet ürítése az előző injekció beadása óta. Továbbá, 1 g kalcium-glükonátnak rendelkezésre kell állnia a hypermagnesaemia ellensúlyozására. Torsade de pointes Az általánosan javasolt dózis 2 g magnézium-szulfát egyszeri intravénás bolus injekció formájában, 2-3 percen keresztül beadva. Intravénás infúzióban, 2-4 mg/perc sebességgel történő magnézium adását kell kezdeni. Ha a torsade de pointes ismét kialakul, újabb 2 g magnéziumot szükséges bolus injekcióban beadni és az infúzió sebességét 6-8 mg/percre emelni. Ritkán egy harmadik 2 grammos bolus injekció adására lehet szükség. Gyermekek és serdülők Hypomagnesaemia Gyermekek és serdülők esetében az intravénásan adott Magnesium sulfate Kalceks 100 mg/ml oldatos injekció vagy infúzió alkalmazható. Gyermekeknél és serdülőknél történő intravénás alkalmazás esetén a 100 mg/ml magnézium-szulfát oldat (ami 0,04 mmol/ttkg/perc vagy 0,001 g/ttkg/perc magnéziumnak felel meg) beadásának sebessége nem haladhatja meg a 0,1 ml/ttkg/percet (10 mg/ttkg/perc). Hypomagnesaemia megelőzése és kezelése teljes parenterális táplálás esetén A dózist szigorúan egyénre szabva kell meghatározni. Általános ajánlásként a magnézium-szulfát következő intravénás dózisai alkalmazhatók: 1. táblázat Adagolás gyermekeknél teljes parenterális táplálás esetén Életkor Magnézium (mg/ttkg/nap) Koraszülöttek a születés utáni első napokban 2,5-5 Fejlődő koraszülöttek 5-7,5 0-6 hónap 2,4-5 7-12 hónap 4 1-18 év 2,4 Veseelégtelenség Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a normál veseműködésű betegeknek javasolt kezdő dózis 25-50%-a alkalmazható. Nagy dózisok alkalmazása, illetve idős betegek esetén EKG-monitorozás javasolt. Májkárosodás A rendelkezésre álló elégtelen adatok miatt májkárosodásban szenvedő betegeknél nincsenek különleges, az adagolásra vonatkozó javaslatok. Idősek Idősek esetében nincsenek az adagolásra vonatkozó javaslatok. Ugyanakkor, időseknél a magnézium-szulfát parenterális alkalmazása óvatosságot igényel, mivel a vese- és májműködési zavarok gyakoribbak ebben a korcsoportban, illetve a mellékhatások tolerálhatósága is alacsonyabb lehet. Az alkalmazás módja Intravénás, intramuscularis vagy subcutan alkalmazásra, az indikációknak megfelelően. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A magnéziummal és annak sóival, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Hypermagnesaemia. - Súlyos vesekárosodás vagy veseelégtelenség, ha dialízis vagy más vértisztító eljárás nem elérhető. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hypotensio és bradycardia emelkedett kockázata A magnézium-szulfát alkalmazása során az életfunkciók monitorozására van szükség, mivel a súlyos hypotensio és bradycardia kockázata magasabb. Ellenszerként 1 g kalcium-glükonát oldatos injekciónak azonnal rendelkezésre kell állnia. Vesekárosodás A magnéziumsók vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazása óvatosságot igényel és a megfelelő dóziscsökkentésre van szükség (lásd 4.2 pont). Kalcium-, magnézium-, ammónium-, foszfát vesekövességre való hajlam Ebben az esetben a készítmény alkalmazása óvatosságot igényel, különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Myasthenia gravis Myastenia gravisban szenvedő egyéneknél a magnézium parenterális alkalmazása óvatosságot igényel a betegség súlyosbodásának és a myastheniás krízis kialakulásának megelőzése érdekében, valamint a kezelés megkezdése előtt betegenként előny-kockázat értékelést kell végezni. Májkárosodás A májbetegségek gyakran járnak hypoalbuminemiával, amely önmagában is hatással lehet a teljes szérummagnézium-szintre. Ugyanakkor, olyan alkohol okozta májbetegségben szenvedő betegeknél, akiket szokásos dózisú intravénás és per os magnézium-szulfáttal kezeltek, nem volt magnézium-túladagolásra utaló jel. Szívblokk ismerten emelkedett kockázata / szívblokk A magnézium szívblokkot okozhat, amelynek kockázata a már kalcium-antagonista vagy béta-receptor-blokkoló gyógyszereket szedő betegeknél magasabb. Már fennálló szívblokkban szenvedő betegeknél, vagy olyan betegeknél, akiknél a szívblokk kockázata magas, a készítmény kizárólag az előny-kockázat gondos mérlegelését követően, nagyfokú körültekintéssel, és a megfelelő biztonságossági intézkedések mellett alkalmazható. Magnézium-szulfátot kapó betegeknél a szérumkalciumszintet rendszeresen monitorozni kell. A kezelés alatt a szérummagnézium-szintet monitorozni kell. A légzésdepresszió hiányának monitorozása: a légzésfrekvencia nem lehet alacsonyabb, mint 16 lélegzetvétel percenként. A vizeletürítés mértéke nem lehet alacsonyabb, mint 25 ml óránként, mivel hypermagnesaemia alakulhat ki. A térdreflex meglétét ellenőrizni kell. Központi idegrendszeri depresszánsok Ha a magnéziumot barbiturátokkal, narkotikumokkal vagy más hipnotikumokkal (vagy szisztémás anesztetikumokkal) adják együtt, azok adagolását körültekintően kell meghatározni a magnézium additív depresszív hatásai, valamint a légzésdepresszió kockázata miatt (lásd 4.5 pont). A légzésdepresszió hiányának monitorozása: a légzésfrekvencia nem lehet alacsonyabb, mint 16 lélegzetvétel percenként. Az alkalmazás módja A készítmény alkalmazásakor óvatosság szükséges, ha kipirulás vagy verejtékezés fordul elő. A szakirodalomban a magnézium-szulfát-injekció alkalmazásával kapcsolatban beszámoltak a következőkről: fájdalom, kipirosodás, duzzanat vagy melegségérzés, illetve váladékozás az injekció beadási helyén, tartós vérzés, cellulitis, steril tályog, allergiás reakcióra utaló jelek, pl. nehézlégzés vagy az arc duzzanata, a környező képletek (erek, csontok vagy idegek) sérülése, véletlen intravascularis vagy intraossealis beadás, szövetelhalás, gyenge felszívódás, amelyet az injekciós oldat nagy térfogata okoz. A túl gyors beadás hirtelen kialakuló vasodilatatiot és vérnyomáscsökkenést okoz. A többi parenterálisan alkalmazott gyógyszerhez hasonlóan a magnézium-szulfát is irritálhatja a vénákat; az extravasatio szövetkárosodást okozhat. Intramuscularis injekció A készítmény nem adható be olyan izomba, amely lesoványodott vagy atrophiás. Az intramuscularis injekció farizomba és ülőidegbe történő beadása kerülendő. Ha a beadandó injekció teljes térfogata meghaladja az 5 ml-t, az injekciós oldat térfogatát el kell osztani több intramuscularis beadási helyen történő beadásra. Az intramuscularis injekció alkalmazása fájdalmas és az esetek 0,5%-ában szövődményként a beadás helyén tályog alakul ki. Az intravénás alkalmazás ezért előnyösebb. Ugyanakkor, az intramuscularis adagolási rend jobb választás lehet, ha intravénás infúziós pumpa nem áll rendelkezésre, ha a folyamatos monitorozás nem megoldható, vagy ha a beteget másik intézménybe kell szállítani. Óvatosság szükséges idősek és alacsony testtömegű betegek esetén, akiknél előfordulhat, hogy egyszerre legfeljebb 2 ml injekciós oldatot tolerálnak. Nyilvánvalóan fertőzött vagy sérült területre nem szabad injekciót beadni. Ismételt intramuscularis alkalmazás esetén az injekció beadási helyét váltogatni kell az izmok sérülésének vagy diszkomfortérzésének elkerülése érdekében. Segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A parenterális magnézium-szulfát valószínűleg nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A lehetséges mellékhatások alapján azonban néhányan szédülést vagy álmosságot érezhetnek a parenterális magnézium-szulfát beadása után. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket. 4.9. Túladagolás Tünetek Az intravénás infúzióban adott magnézium még normál veseműködés esetén is okozhat hypermagnesaemiát. A túladagolás klinikai tünetei megegyeznek a hypermagnesaemia tüneteivel. Vesekárosodásban és anyagcserezavarban szenvedő betegeknél a toxicitás alacsonyabb dózisok esetén is kialakul. A mély ínreflex elvesztése fontos klinikai jel a magnézium-mérgezés kialakulásának észlelésében. A magnézium-mérgezés hirtelen vérnyomásesés és légzésbénulás formájában nyilvánul meg. A hypermagnesaemia tünetei a 2. táblázatban kerülnek bemutatásra. 2. táblázat A hypermagnesaemia lehetséges tünetei Magnéziumszint A túladagolásra utaló tünetek mg/dl mEq/l mmol/l < 1,2 < 1 < 0,5 tetánia görcsrohamok szívritmuszavar 1,2-1,8 1,0-1,5 0,5-0,75 neuromuscularis irritabilitás hypocalcaemia hypokalaemia 1,8-2,5 1,5-2,1 0,75-1,05 normál magnéziumszint 2,5-5,0 2,1-4,2 1,05-2,1 jellemzően tünetmentes 5,0-7,0 4,2-5,8 2,1-2,9 lethargia álmosság kipirulás hányinger és hányás csökkent mély ínreflexek 7,0-12 5,8-10 2,9-5 aluszékonyság a mély ínreflexek elvesztése hypotensio EKG-eltérések > 12 > 10 > 5 teljes szívmegállás apnoe paralízis kóma Kezelés Enyhe hypermagnesaemia esetén a magnézium-kezelés abbahagyása gyakran önmagában is elegendő a normál magnézium-koncentráció visszaállításához. Súlyos hypermagnesaemia esetén a kalciumsók alkalmazásával a hypotensio és a légzésdepresszió visszafordítható, jellemzően 100-200 mg elemi kalcium (10-20 ml 10%-os kalcium-glükonát) intravénásan, 5-10 percen át történő beadásával. Súlyos magnézium-mérgezés esetén 1 g kalcium-glükonát adható intravénásan, amelyet 150-100 mg kalcium infúzióban, 5-10 percen át történő beadása követ. Ha a veseműködés megfelelő, a magnézium renalis clearance-e folyadékpótlással elősegíthető, ami furoszemid adásával fokozható. Súlyos veseműködési zavarban szenvedő betegeknél, vagy azoknál, akiknél más módszerek hatástalannak bizonyultak, a magnézium gyors kiürülésére a magnézium-mentes dialízis jelenthet megoldást. Mind a peritoneális dialízis, mind a hemodialízis hatásos a magnéziumszint csökkentésében. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Izomrelaxánsok A parenterális magnéziumsók a nem depolarizáló izomrelaxánsok hatását erősítik és meghosszabbítják, a magnézium-szulfát pedig in vitro fokozza a nem depolarizáló izomrelaxáns vekurónium hatását a felnőtt izom típusú nikotin-acetilkolin-receptoron. Nifedipin Súlyos hypotensióról számoltak be. Kalciumcsatorna-blokkolók és diuretikumok Az intravénásan adott magnézium-szulfát kalciumcsatorna-blokkolókkal vagy diuretikumokkal (pl. tiazidok és furoszemid) történő egyidejű alkalmazásakor fennáll a cardiopulmonalis események kockázata. Kalciumsók A kalciumsók csökkenthetik a magnézium hatásosságát. A kalcium számos magnézium által aktivált enzimet gátol. Digitálisz glikozidok Digitálisz glikozidokkal kezelt betegek esetében a magnéziumsók szintén csak óvatossággal alkalmazhatók. Kimutatták, hogy a magnézium blokkolja a kalcium által biztosított átmeneti beáramlást, amelyet a digitálisz glikozidok generálnak. A megfelelő mennyiségben (2-3 g 1 percen belül, majd óránként 2 g 4-5 órán keresztül) intravénásan beadott magnézium-szulfát azonban hatékonyan szabályozza a digitálisz készítmények toxikus szintje által okozott ventricularis irritabilitást. Neuromuscularis blokkolók A magnéziumsók parenterális alkalmazása fokozhatja a neuromuscularis blokkolók hatását. Antibakteriális gyógyszerek A parenterális magnézium és az aminoglikozid antibiotikumok neuromuscularis blokkoló hatása összeadódhat. Központi idegrendszeri depresszánsok Ha a magnéziumot barbiturátokkal, narkotikumokkal vagy más hipnotikumokkal (vagy szisztémás anesztetikumokkal) adják együtt, azok adagolását körültekintően kell meghatározni a magnézium additív depresszív hatásai, valamint a légzésdepresszió kockázata miatt (lásd 4.5 pont). 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. A magnézium-szulfát a következő vegyületekkel nem kompatibilis: kalciumsók (glükeptát, glükonát), alkáli-karbonátok (oldhatatlan magnézium-karbonátot képeznek), hidrogén-karbonátok, alkáli-hidroxidok (oldhatatlan magnézium-hidroxidot képeznek), foszfátok, szalicilátok, polimixin B-szulfát, tobramicin-szulfát, sztreptomicin-szulfát, amfotericin B, tetraciklinek, aminoglikozidok, klindamicin, benzilpenicillin, nafcillin, dobutamin, hidrokortizon-nátrium-szukcinát, prokain, lipid emulziók. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások gyakorisága nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakciók. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypermagnesaemia (lásd 4.9 pont). Kóros elektrolit- és folyadékszintek (hypophasphatemia, hypertoniás dehidráció). A magnézium-szulfát nagy dózisainak alkalmazásakor beszámoltak anyai és magzati hypocalcaemiáról. Idegrendszeri betegségek és tünetek Légzésdepresszió. Hányinger, hányás, álmosság és zavartság. Kóma. Elkent beszéd, kettőslátás. Az ínreflexek elvesztése neuromuscularis blokád miatt. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Szívritmuszavar, szívmegállás. Kóros EKG értékek (megnyúlt PR-, QRS- és QT-intervallum), bradycardia. Érbetegségek és tünetek Kipirulás és perifériás vasodilatatio okozta hypotensio. A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgyengeség. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Szomjúság. Különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél a toxikus hatások kialakulásához elegendő mennyiségű magnézium-szulfát halmozódhat fel. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb ásványi anyagok, magnézium-szulfát ATC kód: A12CC02 A magnézium több mint 300 enzimreakció kofaktora, amely vagy a szubsztrátra hat (különösen az ATP-t érintő reakciók esetében, ahol kötődése a nukleotidhoz megfelelő konformációt indukál és segít gyengíteni az ATP terminális O-P kötését, megkönnyítve ezzel a foszfátátvitelt) vagy magára az enzimre, mint szerkezeti vagy katalitikus komponensre. Mivel az ATP felhasználása számos anyagcsere útvonalnál szerepet játszik, a magnézium elengedhetetlen a közbenső anyagcserében a szénhidrátok, lipidek, nukleinsavak és fehérjék szintéziséhez, valamint a különféle szervekre (neuromuscularis- vagy a cardiovascularis rendszer) gyakorolt specifikus hatásai miatt. A magnézium gátolhatja a kalciumot a sejtmembrán szintjén vagy kötődhet a sejtmembrán foszfolipidjeihez, ezáltal módosítva a sejtmembrán permeabilitását és elektromos jellemzőit. A magnézium hatással van a csontok egészségére, mivel szerepet játszik a csont hidroxi-apatit kristályainak felépítésében. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A magnézium hozzávetőleges mennyisége: 1 g magnézium-szulfát-heptahidrát 4,1 mmol magnéziumnak felel meg. Felszívódás Intramuscularis alkalmazás 4 g iv. és 10 g im. adott telítő dózis, majd 4 óránként adott 5 g im. fenntartó dózis (Pritchard adagolási rend): Egy vizsgálatban a telítő dózis beadását követő fél óra elteltével a szérummagnézium-szint a kiindulási értékről hirtelen legalább kétszeresére emelkedett. A kezdeti emelkedés után a szérummagnézium-szint enyhe csökkenéséről számoltak be a beadástól számított 1 óra elteltével, ami viszonylag állandó szinten maradt a 12 óra elteltével alkalmazott fenntartó injekció beadásáig. A csúcs-szérumszint a kezelés megkezdése után 1,5 órával állt be. Összességében a szérumkoncentráció értékei sokkal jobban ingadoztak ennél az adagolási rendnél, mint a folyamatos intravénás adagolás esetén. 10 g im. adott telítő dózis, majd 4 óránként adott 5 g im. fenntartó dózis: Egy vizsgálatban az átlagos szérummagnézium-szintek az 1., 2. és 4. órában 1,36, 1,56 és 1,48 mmol/l értékűek voltak. Egy másik vizsgálat során csak az 1,83 mmol/l-es egyensúlyi állapotról számoltak be. 3 g iv. és 10 g im. (13 g) adott, kizárólag telítő dózis: Egy vizsgálatban a kiindulási szérummagnézium-szint 2,10 mmol/l volt ennél az adagolási rendnél. Az átlagos magnéziumszint 2,25, illetve 2,30 mmol/l-re emelkedett a kezelés után 1, illetve 2 órával. Egy másik vizsgálat során csak az 1,83 mmol/l-es egyensúlyi állapotról számoltak be. Subcutan alkalmazás Csak egyetlen olyan humán esettanulmány létezik, amelynél egy folyamatos subcutan infúzió (óránként 0,3 mmol magnézium-szulfát) farmakokinetikáját hasonlították össze a rövid iv. infúziók alkalmazásával. Habár ez egy folyamatos szubkután infúzió volt, a kezelés kezdeti szakaszában nem volt különbség a felszívódás sebességében a subcutan és intravénás magnézium-szulfát infúziók között. Eloszlás A magnézium nagyjából egyenletesen oszlik el a csontokban és a lágy szövetekben, és kevesebb, mint 1%-a van jelen a vérkompartmentekben. A sejtek magnéziumkoncentrációja folyamatosan a 17-20 mmol/l-es tartományban van, annak ellenére, hogy a magnézium a sejtmembránokon keresztül többféle hordozó és csatorna által gyorsan mozog. Az intracelluláris koncentrációk az életkor előrehaladtával lineárisan csökkennek a plazma magnézium-koncentrációjának párhuzamos változásai nélkül. A szervezet össz-magnéziumszintje egészséges felnőtteknél körülbelül 20-28 g. A szervezetben lévő összes magnézium körülbelül 99%-a a sejtekben található. Ennek körülbelül 60%-a a csontokban van; vagy erősen kötődik az apatithoz, ahonnan nehezen mobilizálható, vagy lazán adszorbeálódik az ásványi kristályok felszínén, ahonnan könnyen mozgósítható a táplálékbevitel változásának hatására. A szervezet magnéziumszintjének körülbelül 25%-a izomban van, ahol a mitokondriumokat tekintik az intracelluláris tárolási helynek. A magnézium körülbelül 20-33%-a kötődik a fehérjékhez, a fennmaradó körülbelül 80% kötetlen. Kizárólag az ionizált magnézium aktív fiziológiailag. A szervezet egészében stabil izotópok alkalmazásával végzett kompartment-analízis legalább két fő plazmán kívüli kompartment létezését igazolta: az első kompartment a gyorsan (48 mg/óra sebességgel) cserélhető készlet 80%-át képviseli; a második kompartment készlete gyorsabban, 179 mg/óra sebességgel cserélődik. Ezek a gyorsan cserélhető kompartmentek együttesen a szervezet magnéziumkészletének körülbelül 25%-át teszi ki. Úgy tűnik, hogy a szövetekbe történő szállítás legfontosabb transzportere a tranziens receptor potenciál melasztatin 7 (TRPM7). Biotranszformáció A magnézium-szulfát nem metabolizálódik. Elimináció A vese fontos szerepet játszik a magnézium homeosztázisában és a szérumkoncentráció fenntartásában. A szérummagnézium körülbelül 80%-a ultraszűrhető a glomeruluson keresztül, de a szűrt frakciónak csak körülbelül 3%-a jelenik meg a vizeletben, főként (60-70%-ban) a Henle-kacs vastag felszálló szárában végbementő hatékony visszaszívódásnak köszönhetően. A vizelet magnézium-kiválasztását fokozó fő ingerek a nagyfokú natriuresis, az ozmotikus terhelés és a metabolikus acidózis, míg a kiválasztást mérséklő ingerek a metabolikus alkalózis, a mellékpajzsmirigy-hormon és esetleg a kalcitonin. A visszaszívódás fennmaradó része a distalis kanyarulatos csatornában egy aktív, sejtek közötti mechanizmus révén zajlik, amely végül szabályozza a vizelettel kiválasztott mennyiséget. A széklettel történő elimináció nagyon korlátozott. A felszívódott magnézium emésztőrendszeren keresztüli eliminációjának endogén útjai az epeváladék, a hasnyálmirigy-váladék és a bélnedv, valamint a bélsejtek; ezen endogén veszteségek egy része újra felszívódhat. Stabil izotópok alkalmazásával az endogén, széklettel történő kiválasztás hat 26-41 éves egészséges férfinál 49 ± 11 mg/nap, 9-14 éves fiúknál és lányoknál körülbelül 15 mg/nap (0,1-0,9 mg/ttkg/nap), öt 12-14 éves lánynál pedig 4,7-21,7 mg/nap értékűnek bizonyult, a kalciumbevitel befolyásolása nélkül. A verejtéken keresztül a magnézium valószínűleg mérsékelten, napi 1-5 mg közötti mennyiségben távozik, kb. 0,5 liter napi verejtékmennyiséget alapul véve. Nőknél a menstruáció okozta magnéziumveszteség elhanyagolható. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Az intravénásan alkalmazott magnézium-szulfát farmakokinetikáját 2-14 éves gyermekeknél és serdülőknél vizsgálták. A kovariáns-analízis azt mutatta, hogy gyermekeknél és serdülőknél a magnézium koncentrációját egyedül a testtömeg jelzi előre lényegesen. A modell becsült paraméterei arra utalnak, hogy gyermekeknél és serdülőknél a magnézium szérum felezési ideje rövid (2,7 óra). Gyermekeknél és serdülőknél intramuscularis vagy subcutan farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. Idősek Időseknél nem végeztek specifikus farmakokinetikai vizsgálatokat parenterális (iv., im. vagy sc.) magnézium-szulfáttal. Májkárosodás A májbetegségek gyakran járnak hypoalbuminemiával, amely önmagában is hatással lehet a teljes szérummagnézium-szintre. A szérum ionizált/össz-magnézium aránya fordítottan arányos a szérumalbuminszinttel. Egy vizsgálat szerint a legalacsonyabb szérumalbuminszinttel rendelkező betegeknél a szérummagnézium nagyobb része áll rendelkezésre szabad, biológiailag aktív formában, azaz ionizált magnéziumként. Alkoholos hepatopathiában szenvedő betegeknél az összmagnézium és az ionizált magnézium átlagos koncentrációja a szokásosnál alacsonyabb volt. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a magnézium felhalmozódhat. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5 A csomagolás típusa és kiszerelése 10 ml oldat törőponttal ellátott, I-es típusú, színtelen, boroszilikát üvegampullában. Az ampullák színes jelölőgyűrűvel vannak ellátva. 5 db, 10 db vagy 100 db ampulla PVC tálcán, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: keresztjelzés nélküli Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V) Kizárólag egyszeri felhasználásra! A készítmény 0,9%-os nátrium-klorid-oldatban vagy 5%-os glükózoldatban hígítható (lásd 4.2 pont). Az ampulla felnyitása után a készítményt azonnal fel kell használni. A megmaradt oldatot ki kell dobni. A készítmény nem használható fel, ha a bomlás látható jelei észlelhetők rajta (pl. részecskék). 6.4 Különleges tárolási előírások Nem fagyasztható! A gyógyszer hígítás vagy első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan ampulla: 5 év. Felhasználhatósági időtartam az első felnyitás után Az ampulla felnyitása után a készítményt azonnal fel kell használni (lásd 6.6 pont). Felhasználhatósági időtartam hígítás után A 0,9%-os nátrium-klorid-oldatban vagy 5%-os glükózoldatban történő hígítás után az oldat kémiai és fizikai stabilitása 30 oC-on és 2-8 oC-on 72 órán át igazolt. Mikrobiológia szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2-8 oC közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA AS KALCEKS Krustpils iela 71E Riga, LV-1057 Lettország Tel.: +371 67083320 E-mail: kalceks@kalceks.lv 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23779/01 5×10 ml üvegampullában OGYI-T-23779/02 10×10 ml üvegampullában OGYI-T-23779/03 100×10 ml üvegampullában 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. november 18. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. július 12. 11 OGYÉI/34175/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőktől származó nagy mennyiségű adat (több mint 1000 expozíciós eset) nem utal malformációs vagy magzati/újszülöttkori toxicitásra. Állatkísérletek nem utalnak reprodukcióra kifejtett toxicitásra (lásd 5.3 pont). A Magnesium sulfate Kalceks alkalmazása szükség esetén megfontolható terhesség alatt. A magnézium átjut a placentán azoknál az anyáknál, akik nagy dózisokban kapják a gyógyszert (pl. pre-eclampsia esetén), amely az újszülöttnél hypotoniát és légzésdepressziót okozhat. Terhes nőknél történő alkalmazás esetén a magzati szívfrekenciát monitorozni kell, és a szülést megelőző 2 órán belül az alkalmazás kerülendő. Koraszülötteknél a szérummagnézium-szint magasabb a felnőttekénél. Szoptatás A magnézium-szulfát kiválasztódik az emberi anyatejbe, de a Magnesium sulfate Kalceks terápiás dózisainak alkalmazása várhatóan nincs hatással a szoptatott újszülöttre/csecsemőre. A Magnesium sulfate Kalceks szoptatás alatt alkalmazható. Termékenység Hosszú távú tapasztalatok alapján a magnézium várhatóan nincs hatással a férfi vagy női fertilitásra. | 
